药剂学 第十二章-固体制剂.docx

成都医学院22考研药剂学第十二章固体制剂重点难点：1.固体制剂的特点；固体剂型的制备工艺；固体剂型的体内吸收路径；Noyes-Whitney 方程。2,散剂：散剂的特点及制备工艺；质量检查与包装贮存。3 .颗粒剂：颗粒剂的特点、制备与质量检查。4 .片剂：片剂常用辅料；压片过程的三大要素；片剂的制备方法；单冲压片机与旋转压 片机的结构与压片过程；片剂压缩特性的评价方法，片剂压缩成形性的影响因素，片剂 的制备中可能发生的问题及原因分析；片剂的质量检查；片剂包衣的目的和基本类型； 糖包衣工艺与材料；薄膜包衣工艺与材料；包衣方法，包衣设备的构造和特点。5 .胶囊剂：胶囊剂的特点及不宜制成胶囊剂的药物，胶囊剂的分类。6,硬胶囊剂：空胶囊的组成、制备工艺，空胶囊的规格与质量要求，填充物料的制备、 填充与封口。7 .软胶囊剂：囊壁的组成，药物性质与液体介质的影响，软胶囊大小的选择，软胶囊的 制备方法，肠溶胶囊剂的制备，胶囊剂的质量检查与包装贮存，胶囊剂实例。8 .滴丸剂：滴丸剂的基质，滴丸剂的制备方法，典型实例。9 .膜剂：膜剂的特点及成膜材料，制备工艺，质量要求。第一节概述固体制剂(solid perparations):是指以固体形式存在的剂型的总称固体制剂特点：1、大多数活性药物成分是以固体形式存在的，将其制成固体制剂，制备工 艺相对简单，成本相对低廉2、相对于液体制剂，固体制剂的物理、化学和生物稳定性均好3、固体制剂的包装、运输、使用较为方便口服给药是研发时首选给药途径，固体制剂是首选剂型影响口服吸收的因素：固体制剂的崩解、药物粒子的溶解提高溶出速率的措施：减小粒径(制成固体分散体、研磨减小粒子直径)纳米结晶技术：改善难溶性药物的溶出速率，进而提高生物利用度第二节散剂一、概述散剂(powders):系指药物与适宜辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末制剂规定：全部为细粉，即全部通过五号筛，且通过六号筛的不少于95%局部用散剂为最细粉，即全部通过六号筛，且通过七号筛的不少于95%优点：制备工艺简单，吸收和起效比其他固体剂型较快，易于分剂量，适合老人、小孩或难 吞咽的患者缺点：易吸湿，容易产生刺激性二、制备(-)物料的前处理化学药品：干燥中药：根据药材性质进行适当处理（-）粉碎目的：降低粒度，利于各成分混合均匀，改善难溶性药物的溶出度（三）筛分目的：提高药物的流动性，利于均匀混合（四）混合目的：含量均匀一致影响因素：各组分的粒度大小、外形、密度、含水量、黏附性和团聚性等量递加混合法：先称取小剂量药粉，然后加入等体积的其他成分混匀，依次倍量递加，直 至全部混匀再过筛即可倍散：小剂量毒药与数倍量稀释剂混合制成的散剂，必须采用等量递加混合法注意问题：1、各组分粒径或密度差异大不易混匀或混匀后离析2、药物有黏附性偶带电黏附器壁，影响混匀，剂量不足解决办法：量大或不易吸附的先加入；加入表面活性剂或润滑剂3、含液体或吸湿成分先用处方中其他固体成分或稀释剂吸取液体（五）分剂量和包装分剂量方法：目测法、重量法、容量法，多采用容量法包装：采用不透性包装材料密闭贮存，含挥发性或易吸潮药物密封贮存三、散剂的质量检查1、粒度：化学散剂通过七号筛和中药散剂通过六号筛的粉末重量不得少于95%2、外观均匀度：取供试品适量，置光滑纸上，平铺约5平方厘米，表面压平后在明亮处 观察应色泽均匀，无花纹和色斑3、干燥失重：105摄氏度干燥至恒重，减重量不过2.0%4、水分：不过9.0%5、装量差异：单剂量标示量装量差异限度（中药、化学药）装量差异限度（生物）0.1g及以下15%15%10%10%8%7.5%1.5 6.0g7%5%6.0g以上5%3%规定检查含量均匀度,一般不在检查装量差异6、装量：最低装量检查法7、无菌：烧伤或创伤的无菌检查法8、微生物限度：微生物限度检查法第三节颗粒剂一、概述颗粒剂（granules）:系指原料药物与适宜的辅料混合制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂 特点：1、飞散性、附着性、团聚性、吸湿性较小2、多种成分混合后用黏合剂制粒可防止各种成分离析3、贮存、运输方便4、必要时可以对颗粒进行包衣，根据包衣材料性质可使颗粒具有防潮性、缓释性或 肠溶性等制粒目的：减少粉尘飞扬、提高主药含量均匀度、增加物料的流动性、改善压缩性和充填性 二、制备步骤：1、制软材：将药物与适宜辅料混匀后加入适当的黏合剂再用适宜的方法混匀2、制粒：通常采用传统挤出法制粒3、干燥4、整粒与分级5、质量检查和分剂量三、制粒的质量检查1、粒度：不能过一号筛和能过五号筛的总和不过15%2、干燥失重：105摄氏度干燥至恒重，减重不过2.0%3、水分:不过6.0%4、溶化性：可溶性颗粒和泡腾颗粒依法检查，混悬颗粒或以检查溶出和释放度的不 再进行溶化性检查1）可溶性颗粒检查法：取供试品10g （中药单剂量包装一袋），加热水200ml 搅拌五分钟，立即观察，应全部溶化或轻微浑浊2）泡腾颗粒检查法取供试品3袋,倒进装有200ml水的烧杯中，水温为1525 摄氏度，应迅速产生气体，五分钟内完全分散或溶解5、装量差异：1.0g及以下 6.0g以上10%8.0%7.0%5.0%6、装量：多剂量包装颗粒剂按最低装量检查法第四节片剂一、概述片剂（tablets）:系指原料药物与适宜辅料制成的圆形或异形的片状固体制剂（-）片剂特点1、剂量准确、服用方便3、运输、携带方便缺点：婴幼儿、老人及昏迷患者不易吞服, （-）分类1、口服片剂2、物理、化学稳定性好4、可以满足不同临床治疗需要处方和制备工艺较为复杂，质量控制要求高1)3)5)7)9)1)3)5)7)9)片剂：素片 泡腾片 分散片 控释片 口腔崩解片2)4)6)8)包衣片：糖衣片、肠溶衣片咀嚼片缓释片多层片2）含片2）阴道片2、口腔用片1）舌下片3） 口腔贴片3、外用片剂1）可溶片二、片剂的常用辅料 辅料：系指片剂处方中除药物外所有附加物的总称条件：具备本身应有的功能，具备较高的化学稳定性，不与主药发生任何物理化学反应；对 人体无毒、无害、无任何不良反应（-）稀释剂作用：增加片剂的重量或体积，改善药物的压缩成型性，提高含量均匀度常用：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类、糖醇类（-）润湿剂和黏合剂1、润湿剂：本身没有黏性，通过润湿物料诱发物料黏性的液体常用：蒸僧水、乙醇2、黏合剂：系指依靠本身所具有的黏性赋予无黏性或黏性不足的物理适宜黏性的辅料 常用：1）淀粉浆：制备方法：a）煮浆法：淀粉全部混悬与全量水，边加热边搅拌，直至糊化b）冲浆法：淀粉混悬与少量水中，按浓度加入少量沸水，不断搅拌至糊化2）纤维素衍生物：甲基纤维素（MC）、羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、 竣甲纤维素（CMC-Na）.聚维酮（PVP）、明胶、其他（5070% 蔗糖溶液、海藻酸钠溶液）（三）崩解剂：促使片剂在胃肠溶液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料片剂崩解过程：润湿、虹吸、破碎作用机制：毛细管作用、膨胀作用、润湿热、产气作用常用：干淀粉、竣甲淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙纤维素（L-HPC）.交联竣甲基 纤维素钠（CCMC-Na）、交联聚维酮（PVPP）、泡腾崩解剂（四）润湿剂包括：助流剂、抗粘剂、润湿剂作用机制：1、改善粒子表面分布2、改善粒子表面粗糙度、减少摩擦力3、改善气体选择吸附性，减弱粒子间的范德华力常用：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠（五）色、香、味及其调节剂色素为药用级，最大不过0.05乳香精溶解于乙醇中均匀喷洒在干燥的颗粒上三、片剂的制备物料的性质：流动性、压缩成型性、润滑性均好（一）湿法制粒压片法：经湿法制粒干燥后进行压片优点：颗粒具有良好的压缩成型性；粒度均匀、流动性好；耐磨性较强缺点：不适合热敏性、湿敏性、极易溶解的药物（-）干法制粒压片法：干法制粒后压片（三）直接压片法：粉末不经制粒直接与辅料混匀后进行压片的方法（四）半干式颗粒压片法：药物粉末与制成颗粒的辅料混合后进行压片四、压片（-）压片机：单冲式压片机、旋转式压片机（-）片剂物理特性的评价方法1、硬度和抗张强度1）硬度：系指片剂的径向破碎力，常用孟山都硬度计或硬度测定仪2）抗张强度：系指单位面积的破碎力2、脆碎度：反应片剂的抗磨损和振动能力3、弹性复原率：片剂从模圈中推出会发生弹性膨胀为弹性复原或弹性失效（三）影响片剂成形的因素1、物料的压缩特性2、药物的熔点和结晶形态3、黏合剂和润湿剂5、压力4、水分（四）片剂制备过程中可能发生的问题及其分析 1、裂片原因：1）处方因素：物料中细粉太多；物料塑性差，结合力弱2）工艺因素：单冲式压片机比旋转式压片机更易出现裂片；快压比慢压更易 裂片；凸面比平面易裂片；一次压缩比二次压缩易裂片措施：选用弹性小、塑性好的辅料；选用适宜的制粒方法；选用适宜的压片机和参数2、松片 原因：黏合力差，压缩力不足3、黏冲：原因：颗粒不够干燥；物料容易吸湿；润滑剂选用不当或用量不足；冲头表4、片重差异超限面锈蚀、粗糙不光或刻字等原因：物料流动性差；物料中细粉太多或粒度差异太大；料斗内物 料时多时少；刮粉器和模孔的吻合性差5、崩解迟缓原因：压缩力过大，片剂内部空间小，水分无法渗入 可溶性成分溶解堵住毛细孔，影响水分渗入 强塑性物料或黏合剂使片剂结合力过强崩解剂的吸水膨胀能力差或对结合力的瓦解能力差6、溶出超限7、含量不均匀 五、片剂的包衣原因：片剂不崩解；颗粒过硬；药物溶解度差 原因：粉末混合不均匀；片重差异超限目的：1、掩盖苦味或不良气味3、防止药物的配伍变化5、缓释或控释2、防潮、避光，隔离空气以增加药物的稳定性4、肠溶释放，避免胃酸和胃酶对药物的破坏及药物对胃的刺激6、改善片剂的外观（-）糖包衣工艺流程：1、包防水层2、包粉衣层 3、包糖衣层4、包有色糖衣层5、打光（-）薄膜包衣1、薄膜包衣工艺1）将筛除细粉的片芯放入包衣锅内，旋转，喷入一定量的薄膜衣溶液2）吹入温和的风（温度不过40摄氏度）蒸发溶剂3）重复上述操作，喷入的薄膜衣溶液逐次减少4）室温放置68小时5）使残余的溶剂除尽，一般还要在50摄氏度干燥1224小时2、薄膜包衣材料：包衣材料、增塑剂、释放速度调节剂、增光剂、固体物料、色料 和溶剂1）普通型包衣材料：改善吸潮和粉尘的薄膜包衣材料2）缓释型包衣材料3）肠溶型包衣材料3、薄膜包衣液处方4、薄膜包衣设备1）倾斜包衣锅：空气交换效率低、干燥慢、气路不密闭导致有机溶剂污染环境埋管包衣锅：防止喷液飞扬、加快物料的运动速度和干燥速度2）水平包衣锅：粒子运动稳定，干燥速度快，不易粘连，包衣效果好3）转动包衣装置：a）粒子运动靠圆盘机械运动b）粒子间运动激烈，粘连减少c）时可开盖观察颗粒运动和包衣情况d）易磨损颗粒，不适合脆弱粒子4）流化包衣装置：a）喷流型包衣装置：喷雾区粒子浓度低，粒子运动速度大，不易粘连，容积小 b）硫化转动型包衣装置：粒子运动激烈，不易粘连，干燥能力强，包衣时间短， 粒子运动过于激烈，磨损粒子，设备构造复杂，价格高六、片剂的质量控制和评价1、外观性状：外观完整光洁，色泽均匀2、重量差异： 小于0.3g ： 7.5%大于等于0.3g ： 5.0%糖衣片：包衣前检查，包衣后不再检查薄膜衣片：包衣后检查检查含量均匀度的，不再进行检查重量差异3、硬度：50N以上 脆碎度：小于1% 抗张强度：4、崩解时限：普通片剂薄膜衣片 中药薄膜衣片糖衣片15分钟 30分钟 1小时 1小时检查溶出度、释放度和分散均匀性的，不再进行崩解时限检查5、溶出度或释放度测定溶出度无需再测崩解时限普通制剂、缓控释制剂：第一法（篮法）、第二法（桨法）药物含量较小：第三法（小杯法）透皮贴剂：第四法（桨碟法）、第五法（转筒法）6、含量均匀度：标示量小于25mg或每片主药含量少于25%需检查含量均匀度七、片剂的包装与贮存多剂量：塑料瓶 单剂量：泡罩和窄条式第五节胶囊剂一、概述胶囊剂（capsules）:系指原料药物与适宜辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中制成的固 体制剂特点：1、掩盖药物不良气味，增加患者顺应性2、提高药物稳定性，且药物在体内起效快3、实现液态药物固体化4、可延缓、控制或定位释放药物分类：硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊二、胶囊剂的制备（-）硬胶囊的制备1、空胶囊的组成：明胶、增塑剂、水规格：。号 1号 2号 3号 4号5号容积0.75ml 0.55ml 0.40ml 0.30ml 0.25ml0.15ml2、填充物料的制备、填充和套合囊帽（二）软胶囊的制备1、囊壁：明胶、增塑剂、水（1:0.4-0.6:1）2、内容物：要求：1）含水量不过5%2）避免含挥发性、小分子有机化合物使囊壁软化或溶解3）不得采用醛类使明胶变性4）液态药物的ph以2.57.5为宜，否则易使明胶水解或变性3、软胶囊的制备方法1）滴制法：囊壁与药液分别在双层滴头的外、内层以不同速度流出，使定量的胶液 将定量药液包裹后滴入与胶液不互溶的冷却液中，冷却形成胶囊2）压制法：系将囊壁先制成薄后均匀的胶带，再将药液置于两个胶带之间，用钢板 模或旋转模制成软胶囊的一种方法（三）肠溶胶囊的制备1、使胶囊的内部填充物具有肠溶性，然后填充于胶囊中制成胶囊剂2、通过肠溶包衣法使胶囊壳具有肠溶性三、胶囊剂的质量检查与包装贮存（一）质量检查1、外观：整洁，不得有黏结、变形、渗漉或囊壳破裂的现象2、水分：中药硬胶囊应做水分检查，不过9.0%3、装量差异：0.3g以下 0.3g及以上10%7.5%凡检查含量均匀度，不再检查装量差异4、崩解时限：取供试品6粒，按崩解时限检查法检查，硬胶囊应30分钟全部崩解软胶囊应1小时内全部崩解凡检查溶出度或释放度的不再检查崩解时限（-）包装贮存一般为密封性良好的玻璃容器、透湿系数小的塑料容器和泡罩式包装环境要求温度小于25摄氏度，相对湿度小于60%的干燥阴凉处密闭贮藏第六节滴丸剂一、概述滴丸剂（dripping pills）:系指原料药物与适宜基质加热熔融混匀，滴入互不相溶、互不作用 的冷凝介质中制成的球形或类球形制剂特点：1、设备简单，操作方便，便于劳动保护，工艺周期短，生产效率高2、工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化或挥发性药物溶 于基质后增加稳定性3、使液态药物固体化4、用固体分散技术制成的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点5、发展了耳、眼科用药新剂型，能起到延效作用二、滴丸剂的基质1、水溶性基质：PEG类、泊洛沙姆、甘油明胶2、脂溶性基质：硬脂酸、氢化植物油三、滴丸剂的制备工艺与设备：常用滴制法制备四、滴丸剂的质量检查1、外观：应大小均一、色泽一致，无粘连现象2、重量差异：小于等于0.5g0.5lgl2g23g36g69g大于等于9g12%12%10%8%6%5%4%3、溶解时限：不加挡板应30分钟全部溶散，包衣滴丸应1小时内全部溶散第七节膜剂一、概述膜剂(films)：系指原料药物与适宜成膜材料经加工制成的膜状制剂厚度：0O52mm,面积为1平方厘米的可供口服，0.5平方厘米的供眼用优点：1、药物在成膜材料中分布均匀，含量准确，稳定性好2、一般普通膜剂中药物的溶出和吸收快3、制备工艺简单，生产时没有粉尘飞扬4、膜剂体积小，质量轻，应用、携带方便二、成膜材料要求：1、生理惰性，无毒、无刺激、无不适臭味2、性能稳定，不降低主药药效，不干扰含量测定3、成膜、脱膜性能好，成膜后有足够强度和柔韧性4、用于口服、腔道、眼用膜剂的成膜材料应具有良好的水溶性或能逐渐降解.外用膜剂的成膜材料应能迅速、完全释放药物5、来源丰富，价格便宜常用：1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精2、合成高分子材料：聚乙烯醇(PVA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)3、其他：羟丙纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素三、膜剂的制备(-)膜剂的一般组成：主药、成膜材料、增塑剂、表面活性剂、填充剂、着色剂、脱模剂 (-)制备方法：1、匀浆制膜法：以PVA为载体，先将成膜材料溶解于水，过滤后加入主药充分搅， 拌溶解，小容量制备时倾与二于平板玻璃涂成宽厚一致的涂层，大量生产时 用涂膜机涂膜2、热塑成膜法：将药物细粉和成膜材料混合，用橡皮滚筒混炼，热压成膜或将药粉加入熔融状态下的成膜材料，均匀混合后涂膜，冷却中成膜3、复合制膜法：以不溶的热塑性成膜材料为外膜，以水溶性成膜材料用匀浆制膜法制 成为的含药内膜，剪切后置于底外膜的凹穴中四、膜剂的检查：1、外观：完整光洁、厚度一致、色泽均匀、无明显气泡2、微生物限度检查3、重量差异：0.02g 及以下 0.020.2g0.2g 以上15%10%7.5%