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最新：卒中前使用抗栓药物患者的静脉溶栓1、在持续时间4.5小时、发病前使用了单一或双重抗血小板药物的急性 缺血性卒中患者，使用阿替普酶的IVT是否比不使用IVT有更好的功能结 局？证据分析在缺血性卒中前使用抗血小板药物治疗可能会增加使用阿替普酶患者发 生sICH的风险，但在完成的随机对照试验中，抗血小板治疗不是排除标 准。其中一些试验分别分析了卒中发作前使用抗血小板药物的患者。1ST-3 的二次分析显示，在卒中发作前48小时内接受抗血小板治疗的患者中， 阿替普酶组颅内出血的比例为9%,对照组为1%,而近期未接受抗血小 板治疗的阿替普酶组为5% ,对照组为1%（相互作用P = 0.019）o ENCHANTED试验的二次分析表明，在卒中前接受抗血小板治疗的患者 中，标准剂量阿替普酶与sICH风险之间存在关联，但在调整潜在混杂因 素后发现卒中前使用抗血小板药物与较差的功能结果无相关性。对随机对照试验或随机对照试验与观察研究相结合的观察数据进行的荟 萃分析表明，在未经调整的分析中，抗血小板药物增加了 sICH的风险（绝 对增加6.5% , 95%CI:5.8-7.6% ），但在校正混杂因素后没有增加。另一 项来自VISTA的观察数据分析表明与未使用阿替普酶相比，阿替普酶可改 患者在重新开始抗凝后发生血栓栓塞事件。因此，美国FDA关于 andexanet alfa的处方信息包括一个关于静脉和动脉血栓栓塞事件风险 的黑框警告。总之，我们警告在符合IVT条件的急性缺血性卒中患者中，抗阿哌沙班或 利伐沙班抗凝血活性逆转的适应症外使用anddexanet alfao专家共识对于持续时间4.5小时、在卒中发作前48小时内使用NO AC的急性缺血性卒中患者，如果抗Xa活性0.5 U/ml （ Xa因子抑制剂）或凝血酶时 间60s （直接凝血酶抑制剂）,9名专家组成员中的7名建议使用阿替普 酶进行IVTO对于持续时间 4.5 h、在卒中发病前48 h内使用达比加群的急性缺血性 卒中患者，9名专家组成员中的7名建议idarucizumab联合阿替普酶静 脉溶栓，而不是不溶栓。对于持续时间4.5小时，卒中发作前48小时内使用Xa因子抑制剂的急 性缺血性卒中患者，9名专家组成员中9名建议andexanet联合阿替普 酶静脉溶栓，而不是不溶栓。善接受单一抗血小板药物预处理的患者的功能预后（常见OR 1.42 ,95%CI:1.19-1.70 1文献检索没有发现卒中前使用双重抗血小板治疗（DAPT ）患者静脉溶栓 的RCT。VISTA分析显示 接受DAPT的患者sICH的风险相对较高;8.5% , 95%Q:3.9-17.2% ）,但该分析未经调整,sICH的增加在统计学上不显著。 VISTA分析显示，接受DAPT的患者sICH的风险相对较高（8.5% , 95%Q:3.9-17.2% ）,但该分析未经调整,sICH的增加在统计学上不显著。 同样对卒中急性缺血性-NXY治疗（SAINT ）1和H试验中接受IVT的患者 的分析表明，DAPT与较高的sICH风险相关，但与三个月时较差的功能 结局风险（mRS评分3-6 ）无关。其他研究使用倾向评分匹配来解释DAPT 和非DAPT患者之间的不平衡。这些研究表明，与未使用抗血小板药物的 患者相比，阿替普酶静脉溶栓前使用DAPT的患者具有相似的颅内出血发 生率、相似的功能结局和3个月的生存期。最后最近对9项观察性研究（包括66675名接受IVT治疗的急性缺血性 卒中患者班行的荟萃分析调整分析未能控制潜在混杂因素后证明DAPT 与发生sICH的可能性、三个月较好的功能结局（mRS 0-2 ）、三个月良好 的能结局（m RS 0-1 ）和三个月死亡率之间无任何关联。总之，观察数据分析表明溶栓前单一或双重抗血小板治疗与较差的功能结 局和较高的sICH风险无关。因此，尽管还需要更多更进一步研究，但抗血小板药物的使用不应作为急性缺血性卒中患者禁用阿替普酶IVT的理由。推荐对于持续时间<4.5小时、卒中前使用了单一或双重抗血小板药物的急性缺 血性卒中患者，我们建议使用阿替普酶进行静脉溶栓。证据质量：低推荐力度：强2、在持续时间<4.5小时、使用维生素K拮抗剂的急性缺血性卒中患者, 使用阿替普酶IVT是否比不使用阿替普酶IVT导致更好的功能结局？证据分析服用维生素K拮抗剂（VKA ）且国际标准化比值（INR ） > 1.7的患者一直 排除在急性缺血性卒中患者静脉溶栓的RCT之外，而欧洲的阿替普酶说明 书排除了所有服用VKA的患者。在观察性研究的系统回顾和荟萃分析中， 240名使用VKA （中位INR 1.14-1.5 ）的患者中有25名（10.4% ）出现 了 sICH ,而3391名未使用VKA药物的患者中则有184名（5.4% ）出现 sICH （ OR 2.58 , 95%CI:1.13-5.89 , P=0.02 ; 12=56% ）o然而，VKA 的使用与功能不良（mRS>3,0R1.18 , 95%CI:0.85-1.61 , P=032 ; 12=15%）或死亡（0阳.22,95%。:885-1.75 ,P=0.28 ;12=0%）无关。 在SITS研究中接受阿替普酶治疗的45074名患者，768名（1.7% ）使用 华法林，INR4.7。在对潜在的并发症进行调整后，华法林的使用与sICH 无显著相关性(调整后OR 1.26, 95% CI: 0.82 1.70),并且在3个月时没 有观察到功能不良结局或死亡的增加。在美国Get With The Guidelines Registry , 23437名接受阿替普酶治疗的患者中，1802名(7.7% )使用 了华法林,INR<1.7(中位数1.20 ; IQR 1.07-1.40 校正潜在混杂因素 后，华法林的使用与sICH (校正OR 1.01 , 95%CI:0.82-1.25 )、严重系 统性出血或住院死亡无显著相关性。其他大型登记研究也表明，在INR<1.7X 0-3和3-4.5小时的时间窗内的 急性缺血性卒中患者中，使用阿替普酶的IVT与低sICH风险和不良结果 相关,尽管这可能是由于混淆所致。此外,来自VISTA的数据显示,在接 受VKA且INRW1.7的患者中，阿替普酶与功能预后改善相关。几乎没有使用VKA、INR>1.7急性缺血性卒中静脉溶栓患者发生sICH的 数据,报告的发生率差异也很大(14例患者为0% , 33例患者为3% ,10 例患者为30% X推荐对于持续时间<4.5小时、使用维生素K拮抗剂且INR<1.7的急性缺血性 卒中患者，我们建议使用阿替普酶静脉溶栓。证据质量：低推荐力度：强对于持续时间4.5小时、使用维生素K拮抗剂且INR1.7的急性缺血性 卒中患者，我们不建议静脉溶栓。证据质量：非常低推荐力度：强对于持续时间 4.5 h、使用维生素K拮抗剂、凝血试验结果未知的急性 缺血性卒中患者，我们不建议静脉溶栓治疗。证据质量：非常低推荐力度：强其他信息病例系列表明，在符合溶栓治疗条件且INR为1.7的患者中，凝血酶复 合物浓缩物可用于逆转VKAs的作用。然而，凝血酶原复合物浓缩物可能 会增强凝血功能，进而导致患者神经功能缺损恶化。机械取栓对于接受过 VKA预处理且IN R为 1.7的大血管闭塞患者似乎是安全的。3、在持续时间4.5小时、使用NOACs的急性缺血性卒中患，使用阿替 普酶的IVT是否比不使用IVT导致更好的功能结局?当前证据分析 使用非vka 口服抗凝齐U（NOACs即直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂） 可能会增加阿替普酶IVT后发生sICH的风险，根据这些药物的说明，如 果在卒中发作前48小时内使用了 NOAC,禁用阿替普酶。在一项对51例服用DOACs的患者和390例服用VKA患者的观察性研究 中，静脉注射阿替普酶后发生脑出血在NOACs组患者中为4.0% , VKA 组患者中为3.6%（无显著差异）。在指南登记处接受阿替普酶治疗的42887 名患者中，251名（0.6% ）接受NOAC治疗，1500名（3.5% ）接受华 法林治疗。与未使用抗凝剂的患者相比，服用NO AC的患者sICH的校正 OR值为0.92 （ 95%CI:0.51-1.65 ）,服用华法林的患者为0.85 （95%CI:0.66-1.10）o三组患者发生严重系统性出血或住院死亡的风险也 无显著差异。最近一项队列研究的荟萃分析报告基于各种凝血检验结果选择患者，与华 法林治疗的患者（ECASS-2标准：OR 0.77 , 6 ）和未经 抗凝预处理的患者（OR 0.87,95%CI 0.32-2.41 ）相比，在48小时内服 用NOACs的选定患者中,IVT后无额外的sICH风险。已经提出了一些方案来确定接受NOACs治疗的患者是否可以接受IVT0 根据这些方案，（i ）在使用达比加群的患者中，如果凝血酶时间正常或低 于60秒；（ii）在使用利伐沙班的患者中，如果药物血浆水平 20ng/ml 或50ng/ml ,或者如果抗Xa活性 0.5U/ml ; （iii）在使用阿哌沙班的 患者中，如果抗Xa活性 0.5U/ml ; (iv )在使用依多沙班的患者中，如 果抗Xa活性0.5 U/ml ,就可以溶栓治疗。除了利伐沙班临界血浆水平 (20ng/ml )外，其他治疗方案的安全性尚未在临床实践中进行试验。在这些研究中用于选择IVT患者的凝血参数是不同的，而凝血酶原时间 (PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)和INR等整体凝血试验对NOACs不 是特异性的。因此，需要进一步的研究来确定最佳的凝血参数(例如，达比 加群的凝血酶时间，利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班的Xa直接因子活性， 或个体NOAC血浆水平)。在获得这些数据之前，我们认为肾功能正常在 过去48小时内接受过NO AC剂量的患者不加区别的使用阿替普酶IVT是 不合理的。其他人提出使用药物来逆转NOACs的抗凝血作用。例如在阿替普酶溶栓 治疗之前，已经批准使用idarucizumab逆转达比加群的活性，该治疗方 案已在院前和医院环境中的小型研究中进行了研究。然而，理论上担心 idarucizumab可能会增强缺血性卒中急性期的凝血酶原活性，并增加缺 血性事件的风险。然而，来自德国和新西兰的两个国家队列研究报告了急 性缺血性卒中患者接受idarucizumab逆转达比加群静脉溶栓的经验，没 有记录到此类并发症。推荐 对于持续时间 4.5小时、卒中发作前48小时内使用过NOACs急性缺血 性卒中患者如果没有特定的凝血试验可用（即Xa因子抑制剂的校准抗Xa 活性，达比加群的凝血酶时间，或NOAC血浓度），我们不推荐进行静脉 溶栓。证据质量：非常低推荐力度：强对于持续时间4.5小时、在卒中发作前的最后48小时内使用NOACs急 性缺血性卒中患者，如果抗Xa活性0.5U/ml （ Xa因子抑制剂）或凝血 酶时间60s （直接凝血酶抑制剂），没有充分证据提出循证推荐。请参阅 以下专家共识声明。证据质量：非常低建议力度：-对于持续时间4.5小时，在卒中发作前的最后48小时内使用达比加群的 急性缺血性卒中患者，没有足够的证据支持或反对idarucizumab联合阿 替普酶静脉溶栓治疗，而不是不使用静脉溶栓。请参阅以下专家共识声明。 证据质量：非常低建议力度：-其他信息已经有专家建议测定抗Xa活性用来选择接受过Xa因子抑制剂的急性缺血 性脑卒中患者IVT治疗，特别是在NO AC药物水平不易获得的情况下。值得注意的是，对于出现症状后48小时内使用过NOACs的大血管闭塞 患者，机械取栓似乎是安全的。Andexanet alfa是一种修饰的重组因子Xa ,具有催化活性,不能参与凝 血，但保留了与Xa因子抑制剂结合和螯合的能力。根据ANNEXA-4研 究的结果，2018年Andexanet alfa获得美国FDA（食品和药物管理局） 和2019年获得欧洲药品管理局的有条件批准使用，用于逆转因子Xa抑 制剂（阿哌沙班或利伐沙班）对无控制或危及生命的出血患者的抗凝作用。 在接受过阿哌沙班或利伐沙班预处理的急性缺血性卒中患者中， Andexanet alfa可逆转Xa因子抑制剂的抗凝作用。然而，关于andexanet alfa逆转利伐沙班或阿哌沙班后接受IVT治疗的 急性缺血性脑卒中患者，只有零星的证据。重要的是，输注andexanet alfa需要两个小时，这可能会影响在4.5小时时间窗内接受阿替普酶的患者。此外还可能会出现抗Xa活性的反弹效应。与达比加群治疗患者中的idarucizumab不同，目前还没有批准Andexanet alfa用于逆转需要急诊 手术/紧急手术的患者中的Xa因子抑制剂活性。此外因为andexanet alfa 没有纳入医保，成本相当可观。最后，在整个ANNEXA-4研究人群中进 行的安全性分析记录了 34例（10%）患者在30天内发生40起血栓事件（7 例心肌梗死，15例短暂性缺血发作或缺血性卒中，18例静脉血栓栓塞事 件）。11例患者在接受andexanet alfa后5天内发生血栓栓塞事件，8例