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2023胃内微生态在胃癌发生发展过程中的作用机制胃癌作为世界范围内一种发病率及死亡率均较高的癌症1 ,其发病受众多 因素影响，如不良饮食习惯、吸烟/饮酒、家族遗传等2。随着幽门螺杆菌（HP ）的发现及相关检测技术的发展3,人们对胃内菌 属的认知水平逐渐提高，胃内微生物群已被证明与胃癌的发生发展相关4, 其中肠型胃癌与HP感染关系密切。此类胃癌的发生发展遵循Correa级 联的多步骤过程，即从正常胃黏膜、浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化 生、异型增生至胃癌的发展过程。但在HP阳性人群中，仅1% 2%的感 染者罹患胃癌5,且HP丰度在Correa模型中呈下降趋势6,故HP与 胃癌的关系仍有待进一步探讨。此外，胃内非HP菌群在数量及种类方面也会随病程进展而发生变化，如 新的菌属定植及原有菌群的增多或减少，可能通过诱导慢性炎症、氧化应 激、宿主免疫反应失调或将胃黏膜中的氮化合物转化为N-亚硝基化合物 等多种途径发挥致癌作用6-8。因此，HP与胃内非HP微生物群落的变 化可能促进了胃癌的发生发展。1、人类健康胃部的微生物组成胃内微生态检测技术的发展，特别是下一代测序技术的出现，显著拓宽了病作用提供了条件，同时在肿瘤微环境中优先支持某些具有致癌作用且与 癌细胞生长及扩散相关的微生物的定植。4、小结与展望综上所述，HP感染是胃癌发生发展中的始发因素，之后呈现下降趋势， 链球菌、乳杆菌等非HP微生物逐渐发挥作用，因此根除HP预防胃癌的 关键时期为萎缩性胃炎早期。对胃内相关微生物区系改变的分析有助于确定疾病发生的阶段及严重程 度，并可帮助找到与胃癌有关的新的标志物，这对于制订预防、诊断和治 疗胃癌新策略具有重要意义。由于胃内微生物群的多样性及其检测的复杂性，尚需针对特定人群开展大 样本研究以深入了解微生物区系在胃肿瘤发展中的演变过程及相关机制。参考文献1 Sung H, Ferlay Jz Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries J . 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Fusicatenibacten Prevotellaceae-Ga6A1 -group 等细菌，在异型增生 组显著富集，却在胃癌组丰度显著降低，这表明同种菌属可能仅在某个特 定的疾病阶段发挥作用。不同胃癌癌前病变阶段可能为不同的菌群提供适 宜的生存条件，如较高的pH值环境，较低水平的胃蛋白酶等。在Correa级联反应中,胃内微生态存在动态演变，即HP丰度降低及致 病微生物显著富集，但每个癌前病变阶段对应的主要致病菌属尚不清楚， 有待进一步探索。解决此类问题或许可为早期胃癌的监测提供更多准确信33胃内微生态与胃癌胃癌在全球有着较高的发病率和死亡率1 ,成功根除HP可显著降低胃癌 的发生风险32,然而仅约1%2%的HP阳性患者罹患胃癌5。一项大型队列研究结果表明，从慢性非萎缩性胃炎到低级别上皮样瘤变, HP的感染率随着病理级别的上升而升高，而胃癌阶段HP的感染率则是 降低的33,表明HP已不是胃癌阶段主要的危险因素，胃内非HP微生 物可能在胃癌的发生发展过程中发挥更重要的作用。相较于胃癌癌前病变，胃癌患者胃内微生物多样性进一步降低，部分致病 菌属进一步富集，因此胃癌患者具有更严重的微生物区系失调4。奈瑟菌 在萎缩性胃炎患者中丰度增加，而在胃癌患者中丰度大幅降低25,这表 明在胃癌阶段，胃内环境可能不适于奈瑟菌定植。也有研究表明，与对照组相比，胃癌患者胃黏膜微生物显著失调（21个细 菌类群高度富集，10个细菌类群显著减少），微生物网络分析表明，它们 之间的相互作用强度随着疾病进展而增强34。胃癌患者胃内微生物的多 样性和丰度均明显降低，其可被视为一种疾病特征4,可能在维持胃黏膜 的慢性炎症方面发挥重要作用，从而促进胃癌的发展。胃内微生物环境中不同的营养组分会导致胃微生物区系的多样性和组成 发生变化。肿瘤周围和肿瘤微生物环境中的细菌丰度降低35,可能与肿 瘤周围环境改变有关，例如特定的腺组织缺失、胃酸分泌减少、胃内pH 值升高等可帮助建立一个适合肿瘤生长的微环境，通过炎症通路的持续激 活、促进亚硝酸盐的产生和致癌N-亚硝基化合物的积累促进恶性转化36。与萎缩性胃炎相比，胃癌微生物区系显著增加了硝酸还原酶和亚硝酸盐还 原酶的表达，胃内低酸环境有利于与亚硝化作用有关的细菌定植6。该结论在其他研究中得到了印证：胃癌患者行胃大部切除前硝酸还原酶、亚硝酸盐还原酶等与亚硝化作用有关的酶含量丰富，而在术后明显减少刀。因此，胃癌微生物群具有产生致癌N-亚硝基化合物的潜力，且随着疾病 进展，与该致病作用有关的微生物丰度将不断增高，这或许为监测胃癌严 重程度提供了新的思路。此外，胃癌微生物区系中还富含梭状菌属和嗜酸乳杆菌属37。目前临床 使用乳酸菌作为益生菌在根除HP感染及改善抗生素不良反应中取得了显 著成果38,但值得注意的是,高密度的乳酸菌不仅可产生大量乳酸还可 诱导糖酵解以增加能量供应，这可能会增强炎症反应并促进肿瘤细胞增殖。关于乳酸菌的生物学研究还表明，其在促进血管生成、肿瘤转移，调节免 疫反应等方面发挥重要作用39。Huang等40也证实胃癌患者癌组织中 嗜酸杆菌及调节性T细胞数目显著增加，这表明肿瘤微环境中胃微生物区 系与免疫系统相互作用失衡可能促进胃癌的发生。此外，在胃癌发展过程 中，核苜酸、氨基酸以及无机离子转运和代谢等活动在肿瘤微生物区系中 过度活跃35,这可能与肿瘤细胞增殖、转移、异常信号分子表达以及肿 瘤细胞生存所需微环境的构建密切相关。在胃癌的发展过程中，链球菌、乳杆菌及与亚硝化作用有关的细菌呈现递 增趋势，HP在胃癌发展前期改变了胃内微环境，为非HP微生物发挥致