2023非酒精性脂肪性肝病导致肝细胞癌的特点和治疗策略（全文）.docx

2023非酒精性脂肪性肝病导致肝细胞癌的特点和治疗策略(全文)原发性肝癌最常见的组织学病变是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma , HCC X随着肥胖症和糖尿病(diabetes mellitus , DM )的患病率上升， 以及病毒性肝炎特别是丙型肝炎的有效控制，非酒精性脂肪性肝病 (non-alcoholic fatty liver disease , NAFLD )已成为全球最常见的慢性 肝脏疾病。代谢综合征(metabolic syndrome , MetS )是心血管危险因 素的聚集体，表现为存在3项及以上代谢危险因素(腹型肥胖、高血压、 高甘油三酯血症、低密度脂蛋白胆固醇血症、高血糖)，NAFLD是MetS 在肝脏的表现，故最新的国际共识建议更名为代谢性脂肪性肝病。NAFLD 疾病谱包括单纯性非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver, NAFL 非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis , NASH )、肝硬化 和 HCCO一、流行病学全球NAFLD患病率为25.24% ( 95%CI : 22.10%28.65% ),中东和南 美洲的流行率最高，非洲最低,而亚洲的患病率为27.37% ( 95%CI : 23.29% 31.88% 约 10% 30% NAFLD 患者为 NASH ,预计未来 10 年NASH的发病率将增加56% ,NASH患者中约有41 %出现纤维化进展， 而中晚期纤维化年发病率为67.95/1 00095%CI : ( 46.84-98.59 )/1 000。NAFLD 患者的 HCC年发病率为 0.44/1 00095%CI ( 0.290.66 )/1 000,而 NASH 患者的 HCC 年发病率为 5.29/1 00095%CI :( 0.75 37.56 )/1 000。一项关于HCC的回顾性研究发现，1 562例HCC患者 中，有225例(14.4% )为NAFLD相关HCC ,其中83例(37% )无肝 硬化。另据报道,NASH是导致隐匿性肝硬化(cryptogenic cirrhosis , CC )最常见的原因。因此，随着NAFLD持续增长及人口老龄化的加重, NAFLD/NASH相关HCC的发生率将继续增长，会加重HCC肝移植的负 担。二、危险因素与NAFLD相关的代谢合并症包括肥胖(51.34% ; 95%。： 41.38% 61.20% ), 2 型 DM ( 22.51% ; 95%CI : 17.92% 27.89% ),高脂血症 (69.16% ; 95%CI : 49.91 % 83.46% ),高血压(39.34% ; 95%CI : 33.15% 45.88% ), MetS (42.54% ; 95%CI : 30.06% 56.05% 大 多数学者认为，从NASH进展到HCC最重要的危险因素为肝纤维化，DM 和胰岛素抵抗程度，肥胖，年龄以及男性。DM是HCC的一个独立危险 因素，使其风险增加一倍,并且在DM过程中因HCC导致的死亡风险增 加1.56倍。同样，肥胖亦是HCC的重要危险因素。NASH相关HCC患 者的体质量指数(body mass index , BMI)( 27 kg/m2 )高于 HCV 相 关HCC患者(24 kg/m21如果BMI超过30 kg/m2，患癌的风险则几 乎翻倍；当BMI大于35 kg/m2，患癌的风险则提高了大约4倍。过多的 脂肪积累和肥胖会导致肝脏和外周胰岛素抵抗，从而导致代偿性高胰岛素 血症。有证据支持胰岛素和胰岛素样生长因子可能通过激活各种致癌途径 来促进HCC的发展。HCC与MetS , DM ,肥胖症和高胆固醇血症之间的 联系非常明显。在NAFLD相关HCC患者中，DM和肥胖症患者占优势。 与无MetS和DM的患者相比，患有MetS和DM的患者发生HCC的风 险升高5倍。但是，并非所有出现MetS的患者都是超重或肥胖的，约1/3 BMI正常的NAFLD患者存在MetS ,所以NAFLD比BMI所反映的总体 肥胖及腰围所提示的腹型肥胖更能预测MetS。非肥胖NAFLD在肝穿刺 病理学检查结果与肥胖型NAFLD没有明显的差异，均能进展为肝硬化和 HCC ,但预后可能比肥胖型稍好。与酒精性肝硬化和炎症后肝硬化相比， CC的代谢合并症发病率更高：DM为56% （对比17%和11%）,肥胖症 为50% （对比17%和14% ）和脂肪肝为61% （对比17%和19% X ± 述结果提示CC在很大程度上是NAFLD背景下肝硬化的晚期形式。另有 研究表明，肥胖的CC患者中有27%可能并发HCC0全世界约有3.5亿4.0亿慢性乙型肝炎病毒（heoatitis B virus , HBV ） 感染者，相关研究显示18% 27%的慢性HBV感染者合并NAFLD ,严 重危害人类健康。MetS是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B , CHB ） 患者肝硬化、HCC发病率增加的危险因素，但NAFLD是否增加CHB患 者HCC的发病率暂无定论。新加坡的一项回顾性队列分析发现CHB患者 并发肝脂肪变性不是HCC形成的危险因素。另一项回顾性队列研究显示 NAFLD （脂肪变性5% ）是使HBV相关HCC发展增加7.3倍的独立危 险因素，载脂蛋白C3基因多态性增加了 HBV相关HCC的风险。三、发病机制NAFLD中HCC的发生和发展很可能涉及多种因素，发病机制如下:（1 ） 与肥胖和代谢综合征相关的低度炎症状态，肿瘤坏死因子-麻口白细胞介素（IL ） -6的释放增加，通过激活信号传导与转录激活因子家族（signal transduction and activator of transcription , STAT ） 3 具有增殖和抗凋 亡作用。肥胖与瘦素水平升高有关，瘦素是一种促炎、促血管生成和促纤 维化细胞因子通过激活Janus激酶通路具有促进生长的作用。相比之下, 脂联素（一种抗炎细胞因子）的水平在肥胖者会降低。（2）2型DM引起 外周和肝脏胰岛素抵抗，胰岛素和胰岛素样生长因子可能通过激活各种致 癌途径来促进HCC的发展。（3 ）肝脏脂质储存导致活性氧产生、内皮网 状网应激增加，饱和游离脂肪酸和单不饱和脂肪酸产生脂毒性，游离脂肪 酸干扰细胞信号机制和基因转录调控，促进基因转录改变。（4）肠道菌群 失调，肠道灭菌和清除脂多糖可减弱肿瘤生长。（5）铁吸收增加、遗传基 因TM6SF2和rs738409的多态性亦可能增加NASH发展为HCC的风险。四、临床特征在过去的二十年中，各种研究试图明确NAFLD/NASH. CC和HCC之间 的相互关系。NASH及与NASH相关的HCC的真实患病率可能被低估了， 高达6.9%29%的HCC潜在病因尚不清楚，被认为是继发于CC0且越 来越多的证据表明相当一部分的NAFLD相关HCC患者没有肝硬化的组 织学证据。Kawada等对1 168例因HCC进行肝切除患者的研究中发现, 8例与NASH相关的HCC患者中有6例没有肝硬化。这项研究表明,与 HCV相关HCC相比,NASH相关HCC中肝硬化的发生率更低，HCC可 能发生于无肝硬化NASH。日本一项针对NAFLD和酒精性肝病alcoholic liver disease ,ALD 相关 HCC( ALD-HCC )的多中心调查发现,ALD-HCC 患者主要是男性，肝硬化的患病率明显更高，并且比NAFLD相关HCC患 者年轻。2组在组织学、生存率和复发率上非常相似。但是，2组的复发 风险因素有所不同：异常凝血酶原是NAFLD相关HCC的危险因素，而甲 胎蛋白是ALD-HCC的危险因素。Paradis等发现,与其他潜在慢性肝病 患者相比，相当数量的NASH患者在无纤维化情况下发展为HCC( NASH 相关HCC中F0F2患者占65%，慢性肝病相关HCC中F0F2患者占 26% 故上述研究表明,与其他肝病相比，NASH引起的肝硬化和HCC 多隐匿、病因难溯源，部分NASH可跳过肝硬化阶段直接发展至HCC。一项针对169例NAFLD相关HCC的多中心回顾性研究发现，NAFLD和 HCC诊断的中位年龄分别为64岁和67岁，男性占72.8% ,大多数患者 是肥胖(75%和DM( 59.8% )血脂异常的占32.3%，高血压的占53% , 大多患者(98.6% )并发至少一种代谢紊乱。大多数(76% ) HCC患者 患有孤立性肿瘤结节，肿瘤直径为0.820 cm (平均3.4 cm )0大多数(61.1%) HCC为中度分化。57.7%的NAFLD相关HCC患者接受了肝切除术，14.6%接受了肝移植。对接受治疗的患者进行的平均25个月的 随访，结果显示有32.4%的患者死亡。该研究提示NASH相关HCC的患 者主要为男性，几乎所有患者并发至少一种代谢紊乱，且大多数HCC为 孤立性肿瘤结节。所以,NASH患者的HCC定期监测是必要的，特别是 对于患有MetS的中老年男性。在 NAFLD 背景下,与肝硬化性(cirrhotic liver, CL ) HCC ( HCC-CL ) 患者相比，无肝硬化性(non-cirrhotic liver, NCL ) HCC ( HCC-NCL ) 患者年龄更大，2型DM患病率较低，单个大结节性肿瘤更常见，进行肝 移植率较低 但二者的死亡率相当。另外,Mohamad等还发现与HCC-CL 组相比，HCC-NCL组的患者接受局部区域治疗(22.3%对比61.7% )或 原位肝移植(0对比72.3% )概率较低。此外,HCC-NCL组患者中有86% 出现肿瘤复发，而HCC-CL组患者中只有14% ( P < 0.001 Kodama 等对HCC-NCL研究也发现，与晚期肝纤维化(F3F4 )相比，处于F0F2期的NAFLD相关HCC肿瘤体积更大而肝组织活动度和复发率较低。 在美国的一项队列研究中，HCV/HBV相关HCC的1年病死率为50% , 而NAFLD相关HCC的1年病死率为61% , NAFLD相关HCC的生存时 间较HCV/HBV相关HCC缩短5个月左右。另外，在NAFLD背景下， HCC-NCL患者的病死率与HCC-CL患者相似,5年生存率为63%84.6% , 但HCC-NCL发现时通常为晚期，晚期诊断是HCC-NCL患者预后不良的 重要原因。综上所述,NASH相关的HCC中有相当一部分无肝硬化。与HCC-CL患者相比，HCC-NCL患者的年龄更大,单个大结节性肿瘤更常见，但2型DM患病率和肝移植率较低，所以针对F0F2期的NAFLD相关性HCC 患者应该考虑手术治疗。五、治疗及预防目前缺乏专门针对NAFLD相关HCC的特殊治疗方法，应按照BCLC分期 对患者进行相应的治疗。如上文所述，与其他病因的HCC患者相比，患 有NASH并已确定要进行手术治疗的HCC患者通常为老年人，存在合并 症或并发症，肝功能不全的进展较轻，癌灶通常更大。由于NAFLD的肝硬化率低或存在难以观察的CC ,同时超声扫描也难发现 脂肪肝中的微小灶性变化，导致部分NAFLD相关HCC出现漏诊、延迟诊 断。癌症诊断的时间延长了，随之延迟了患者治疗的时机。考虑到终末期 肝病模型(model for end-stage liver disease ,MELD )1 平分较低,NAFLD 相关HCC患者在符合肝移植条件后，手术治疗的等待时间要长于不同病 因的肝硬化患者，表明这些患者的肝功能衰竭程度较低。等待时间延长导 致肝移植等候名单上取消的NAFLD相关HCC人数增加，原因首先是癌症 发展超过米兰标准，其次是伴随疾病造成的死亡。另一个阻碍移植的因素 是NAFLD患者门静脉血栓形成高达10.1%比其他类型的肝硬化更常见。 由于上述原因，大多数NAFLD相关HCC患者进行了肝切除手术，只有小 部分患者有资格接受肝移植。肝移植术后NAFLD患者的3年和5年生存 率与其他原因的肝移植结果相比没有显著差异。实际上，肝移植术后2年 内，NAFLD相关HCC患者死亡的主要原因是心血管疾病、败血症和严重 肥胖。NAFLD相关HCC患者肝移植后的5年生存率，无肥胖患者与 BMI>40 kg/m2 患者分另为 78.8%和 51.3%。50% BMI>35 的 DM 患者 在肝移植后1年内死亡。止匕外，考虑到死亡风险高，部分严重肥胖患者不 符合肝移植的条件。上述危险因素提示需要对符合手术治疗条件的 NAFLD患者进行彻底的心脏病学分析。考虑70%发生在围手术期的心脏并发症是近半数NAFLD相关HCC患者肝移植后死亡的原因，故推荐术前 进行冠状动脉造影术。由于危险因素众多，NAFLD相关HCC患者是否适 合手术治疗成为医疗团队面临的真正挑战，这必然需要跨领域的多学科协 作研究。MetS是公认高危因素，增加了 NASH患者癌症的发生风险，但这也为预 防和降低NASH相关癌症提供防治思路。事实证明，进行大量体育锻炼可 降低NAFLD患者发生HCC的风险。二甲双肌治疗DM可将其癌症发生 风险降低7%。同样，他汀类药物的使用可能对HCC的发展具有抑制作用, 尤其是在具有HCC高风险的DM或肝硬化患者中。饮食控制或减肥手术 降低的BMI通过减轻肝纤维化程度来降低DM的发生率以及HCC的发生 风险。一项纳入236 646名研究对象的系统评价发现,每天摄入2杯以上 的咖啡可使患HCC的风险降低27%。综上所述，NAFLD相关HCC越来越常见，其发生多与MetS、肝纤维化 程度和年龄等因素相关。NASH相关HCC患者主要为男性，几乎所有患 者并发至少一种代谢紊乱且大多数HCC为孤立性肿瘤结节。另外,NASH 相关HCC中有相当一部分无肝硬化，其年龄更大，单个大结节性肿瘤更 常见，但2型DM患病率和肝移植率较低，所以针对FO -F2期的NAFLD 相关HCC患者应该考虑手术治疗。控制NASH的危险因素可以降低HCC 的发生风险，目前仍没有明确批准的药物用于治疗NASH ,也需要更好的 非侵入性检测方法和标志物用于评估NAFLD及其相关炎症和纤维化水平, 用于早期筛查和诊断NAFLD相关HCC。