丹参喷雾干燥粉生产线清洗残留检验方法验证方案.docx

CMVP-QC-002-A丹参喷雾枯燥粉生产线清洗残留检验方法验证方案丹参喷雾枯燥粉生产线清洗残留检验方法验证方案CMVP-QC-002-A验证类别：清洁验证验证编码：起 草 人/日期：审 核 人/日期：QA 审核人/日期：批 准 人：批准日期：第 1 页 共 15 页上海蔡同德堂中药制药厂目录1. 概述2. 验证目的3. 验证范围4. 验证小组成员及工作职责5. 验证依据及培训6. 风险评估6.1 评估分析7. 验证工程内容7.1 验证打算7.2 验证前确认7.3 验证明施8. 验证偏差处理9. 变更掌握10 再验证治理11 验证的结论与建议12 附件1 概述该方法是为了测定清洗液中丹参喷雾枯燥粉残留而建立的，适用于丹参喷雾枯燥粉在纯化水清洗液的残留分析要求。假设验证结果符合验证的参数承受标准，并以此依据评价纯化水清洗液中丹参喷雾枯燥粉的残留量测定。1.1 残留物取样方法：用纯化水润湿后的棉签头按在取样 25cm2外表上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样外表。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应掩盖整个外表。翻转棉签，让棉签的另一面也进展擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。再取一根棉签，重复上述操作。棉签取样方法示意图取出棉签，用纯化水润湿，按上述取样方法擦拭25cm2 区域面积，每个验证部位取 1 个点，将棉签从根部折断，放入装有 10ml 的纯化水试管中，并盖严密封，做好标记，作为供试品溶液。取出棉签，用纯化水润湿，将棉签从根部折断，放入装有 10ml 的纯化水试管中，并盖严密封，做好标记，作为空白溶液。1.2 方法来源：参考中国药典2023 年版一部“丹参片”，丹参喷雾枯燥粉清洗残留限度：40g/25cm2。综上所述，纯化水清洗液中丹参喷雾枯燥粉浓度残留限度为每 10ml 含 40g 的溶液。2 验证目的清洗残留检验方法验证证明该检验方法适用于检验的要求。3. 验证范围设备名称设备编号安装区域(房间高效液相色谱仪8C01-102仪器室 ZN221验证丹参喷雾枯燥粉生产线清洗残留检验方法适用于检验要求。验证设备列表：CMVP-QC-002-A丹参喷雾枯燥粉生产线清洗残留检验方法验证方案分析天平8C01-75天平室 ZN218分析天平天平室 ZN2184. 验证小组成员及工作职责为实施本次验证，特成立验证小组，小组主要成员及职责分工如下：姓 名所在部门/职务职责汤洁质量负责人验证小组总负责，负责验证方案、报告的批准。负责验证方案的审核、负责本方案的培训、仪器仪表徐尤君QC 经理校验确认、组织与协调验证方案的实施，参与验证试验，负责验证报告的汇总整理。黄文略QC负责验证方案的起草，负责验证试验和数据整理。荣祥宇QC负责验证方案的起草，负责验证试验和数据整理。陶启民QA 经理负责验证方案、报告的审核。5. 验证依据及培训5.1 验证依据5.1.1 药品生产验证指南2023 年版5.1.2 药品生产质量治理标准2023 年修订5.1.3 药品生产质量治理标准实施指南 2023 年版5.1.4 中国药典 2023 年版培训内容培训人培训日期培训签到所在部门姓名签名日期培训是否合格质量部汤洁 是 否QC黄文略 是 否QC荣祥宇 是 否QA 经理陶启民 是 否 是 否 是 否 是 否可承受标准：全部执行本方案的人员均已经过培训，并标识有姓名和所在部门，并经由5.2 人员培训第 4 页 共 15 页上海蔡同德堂中药制药厂CMVP-QC-002-A丹参喷雾枯燥粉生产线清洗残留检验方法验证方案本人签字确认。6. 风险评估6.1 评估分析6.1.1 检测设备在计量效期内，在使用前对检测设备的进展性能确认。6.1.2 玻璃仪器在计量效期内，且无破损。6.1.3 丹酚酸 B 比照品、试剂均在效期内。6.1.4 人员在验证前进展文件培训，降低操作失误的风险。7. 验证工程内容7.1 验证打算以丹酚酸 B 比照品进展清洗残留检验方法验证，证明该检验方法适用于检验的要求。7.2 验证前确认7.2.1序号文件确实认文件编号文件名称版本符合要求1STP 2.04.C001丹参片检验操作规程E是否2SOP 3.12.022液相色谱仪标准操作程序A是否3SOP 3.12.038分析天平标准操作程序A是否确认人/日期：复核人/日期：7.2.2设备和仪器确实认序号设备名称设备编号效期符合要求1高效液相色谱仪8C01-102是否2分析天平8C01-75是否3色谱柱是否序号玻璃仪器规格ml编号效期符合要求第 10 页 共 15 页上海蔡同德堂中药制药厂1是否2是否3是否4是否5是否6是否7是否8是否9是否10是否确认人/日期：7.2.2 比照品及试剂确实认复核人/日期：序号比照品批号浓度来源符合要求1丹酚酸 B 比照品是否序号试剂批号浓度效期符合要求1是否2是否3是否4是否5是否确认人/日期：复核人/日期：7.3 验证明施7.3.1 专属性确认7.3.1.1 确认目的：确认丹酚酸 B 专属性是否符合承受标准。7.3.1.2 确认方法：a. 取出棉签，用纯化水润湿，将棉签从根部折断，放入装有 10ml 的纯化水试管中，并盖严密封，做好标记，作为 BLK-1 溶液。b. 取出棉签，用纯化水润湿，擦拭干净的不锈钢板25cm2外表，将棉签从根部折断， 放入装有 10ml 的纯化水试管中，并盖严密封，做好标记，作为 BLK-2 溶液。比照溶液浓度计算公式：CstdW=std´ PstdVC 比照溶液浓度mg/mlstdW 比照称样量mgstdP 比照溶液的含量%stdV 比照溶液的稀释体积ml7.3.1.3 可承受标准：空白溶液纯化水在 286nm 波特长应无干扰；比照品溶液在 286nm处有较强吸取。理论板数按丹酚酸 B 峰计算应不低于 2023 。7.3.1.4 确认记录：样品溶液Wmg/V(ml) 稀释倍数ml 浓度ug/ml标识为空白纯化水N/ABLK棉签N/ABLK-1棉签+不锈钢板N/ABLK-2比照品溶液以线性溶液L-100 作为比照品溶液L-100专属性溶液配制7.3.1.5 测试结果：测试结果空白溶液空白纯化水:棉签:棉签+不锈钢板 :详见附件。比照品溶液 :详见附件。结论：£ 符合要求£ 不符合要求检验人/日期：复核人/日期：7.3.2 线性、定量限 (LOQ)、检测限LOD确认7.3.2.1 确认目的：确认丹酚酸B 线性、定量限 (LOQ)、检测限LOD是否符合承受标准。7.3.2.2 确认方法：配制一系列线性溶液，分别为目标浓度的 25%，50%，80%，100%，120%，依据方法进展测定。a. 周密称取丹酚酸 B 20mg，置于 20ml 的容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。作为比照贮备溶液 Stock-A 。b. 周密量取 2.0ml 比照贮备液Stock-A ，置于 50ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度， 摇匀。作为比照贮备溶液 Stock-B 。c. 周密量取 5.0ml 比照贮备液Stock-B ，置于 200ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度， 摇匀。作为线性溶液 L-25 。d. 周密量取 5.0ml 比照贮备液Stock-B ，置于 100ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度， 摇匀。作为线性溶液 L-50 。e. 周密量取 2.0ml 比照贮备液Stock-B ，置于 25ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度， 摇匀。作为线性溶液 L-80 。f. 周密量取 2.0ml 比照贮备液Stock-B ，置于 20ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度， 摇匀。作为线性溶液 L-100 。g. 周密量取 3.0ml 比照贮备液Stock-B ，置于 25ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度， 摇匀。作为线性溶液 L-120 。7.3.2.3 可承受标准：a. 相关系数 R0.999，报告线性的斜率和截距.b. 线性溶液 L-25 进样 1 针，评估检测限浓度，色谱峰应可见。c. 线性溶液 L-50 进样 3 针，评估定量限浓度， %RSD 应不大于 15.0%。7.3.2.4 确认记录样品溶液Wmg/V(ml)稀释倍数ml理论浓度标识为配制线性贮备液mg/ml丹酚酸 B 比照品20mg201.0Stock-AStock-A2.0ml500.04Stock-B线性溶液样品溶液V(ml)稀释倍数ml理论浓度ug/ml标识为3254.8L-1202204.0L-100Stock-B2253.2L-8051002.0L-5052001.0L-257.3.2.5 测试结果：样品溶液保存时间min理论浓度ug/ml实际浓度ug/ml峰面积L-25L-50L-80L-100L-120r=斜率=截距=详见附件。测试结果定量限 (LOQ)：浓度ug/ml详见附件。结论：定量限 (LOQ)£ 符合要求：浓度ug/ml£ 不符合要求详见附件。检验人/日期：复核人/日期：7.3.3 准确度和重复性确认7.3.3.1 确认目的：确认丹酚酸 B 准确度和重复性是否符合可承受标准。7.3.3.2 确认方法：配制准确度溶液，分别为目标浓度的 50%， 100%， 150%，a. 周密量取 5.0ml 比照贮备液Stock-A ，置于 10ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度， 摇匀。作为比照贮备溶液 Stock-C 。b. 周密量取比照贮备溶液 Stock-C 1.0ml、2.0ml、2.4ml，置 5ml 量瓶中，配制一系列回收率贮备溶液，c. 准确移取 200ul 样品溶液至 5 ´ 5cm2 不锈钢板，晾干备用。d. 取出棉签，用纯化水润湿，擦拭 5´ 5cm2 不锈钢板区域面积，将棉签从根部折断，放入装有 10ml 的纯化水试管中，并盖严密封，做好标记，作为供试品溶液。e. 取出棉签，用纯化水润湿，擦拭干净的不锈钢板25cm2外表，将棉签从根部折断， 放入装有 10ml 的纯化水试管中，并盖严密封，做好标记，作为空白样溶液。计算公式：回收率%=实际浓度-空白样浓度/理论浓度×100%7.3.3.3 可承受标准：各浓度水平的准确度溶液回收率如下：浓度回收率承受标准%试样-5050 - 150试样-100 和 试样-12070 - 130各浓度准确度的回收率RSD%应不大于 15.0%。7.3.3.4 确认记录准确度溶液样品溶液V(ml)稀释倍数ml理论浓度ug/ml2.45240.0Stock-C25200.015100.0配制准确度贮备液样品溶液Stock-AWmg/V(ml) 稀释倍数ml5.0ml10理论浓度mg/ml0.5标识为Stock-C标识为Stock-1Stock-2Stock-3准确移取 200ul 样品溶液至 5 ´ 5cm2 不锈钢板，如下配制，平行配制 3 份，晾干备用。详见附件擦拭后溶液理论浓度样品溶液移取 V(ul)移取量ug标识为纯化水200N/AV(ml)N/Aug/mlN/A空白样Stock-120048104.8试样-120Stock-220040104.0试样-100Stock-320020102.0试样-50保存时间理论浓度实际浓度样品溶液峰面积回收率%minug/mlug/ml空白样空白样 空白样 试样-50 试样-50 试样-50 试样-100 试样-100 试样-100 试样-120 试样-120试样-1207.3.3.4 测试结果：样品检测结果试样-50回收率%=回收率RSD%=试样-100回收率%=回收率RSD%=试样-120回收率%=回收率RSD%=结论：检验人/日期：£ 符合要求£ 不符合要求复核人/日期：CMVP-QC-002-A丹参喷雾枯燥粉生产线清洗残留检验方法验证方案8 验证偏差处理偏差清单偏差编号描述解决日期依据验证方案对该设备进展验证，在验证过程中假设消灭不符合设计要求、工艺要求的状况偏差，应进展分析，找出缘由，进展订正改进直至到达使用要求，确保不会对后续的验证带来负面影响，并照实填写验证偏差调查表。9 变更掌握本次清洁验证中全部的设备在清洁中如有变更需依据变更掌握治理规程变更编号内容描述SMP 1.09.045执行。10 再验证治理当发生以下状况时需对设备进展重验证：10.1 检测方法发生变化进展再验证。10.2 清洗溶剂发生变化进展再验证。11 验证的建议：通过对该清洗残留检验方法验证活动内容记录的审查审核，认为检验方法的验证： 符合£ 不符合£ 方案要求，该检验方法可用于正常程序。12 附件相关记录的复印件作为附件附在验证报告后。附件 1第 12 页 共 15 页上海蔡同德堂中药制药厂附件 1专属性溶液配制样品溶液空白纯化水Wmg/V(ml)稀释倍数ml浓度ug/ml标识为BLK棉签BLK-1棉签+不锈钢板BLK-2比照品溶液L-100线性溶液理论浓度样品溶液Wmg/V(ml)稀释倍数ml标识为mg/ml丹酚酸 B 比照品Stock-AStock-AStock-B配制线性贮备液理论浓度样品溶液V(ml)稀释倍数ml标识为ug/mlL-120L-100Stock-AL-80L-50线性溶液CMVP-QC-002-A丹参喷雾枯燥粉生产线清洗残留检验方法验证方案L-25第 14 页 共 15 页上海蔡同德堂中药制药厂准确度溶液配制准确度贮备液样品溶液Stock-A准确度溶液Wmg/V(ml) 稀释倍数ml理论浓度mg/ml标识为Stock-C理论浓度样品溶液V(ml)稀释倍数ml标识为ug/mlStock-1Stock-CStock-2Stock-3擦拭后溶液理论浓度样品溶液移取 V(ul)移取量ug标识为V(ml)ug/ml纯化水空白样Stock-1试样 1Stock-2试样 2Stock-3试样 3准确移取 200ul 样品溶液至 5 5cm2不锈钢板，如下配制，平行配制 3 份，晾干备用。检验人/日期：复核人/日期：