第二部分干细胞临床研究相关管理规范与文件医学心理学临床医学_医学心理学-临床医学.pdf

第二部分 干 细胞临床研究相关管理 规范与文件、/.前言 干细胞技术促进了再生医学的 发展，是继传统的药物治疗、手术 治疗之后的 又一场医疗革命，为人类治疗各种疑 难疾病提供了新的 视角、手段和方法。随着 干细胞技术的迅猛发展，其临床研究与应用的种类，也从最初单一的造血干 细胞 向脐带、胎盘、脂肪和乳牙等多种组织 来源的干 细胞发展，且发展的广度和深度 也在不断加 强。围绕 干细胞产业的发展，国家正加快形成与之相匹配的 产业政策，并逐步完善落地。为 便于行业同仁系统了解目前国内干 细胞行业有关的管理 规 范和文件，进一步发挥这些文件在实际工作中的指 导作用，特将相关文件汇编，以供大家了解学 习。本汇编分为五部分：第一部分内容 为脐带血造血干细胞相关管理 规范与文件。第二部分内容 为干细 胞临床研究相关管理 规范与文件。第三部分内容 为干细胞制 剂和免疫细 胞制剂制备的质量管理自律 规范。第四部分内容 为综合细胞库与细胞制备中心的建 设与管理规范。第五部分内容 为细胞制品作 为药物申报相关的 药品管理规范。目录 一、干细胞临床研究管理 办法（试行）.3.二、干细胞制剂质量控制及临床前研究指 导原则（试行）.17 三、人体细 胞治疗研究和制剂质量控制技 术指导原则 .3.1 四、细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）.4.1 五、干细胞通用要求 .63 六、干细 胞临床研究 备案.7.2（一）、干细胞临床研究备案条件 .72（二）、干细胞临床研究项目备案资料 .73（三）、干细胞临床研究对干细胞制剂质量要求.87“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?第二部分 干细胞临床研究相关管理 规范与文件、干细胞临床研究管理办法（试行）第一章 总 则 第一条 为规范和促进干细胞临床研究，依照中华 人民共和国 药品管理法、医疗机构管理条例等法律法规，制定本办法。第二条 本办 法适用于在医 疗机构开展的干 细胞临床研究。干细胞临床研究指应用人自体或异体来源的干 细胞经体外操作后 输入（或植 入）人体，用于疾病预防或治 疗的临床研究。体外操作包括干细胞在体外的分离、纯化、培养、扩增、诱导分化、冻 存及复 苏等。第三条 干细胞临床研究必 须遵循科学、规范、公开、符合伦理、充分保护 受 试者权益的原 则。第四条 开展干细胞临床研究的医 疗机构（以下简称机构）是干细胞制剂和临 床研究质量管理的 责任主体。机构应 当对干细胞临床研究项目进行立项审查、登 记备案和过程监管，并对干细胞制剂制备和临床研究全 过程进行质量管理和风 险管控。第五条 国家 卫生计生委与国家食品 药品监管总局负责干细胞临床研究政策 制定和宏观管理，组织制定和发布干细胞临床研究相关规定、技术 指南和规范，协调督导、检查机构干 细胞制剂和临床研究管理体制机制建 设和风险管控措施，促进干细胞临床研究健康、有序发 展;共同组建干细胞临床研究 专家委员会和伦 理专家委员会，为干细胞临床研究规范管理提供技 术支撑和 伦理指导。省级卫生计生行政部 门与省级食品药品监管部门负责 行政区域内干 细胞临床 研究的日常 监督管理，对机构干 细胞制剂和临床研究质量以及风险管控情况进 行检查，发现问题和存在 风险时 及时督促机构采取有效 处理措施;根据工作需要 共同组建干细胞临床研究 专家委员会和伦理专家委员会。第六条 机构不得向受 试者收取干细胞临床研究相关 费用，不得发布或变相 发布干细胞临床研究广告。第二章 机构的条件与 职责 第七条 干细胞临床研究机构 应当具 备以下条件：“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?（一）三级甲等医院，具有与所开展干 细胞临床研究相 应的诊疗科目。（二）依法获得相关 专业的药物临床试验机构资格。（三）具有较强的医 疗、教学和科研综 合能力，承担干细胞研究领域重大研究 项目，且具有来源合法，相对稳定、充分的项 目研究 经费支持。（四）具备完整的干 细胞质量控制条件、全面的干细 胞临床研究质量管理体系 和独立的干 细胞临床研究 质量保证部门；建立干细胞制剂质量受权人制度；具有 完整的干 细胞制剂制备和临床研究全 过程质量管理及风险控制程序和相关文件（含质量管理手册、临床研究工作程序、标 准操作 规范和试验记录 等）；具有干细 胞临床研究 审计体系，包括具备资质的内审人员和内审、外审制度。（五）干细胞临床研究项目负责人和制剂质量受权人应当由机构主要 负责人正 式授权，具有正高级专业 技术职称，具有良好的科研信誉。主要研究人员经过药 物临床试验质量管理规范GCP）培训，并获得相应资质。机构应当配置充足的具 备资质的人力资源进行相应的干细胞临床研究，制定并实施干细胞临床研究人 员培训计划，并对培 训效果进行监测。（六）具有与所开展干细胞临床研究相适 应的、由高水平专 家组成的学术委员 会和伦理委员会。（七）具有防范干细胞临床研究风险的管理机制和 处理不良反应、不良事件的 措施。第八条 机构学术委员会应当由与开展干细胞临床研究相适应的、具有较 高 学术水平的机构内外知名 专家组成，专业领 域应当涵盖临床相关学科、干细 胞基 础和临床研究、干细 胞制备技术、干细 胞质量控制、生物医学统计、流行病学等。机构伦理委员会应当由了解干 细胞研究的医学、伦理学、法学、管理学、社会 学等专业人员及至少一位非专业的社会人士组成，人员不少于 7位，负责对干细 胞临床研究项目进行独立伦理审查，确保干细胞临床研究符合 伦理规范。第九条 机构应当建立干 细胞临床研究项目立项前学术、伦理审查制度，接 受国家和省 级干细胞临床研究专家委员会和伦理专家委员会的监督，促进学术、伦理审查的公开、公平、公正。第十条 机构主要负责人应当对机构干细胞临床研究工作全面 负责，建立健 全机构对干细胞制剂和临床研究 质量管理体制机制；保障干细胞临床研究的人力、物力条件，完善机构内各 项规章制度，及时处理临床研究过程中的突 发事件。“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?第十一条 干细胞临床研究项目负责人应当全面负责该项 研究工作的运行管 理；制定研究方案，并严 格执行审查立项后的研究方案，分析撰写研究 报告；掌握 并执行标准操作规程；详细进行研究记录；及时处理研究中出 现的问题，确保各 环节符合要求。第十二条 干细胞制剂质量受权人应当具备医学相关 专业背景，具有至少三 年从事干 细胞制剂（或相关产品）制备和质量管理的实践经验，从事过相关产品 过程控制和质量检验工作。质 量受权人负责审核干细胞制备批记录，确保每批临 床研究用干 细胞制剂的生 产、检验等均符合相关要求。第十三条 机构应当建立健全受 试者权益保障机制，有效管控 风险。研究方 案中应当包含有关 风险预判和管控措施，机构学 术、伦理委员会对研究风险程度 进行评估。对风险较 高的项目，应当采取有效措施 进行重点 监管，并通过购买 第 三方保险，对于发生与研究相关的 损害或死亡的受 试者承担治 疗费用及相应的 经济补偿。第十四条 机构应当根据信息公开原 则,按照医学研究登 记备案信息系 统要 求，公开干细胞临床研究机构和 项目有关信息，并负责审 核登记内容的真 实性。第十五条 开展干细胞临床研究项目前，机构应当将备案材料（见附件 1）由 省级卫生计生行政部门会同食品 药品监管部门审核后向国家卫生计生委与国家 食品药品监管总局备案。干细胞临床研究项目应当在已备案的机构 实施。第三章 研究的立 项与备案 第十六条 干细胞临床研究必 须具备充分的科学依据，且预防或治 疗疾病的 效果优于现有的手段；或用于尚无有效干 预措施的疾病，用于威 胁生命和严重影 响生存 质量的疾病，以及重大医 疗卫生需求。第十七条 干细胞临床研究应当符合药 物临床试验质量管理规范的要求。干细胞制剂符合干细 胞制剂质量控制及临床前研究指 导原则（试行）的要求。干细胞制剂的制备应当符合药品生产质量管理规范（GMP）的基本原则和 相关要求，配备具有适当资质的人员、适用的设 施设备和完整的质量管理文件，原辅材料、制备过 程和质量控制 应符合相关要求，最大限度地降低制 备过程中的 污染、交叉污 染，确保持续稳定地制备符合预定用途和质量要求的干 细胞制剂。第十八条 按照机构内干 细胞临床研究立项审查程序和相关工作制度，项目 负责人须提交有关干 细胞临床研究 项目备案材料（见附件 2），以及干细胞临床研 究项目伦理审查申 请表（见附件 3）。“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?第十九条 机构学 术委员会应当对申报的干细胞临床研究项目备案材料进行 科学性审查。审查 重点包括：（一）开展干细胞临床研究的必要性；（二）研究方案的科学性；（三）研究方案的可行性；（四）主要研究人 员资质和干细胞临床研究培 训情况；（五）研究 过程中可能存在的 风险 和防控措施；（六）干细胞制剂制备过 程的质控措施。第二十条 机构伦理委员会应当按照涉及人的生物医学研究 伦理审查办 法相 关要求，对干细胞临床研究项目进行独立 伦理审查。第二十一条 审查时，机构学术委员会和伦理委员会成员应当签署保密协议 及无利益冲突声明，须有三分之二以上法定出席成 员同意方 为有效。根据评审结 果，机构学术委员会出具学 术审查意见，机构伦理委员会出具伦理审查批件（见 附件 4）。第二十二条 机构学 术委员会和伦理委员会审查通过的干细胞临床研究项目，由机构主要 负责人审核立 项。第二十三条 干细胞临床研究 项目立项后须在我国医学研究登 记备 案信息系 统如实登记相关信息。第二十四条 机构将以下材料由省 级卫生计生行政部 门会同食品 药品监管部 门审核后向国家 卫 生计生委与国家食品 药 品监管总局备案：（一）机构申请备案材料 诚信承诺书；（二）项目立 项备 案材料（见附件 2）；（三）机构学术委员会审查意见；（四）机构伦理委员会审查批件；（五）所需要的其他材料。第四章 临床研究 过程 第二十五条 机构应当监督研究人员严格按照已经审查、备 案的研究方案开 展研究。第二十六条 干细胞临床研究人 员必须用通俗、清晰、准确的语 言告知供者 和受试者所参与的干 细胞临床研究的目的、意义 和内容，预期受益和潜在的 风险，并在自愿原 则下签署知情同意 书，以确保干细胞临床研究符合 伦理原则和法律 规定。“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?第二十七条 在临床研究过程中，所有关于干细胞提供者和受 试者的入选和 检查，以及临床研究各个环节须由操作者及时记录。所有资 料的原始记录须做到 准确、清晰并有电 子备份，保存至临床研究 结束后 30 年。第二十八条 干细胞的来源和 获取过程应当符合伦理。对 于制备过程中不合 格及临床试验剩余的干 细胞制剂或捐赠物如供者的胚胎、生殖细胞、骨髓、血液 等，必须进行合法、妥善并符合伦 理的 处理。第二十九条 对干细胞制剂应当从其获得、体外操作、回输 或植入受 试者体 内，到剩余制剂处置等环节进行追踪记录。干细 胞制剂的追踪资料从最后处理之 日起必须保存至少 30 年。第三十条 干细胞临床研究结束后，应当对受试者进行长期随访监测，评价 干细胞临床研究的 长期安全性和有效性。对 随访中发现的问题，应 当报告机构学 术、伦理委员会，及时组织进 行评估鉴定，给予受试者相应的医学处理，并将评 估鉴定及处理情况及时报告省级卫生计生行政部 门和食品药品监管部门。第三十一条 在项目执行过程中任何人如 发现受试者发生严重不良反 应或不 良事件、权 益受到损害或其他违背伦理的情况，应当及时向机构学 术、伦理委员 会报告。机构应 当根据学 术、伦 理委员会意见制订项目整改措施并 认真解决存在 的问题。第三十二条 在干细胞临床研究 过程中，研究人员应当按年度在我国医学研 究登记备案信息系 统记录研究项目进展信息。机构自行提前 终止临床研究 项目，应当向备案部门说 明原因和采取的善后措 施。第五章 研究 报告制度 第三十三条 机构应当及时将临床研究中出 现的严重不良反应、差错 或事故 及处理措施、整改情况等报 告国家和省 级卫生计生行政部门和食品药品监管部 门。第三十四条 严重不良事件 报告:（一）如果受试者在干 细胞临床研究 过程中出现了严重不良事件，如传染性疾 病、造成人体功能或器官永久性损伤、威胁生命、死亡，或必须 接受医 疗抢救的 情况，研究人员应当立刻停止 临床研究，于24小时之内报告机构学 术、伦 理委员 会，并由机构报告国家和省 级卫生计生行政部 门和食品药品监管部门。（二）发生严重不良事件后，研究人 员应 当及时、妥善对 受试者进行相应处 理，在处理结束后 15日内将后续工作报告机构学 术、伦理委员会，由机构报告国家 和省级卫生“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?计生行政部 门和食品 药品监管部门，以说明事件 发生的原因和采取 的措施。（三）在调查事故原因 时，应当重点从以下几方面 进行考察：干细胞制 剂的制备 和质量控制，干细胞提供者的 筛查记录、测试结 果，以及任何违背操作 规范的事 件等。第三十五条 差错报 告:（一）如果在操作 过程中出 现了违背操作规程的事件，事件可能与疾病 传播或 潜在性的 传播有关，或可能导致干细胞制剂的污染时，研究人员必须在事件发生 后立即报告机构学术、伦理委员会，并由机构报告国家和省 级卫生计生行政部门 和食品药品监管部门。（二）报告内容必 须包括：对本事件的描述，与本事件相关的信息和干 细胞制剂 的制 备流程，已经采取和将要采取的 针对 本事件的 处理措施。第三十六条 研究 进度报告:（一）凡经备案的干 细胞临床研究项目，应当按年度向机构学 术、伦 理委员会提 交进展报告，经机构审核后报国家和省级卫生计生行政部 门和食品 药品监管部 门。（二）报告内容应当包括 阶段工作小 结、已经完成的病例数、正在进 行的病例数 和不良反应或不良事件 发生情况等。第三十七条 研究 结果报告:（一）各阶段干细胞临床研究结束后，研究人员须将研究 结果进行统计分析、归 纳总结、书 写研究报告，经机构学术、伦 理委员会审查，机构主要负责人审核后 报告国家和省 级卫生计生行政部 门和食品 药品监管部门。（二）研究结果报告应当包括以下内容：1.研究题目；2.研究人员名单；3.研究报告摘要；4.研究方法与步 骤；5.研究结果；6.病例 统计报 告；7.失败病例的 讨论；8.研究结论；9.下一步工作 计划。第六章 专家委 员会职责“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?第三十八条 国家干 细胞临床研究专家委员会职责：按照我国卫生事业发展 要求，对国内外干细胞研究及成果 转化情况进行调查研究，提出干细胞临床研究 的重点领域及监管的政策建 议；根据我国医疗机构干细胞临床研究基 础，制订相 关技术指南、标准、以及干细 胞临床研究 质量控制规范等；在摸底调研基础上有 针对性地进行机构评估、现场核查，对已备案的干细胞临床研究机构和 项目进行 检查。国家干细胞临床研究伦理专家委员会职责：主要针对干细胞临床研究中 伦理 问题进行研究，提出政策法规和制度建设的意见；根据监管工作需要 对已备案的 干细胞临床研究项目进行审评和检查，对机构伦理委员会审查工作进行检查，提 出改进意见；接受省级伦理专家委员会和机构 伦理委员会的咨询并进行工作指 导；组织伦理培训等。第三十九条 省级干细胞临床研究 专家委员会职责：按照省级卫生计生行政 部门和食品药品监管部门对干细胞临床研究日常 监管需要，及时了解本地区干 细胞临床研究 发展状况和存在 问题，提出政策建议，提供技术支撑；根据监管工 作需要对机构已备案的干 细胞临床研究项目进行审查和检查。省级干细胞临床研究伦理专家委员会职责：主要针对行政区域内干 细胞临床 研究中的 伦理问题进行研究；推动行政区域内干 细胞临床研究 伦理审查规 范化；并根据监管工作需要对行政区域内机构 伦理委员会工作进行检查，提出改进意 见；接受行政区域内机构伦理委员会的咨询并提供工作指 导；对从事干细胞临床 研究伦理审查工作的人 员进行培训。第四十条 国家和省 级干细胞临床研究 专家委员会和 伦理专家委员会应当对 机构学术、伦 理审查情况进行监督检查。学术方面的 检查主要包括以下内容：（一）机构的执业许可、概况、相应专业 科室的 药物临床试验机构资格及卫生 技术人员和相关技 术能力与设施情况。（二）机构学术委员会组成、标准操作 规范。（三）承担国家级干细胞相关研究情况。（四）对以下内容的 审查 情况：1.干细胞临床研究 负责人、主要临 床研究人 员的情况，参加干细胞临床试 验技术和相关法 规培训的情况等；2.研究方案的科学性、可行性；3.防范干细胞临床研究风险的管理机制和 处理不良反应事件的措施；4.干细胞临床研究管理制度和 标准操作 规程的制定；“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?5.按照干细 胞制剂质量控制及临床前研究指 导原则（试行）的要求对 干 细胞制剂的质量管理、评 价标准和相 应的设备设施管理情况。（五）学术审查程序是否合理。（六）有无利益冲突。（七）其他有关事宜。伦理方面的 检查主要包括以下内容：（一）机构伦理委员会组成、标准操作 规范；（二）研究项目伦理审查过程和记录，包括风险/受益评估及对策等；（三）对知情同意书的讨论和批准的 样本；（四）伦理审查程序的合理性；（五）有无利益冲突；（六）其他有关事宜。第四十一条 省级干细胞临床研究 专家委员会和伦理专家委员会应当对行政 区域内机构开展的干 细胞临床研究项目建立从立 项审查、备案到过程管理、报 告 审议等全过程督导、检查制度。第四十二条 省级干细胞临床研究 专家委员会和伦理专家委员会应当对机构 提交的严重不良事件报告、差错 或事故报告和处理措施等及时分析，提供咨询意 见，对机构整改情况 进行审评；重大问题的整改情况可提 请国家干 细胞临床研究 专家委员会和 伦理专家委 员会进行审评。第四十三条 国家和省 级干细胞临床研究专家委员会和伦理专家委 员会应当 对已备案的干细胞临床研究项目进行定期评估、专项评 估等，并对国家和省级卫 生计生行政部 门和食品药品监管部门所开展的 专项检查、随机抽查、有因检查 等 提供技术支撑。第七章 监督管理 第四十四条 省级卫生计生行政部 门和食品药品监管部门应当对医疗机构所 开展的干 细胞临床研究 项目进行定期监督检查、随机抽查、有因检查 等，对监督 检查中发现的问题及时提出处理意见。第四十五条 省级卫生计生行政部 门会同食品药品监管部门应当于每年 3月 31日前向国家卫生计生委和国家食品 药品监管总局报送年度干细胞临床研究监 督管理工作 报告。第四十六条 国家或省级干细胞临床研究专家委员会对已备案的机构和 项目 进行现场核“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?查和评估，并将评估结果公示。第四十七条 国家 卫生计生委和国家食品 药品监管 总局根据需要，对已备案 的干细胞临床研究机构和 项目进行抽查、专项检查 或有因 检查，必要时对机构的 干细胞制剂进 行抽样检定。第四十八条 机构对检查中发现的问题须进行认真整改，并形成整改 报告于 检查后 3 个月内报送检查部门。第四十九条 机构中干细胞临床研究有以下情形之一的，省 级卫生计生行政 部门和食品 药品监管部门将责令其暂停干细胞临床研究项目、限期整改，并依法 给予相应处理（一）机构干细胞临床研究 质量管理体系不符合要求；（二）项目负责人和 质量受权人不能有效履行其 职责；（三）未履行网络登记备案或纸质材料备案；（四）不及时报告发生的严重不良反 应或不良事件、差错 或事故等；（五）擅自更改临床研究方案；（六）不及时报送研究 进展及结果；（七）对随访中发现的问题未及时组织评估、鉴 定，并给予相应的医学 处理；（八）其他违反相关 规定的行 为。第五十条 机构管理工作中 发生下列行 为之一的，国家 卫生计 生委和国家食 品药品监管总局将责令其停止干 细胞临床研究工作，给予通 报批评，进行科研不 端行为记录，情节严重者按照有关法律法 规要求，依法处理。（一）整改不合格；（二）违反科研诚信和伦理原则；（三）损害供者或受 试者权 益；（四）向受试者收取研究相关 费用；（五）非法进行干细胞治疗的广告宣 传等商业运作；（六）其他严重违反相关 规定的行 为。第五十一条 按照本办法完成的干 细胞临床研究,不得直接进入临床应用。第五十二条 未经干细胞临床研究备案擅自开展干 细胞临床研究，以及违反 规定直接进入临床应用的机构和人 员，按中华 人民共和国 药品管理法和医疗 机构管理条例等法律法规处理。第八章 附则“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?第五十三条 本办法不适用于已有 规定的、未经 体外处理的造血干 细胞移植，以及按药品申报的干细胞临床试验。依据本办 法开展干 细胞临床研究后，如申请 药品注册临床试验，可将已获得的临床研究 结果作为技术性申报资料提交并用 于药品评价。第五十四条 本办法由国家卫生计生委和国家食品 药品监管总局负责解释。第五十五条 本办法自发布之日起施行。同时，干细胞治疗相关技 术不再按 照第三类医疗技术管理“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?二、干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）、,、-一.前言 干细胞是一 类具有不同分化潜能，并在非分化状 态下自我更新的 细胞。干细 胞治疗是指应用人自体或异体来源的干 细胞经体外操作后 输入（或植入）人体，用于疾病治 疗的过程。这 种体外操作包括干 细胞的分离、纯化、扩增、修饰、干细 胞（系）的建立、诱导分化、冻 存和冻存后的复 苏等过程。用于细 胞治疗的干 细胞 主要包括成体干细胞、胚胎干细 胞及诱导的多能性干细胞（PSC）。成体干细胞包 括自体或异体、胎儿或成人不同分化组织，以及发育相伴随的 组织（如脐带、羊膜、胎盘等）来源的造血干细胞、间充质干细胞、各种类 型的祖细胞或前体细胞等。目前国内外已开展了多 项干细胞（指非造血干细胞）临床应用研究，涉及多种 干细胞类型及多种疾病 类型。主要疾病类 型包括骨关 节疾病、肝硬化、移植物宿 主排斥反应GVHD）、脊髓损伤及退行性神经系统疾病和糖尿病等。其中许 多干 细胞类型，是从骨髓、脂肪组织、脐带血、脐带 或胎盘组织来源的间充质干细胞，它们具有一定的多向分化潜能及抗炎和免疫 调控能力等。用于干细胞治疗的细胞制备技术和治疗方案，具有多样性、复杂性和特殊性。但作为一种新型的生物治 疗产品，所有干细胞制剂都可遵循一个共同的研 发过 程，即从干细胞制剂的制备、体外试验、体内动 物试验，到植入人体的临床研究 及临床治疗的过程。整个过 程的每一阶段，都须对所使用的干细胞制剂在细胞质 量、安全性和生物学效应 方面进行相关的研究和 质量控制。本指导原则提出了适用于各 类可能应用到临床的干细胞（除已有规定的造血 干细胞移植外）在制备和临床前研究阶段的基本原 则。每个具体干细 胞制剂的制 备和使用过程，必须有严格的标准操作程序并按其 执行，以确保干细胞制剂的质 量可控性以及治 疗的安全性和有效性。每一研究项 目所涉及的具体干 细胞制剂，应根据本指导原则对不同阶段的基本要求，结合各自干细胞制剂及适应证的特 殊性，准备并实施相关的干 细胞临床前研究。二.干细胞制剂的质量控制（一）干细胞的采集、分离及干细 胞（系）的建立 1.对干细胞供者的要求 每一干 细胞制剂都须具有包括供者信息在内的、明确的细 胞制备及生物学性 状信息。作“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?为细 胞制 备信息中的重要内容之一，需提供干 细胞的获取方式和途径 以及相关的 临床资料，包括供者的一般信息、既往病史、家族史等。既往史和家 族史要对遗传 病（单基因和多基因疾病,包括心血管疾病和 肿瘤等）相关信息进行 详细采集。对 用于异体干 细胞临床研究的供者，必须经过检验筛选证 明无人源特 定病毒（包括HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV等）的感染，无梅毒螺旋体感 染。必要时 需要收集供者的 ABO 血型、HLA-I 类和 II 类分型资料，以备追溯性 查询。如使用体外授精术产 生的多余胚胎作 为建立人类胚胎干 细胞系的主要来 源，须能追溯配子的供体，并接受 筛选和检测。不得使用既往史中患有严 重的传 染性疾病和家族史中有明确 遗传性疾病的供者作 为异体干细胞来源。自体来源的干 细胞供者，根据干细胞制剂的特性、来源的组织 或器官，以及临 床适应证，可对供体的 质量要求和 筛查标准及项目进行调整。2.干细胞采集、分离及干细 胞（系）建立阶段质量控制的基本要求 应制定干 细胞采集、分离和干细 胞（系）建立的标准操作及管理程序，并在符 合药品生产质量管理规范（GMP）要求基础上严格执行。标准操作程序应包括 操作人员培训；材料、仪器、设备 的使用和管理；干细胞的采集、分离、纯化、扩 增 和细胞（系）的建立细；胞保存、运输 及相关保障措施，以及清 洁环境的标准及常 规维护和检测等。为尽量减少不同批次 细胞在研究 过程中的 变异性，研究者在干细胞制剂的制 备阶段应对来源丰富的同一批特定代次的 细胞建立多级的细胞库，如主细胞库 MasterCell Bank）和工作细胞库 Working Cell Bank）。细胞库中细胞基本的质量 要求，是需有明确的 细胞鉴别特征，无外源微生物 污染。在干细胞的采集、分离及干细 胞（系）建立阶段，应当对自体来源的、未经 体外 复杂操作的干 细胞，进行细胞鉴别、成活率及生长活性、外源致病微生物，以及 基本的干细胞特性检测。而对异体来源的干 细胞，或经过复杂的体外培养和操作 后的自体来源的干 细胞，以及直接用于临床前及 临床研究的 细胞库（如工作库）中的细胞，除进行上述检测外，还应当进行全面的内外源致病微生物、详细 的干 细胞特性检测，以及细胞纯度分析。干细 胞特性包括特定 细胞表面 标志物群、表 达产物和分化潜能等。二）干细胞制剂的制备 A严去甘 1.培养基 干细胞制 剂制备所用的培养基成分 应有足 够的纯度并符合无菌、无致病微生 物及内毒“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?素的 质量标准,残留的培养基 对受者应无不良影响；在满足干 细胞正常 生长的情况下，不影响干细胞的生物学活性，即干 细胞的“干性”及分化能力。在 干细胞制剂制备过程中，应尽量避免使用抗生素。若使用商 业来源培养基，应当选择有资质的生 产商并由其提供培养基的 组成 成分及相关 质量合格证明。必要时，应对每批培养基 进行质量检验。除特殊情况外，应尽可能避免在干 细胞培养 过程中使用人源或 动物源性血清，不得使用同种异体人血清或血 浆。如必须 使用动物血清，应确保其无特定 动物源 性病毒污染。严禁使用海 绵体状脑病流行区来源的牛血清。若培养基中含有人的血液成份，如白蛋白、转铁 蛋白和各种 细胞因子等，应明 确其来源、批号、质 量检定合格 报告，并尽量采用国家已批准的可 临床应用的产 品。2.滋养 层细胞 用于体外培养和建立胚胎干 细胞及iPS细胞的人源或动物源的滋养层细胞，需根据外源性 细胞在人体中使用所存在的相关 风险 因素，对细胞来源的供体、细 胞建立过程引入外源致病微生物的 风险等进行相关的检验和质量控制。建议 建 立滋养层细胞的细胞库，并按细胞库检验要求进行全面检验，特别是对人源或动 物源特异病毒的 检验。3.干细胞制剂的制备工艺 应制定干细胞制剂制备工艺的标准操作流程及每一 过程的标准操作程序 SOP）并定期审核和修订；毛田胞制剂的制备工艺包括干细胞的采集、分离、纯 化、扩增和传代，干细胞（系）的建立、向功能性细胞定向分化，培养基、辅 料和包 材的 选择标 准及使用，细胞冻存、复苏、分装和标记，以及残余物去除等。从整个 制剂的制备过程到输入（或植入）到受试者体内全 过程，需要追踪观察并详细记 录。对不合格并需要 丢弃的干细胞制剂，需对丢弃过程进行规范管理和记录。对 于剩余的干细胞制剂必须进行合法和符合伦理要求的处理，包括制定相关的 SOP并严格执行。干细胞制剂的相关资料需建档并长期保存。应对制剂制备的全 过程，包括细胞收获、传代、操作、分装等，进 行全面的工 艺研究和 验证，制定合适的工艺参数和质量标准，确保对每一过程的有效控制。（三）干细胞制剂的检验 1.干细胞制剂质量检验的基本要求 为确保干 细胞治疗的安全性和有效性，每批干 细胞制剂均须符合现有干细胞 知识和技术“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?条件下全面的 质量要求。制剂 的检验内容，须在本指 导原则的基础上，参考国内外有关 细胞基质和干细胞制剂的质量控制指导原则，进行全面的 细胞 质量、安全性和有效性的检验。同时，根据细胞来源及特点、体外处 理程度和 临 床适应证等不同情况，对所需的检验内容做必要 调整。另外，随着对 干细胞知识 和技术认识 的不断增加，细胞检验内容也应随之不断更新。针对不同类型的干 细胞制剂，根据对输入或植入人体前 诱导分化的需求，须 对未分化细胞和终末分化细胞分别进行必要的检验。对胚胎干细胞和iPS细胞制 剂制备过程中所使用的滋养 细胞，根据其细胞来源，也需进行针对相关风险因素 的质量控制和 检验。为确保制剂的质量及其可控性,干细胞制剂的检验可分为质量检验和放行检 验。质量检验是为保证干细胞经特定体外 处理后的安全性、有效性和质 量可控性 而进行的较全面质量检验。放行检验 是在完成 质量检验的基础上，对每一类型的 每一批次干 细胞制剂，在临床应用前所应进行的相对快速和简化的细胞检验。为确保制剂工艺和质量的稳定性，须对多批次干细胞制剂进行质量检验；在 制备工艺、场地或规模等发生变化时，需重新对多批次干细胞制剂进行质量检验。制剂的批次是指由同一供体、同一组织来源、同一时间、使用同一工艺 采集和分 离或建立的干细胞。对胚胎干细胞或iPS细胞制剂，应当视一次诱导分化所获得 的可供移植的 细胞为同一批次制 剂。对需要由多个供体混合使用的干 细胞制剂，混合前应视每一独立供体或 组织来源在相同时间采集的细胞为同一批次细胞。对于由不同供体或 组织来源的、需要混合使用的干细 胞制剂，需对所有独立 来源的细胞质量进行检验，以尽可能避免混合细胞制剂可能具有的危 险因素。2.细胞检验 2.1 质量检验（1）细胞鉴别 应当通 过细胞形态、遗传学、代谢酶亚 型 谱分析、表面标 志物及特定基因表达 产物等检测，对不同供体及不同 类型的干 细胞进行综合的细胞鉴别。（2）存活率及生长活性 采用不同的 细胞生物学活性 检测方法，如活细胞计数、细 胞倍增时间、细胞周期、克隆形成率、端粒酶 活性等，判断细 胞活性及生 长状况。（3）纯度和均一性 通过检测细胞表面标志物、遗传 多态性及特定生物学活性等，对制剂进行细 胞纯度或均“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?一性的检测。对胚胎干细胞及iPS细胞植入人体前的终末诱导分化产 物，必须进行细胞纯度和/或分化均一性的 检测。对于需要混合使用的干 细胞制剂，需对各独立细胞来源之 间细胞表面标志物、细胞活性、纯 度和生物学活性均一性 进行 检验和控制。（4）无菌试验和支原体 检测 应依据现行版中华 人民共和国药典中的生物制品无菌试验 和支原体 检测规 程，对细菌、真菌及支原体污 染进行检测。（5）细胞内外源致病因子的 检测 应结合体内和体外方法，根据每一 细胞制剂的特性进行人源及动物源性特定 致病因子的 检测。如使用过 牛血清，须进行牛源特定病毒的 检测；如使用胰酶等 猪源材料，应至少检测猪源细小病毒；如胚胎干细胞和iPS细胞在制备过程中使 用动物源性滋养细胞，需进行细胞来源相关特定 动物源性病毒的全面 检测。另外 还应检测 逆转录病毒。（6）内毒素检测 应依据现行版中华 人民共和国药典中的内毒素检测规 程，对内毒素进行检 测。（7）异常免疫学反应 检测异体来源干细胞制剂对人总淋巴细胞增殖和 对不同淋巴细胞亚群增殖能 力的影响，或对相关细胞因子分泌的影响，以 检测干细胞制剂可能引起的异常免 疫反应。（8）致瘤性 对于异体来源的干 细胞制剂或经体外复杂操作的自体干 细胞制剂，须通过免 疫缺陷动物体内致瘤 试验，检验细胞的致瘤性（9）生物学效力试验 可通过检测 干细胞分化潜能、诱导 分化细胞的结构和生理功能、对 免疫细胞 的调节能力、分泌特定细胞因子、表达特定基因和蛋白等功能，判断干细 胞制 剂 与治疗相关的生物学有效性。对间充质干细胞，无论何种来源，应进行体外多种 类型细胞（如成脂肪细胞、成软骨细胞、成骨细 胞等）分化能力的检测，以判断其细胞分化的多能性 Multipotency）。对未分化的胚胎干细胞和iPS细胞，须通过体外拟胚胎体形成能 力，或在SCID鼠体内形成畸胎瘤的能力，检测其细胞分化的多能性 Pluripotency）。除此以外，作为 特定生物学效应试验，应进行与其治疗适应证相 关的生“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?物学效 应检验。（10）培养基及其他添加成分残余量的 检测 应对制剂制备过程中残余的、影响干细 胞制剂质量和安全性的成分，如牛血 清蛋白、抗生素、细 胞因子等 进行检测。2.2 放行检验 项目申请者应根据上述 质量检验各项目中所明确的 检验内容及标准，针对每 一类型干细胞制剂的特性，制定放行检验项目及标准。放行检验项 目应能在相对 短的时间内，反映细胞制剂的质量及安全信息。3.干细胞制剂的质量复核 由专业细胞检验机构/实验室进行干细胞制剂的质量复核检验，并出具检验报 告。（四）干细胞制剂的质量研究 在满足上述干细胞制剂质量检验要求的基 础上，建议在临床前和临床研究各 阶段，利用不同的体外实验方法对干细胞制剂进行全面的安全性、有效性及稳 定 性研究。1.干细胞制剂的质量及特性研究 1.1 生长活性和状 态 生长因子依赖性的检测：在培养生长因子依赖性的干细胞时，需对细胞生长 行为进行连续检测，以判断不同代次的细胞对生长因子的依赖性。若细胞在传代 过程中，特别是在接近高代次 时，失去对生长因子的依 赖，则不能再继续将其视 为合格的干 细胞而 继续培养和使用。1.2 致瘤性和促瘤性 由于大多数 间充质干细胞制剂具有相对的弱致瘤性，建议在动物致瘤性 试验 中，针对不同类型的干细胞，选择必要数量的 细胞和必要长的观察期。在动物致瘤性 试验不能有效判断致瘤性 时，建议检测与致瘤性相关的生物学 性状的改变，如细胞对生长因子依赖性的改变、基因组稳 定性的改 变、与致瘤性 密切相关的蛋白（如癌变信号通路中的关 键调控蛋白）表达水平或活性的改 变、对凋亡诱导敏感性的改 变等，以此来间接判断干 细胞恶性转化的可能性。目前，普遍认为间充质干细胞“不致瘤”或具有“弱致瘤性”，但不排除其对已 存在肿瘤的“促瘤性”作用。因此，建议 根据各自 间充质干细胞制剂的组织来源和 临床适应证的不同，设计相应的试验方法，以判断其制剂的“促瘤性”。1.3 生物学效 应“”-?!?#$%&?()*+,-./0?1?2?34?56.789:;?随着研究的 进展，建议针对临床治疗的适应证，不断研究更新生物学效 应检 测方法。如研究介导临 床治 疗效应的关键基因或蛋白的表达，并以此 为基础提出 与预期的生物学效应相关的替代性生物标志物SurrogateBiomarker）。2.干细胞制剂稳定性研究及有效期的确定 应进行干 细胞制剂在储存（液氮冻存和 细胞植入前的 临时存放）和运输过程中 的稳定性研究。检测项 目应包括 细胞活性、密度、纯度、无菌性等。根据干 细胞制剂稳定性试验结果，确定其制剂的保存液成份与配方、保存及 运输条件、有效期，同时 确定与有效期相适