放射性药物的质量控制与质量检验.docx

放射性药物的质量控制与质量检验质量控制与质量检验是两个相关而不相同的概念，质量控制包括质量保证和质量 检验。质量控制是指达到药品质量标准，生产厂家按药品生产质量管理规范 要求，而采取的一系列措施。质量检验是质量控制中的一部分，是按药品标准进 行实验室检验。核医学科自行制备放射性药物，如利用核素发生器和配套药盒现 场制备放射性药物、生产超短半衰期放射性核素、制备放射性药物以及利用放射 性核素标记单克隆抗体，进行免疫显像或免疫治疗等，也应建立自己的质量控制 体系。按照放射性药品的管理，由放射性药厂生产供应的成品或半成品，药厂负责对药 品生产过程及最终成品的质量控制，达到保证使用药品的安全、有效；由医院的 放射性核药房现场制备的放射性药物，在使用前负责对自己制备的药物进行质量 检验，并保证安全、有效。因此，医院的放射性核药房必须熟悉和掌握放射性药 物质量检验的全部内容和操作，并配备相应的人员和设备。放射性药物的质量检验一般分为物理、化学和生物学检验三个方面。物理检验包 括：药物性状（色泽、澄清度、粒子等）的观察、放射性核素的鉴别、放射性核 纯度、放射性活度等检验项目；化学检验包括：溶液或注射液的pH值测定、放 射化学纯度、化学纯度等检验项目；生物学检验包括：无菌、热原（细菌内毒素）、 生物分布以及生物活性等检验项目。一、物理、化学检验（一）性状:放射性药物大多数为注射剂或口服溶液。一般应为无色澄清液体。 性状检验方法是在规定了一定照度的澄清度仪上，在有防护的条件下，肉眼观察 供试品的色泽和澄清度。虽然这是一种经典、简易方法，但在质量检验中却是重 要的，因为遇到的一些不合格药品，性状是不符合规定的。少数放射性药物有颜 色，如胶体磷IP酸辂注射液为绿色的胶体溶液；辂七包酸钠注射液为淡黄色 澄清液体；邻碘口马尿酸钠注射液为淡棕色液体等。还有个别的放射性药物 是含有颗粒的悬浮剂，例如将厂叫9聚合白蛋白注射液，除了肉眼观察性状应为 白色颗粒悬浮液外，还应该在光学显微镜下检查其粒子的大小，不允许有2150 Lim的粒子，是个重要的指标。（二）放射性核素的鉴别：在药品标准的鉴别项下，指的是对已知物的鉴别， 因此只要确证供试品中放射性核素与标签或使用说明书标明的核素一致，即认为 符合规定。通常放射性核素的鉴别方法是测定物理半衰期或用Y谱仪测定该核素 的Y谱。（三）放射性核纯度：是指某一放射性核素的放射性活度占样品放射性总活度的 百分比。进行放射性药物的放射性核纯度检验是很重要的，因为放射性药物中混 有放射性核杂质，不仅给受检者增加不应有的辐射危害，同时也会影响显像的质 量，如前面提到过的在碘您口化钠中混有碘I。各种放射性药物的质量标准 中都明确规定了放射性核纯度的指标。如高得产盯可酸钠的放射性核杂质铝jMo 不得超过0.1%。应该注意的是，放射性核素是在不断变化的，因此在给出放射 性核纯度测定结果时，必须注明测定的时间；如果某一种放射性核素的衰变产物（子体）仍具有放射性，在计算放射性核纯度时，子体不作为杂质计算。如锯产Sr 中的钮FYI,铸的-Tc中的耨iTc。放射性核纯度的测定方法可根据杂质核素 的性质，选用错（锂）或高纯错探测器的多道Y谱仪，或其他核纯度测定方法。（四）放射性活度。是指放射性核素的原子核每秒发生的衰变数。国际计量单位 为贝可（Bq）, 1 Bq的活度等于每秒发生1次衰变。常用的单位是千贝可（kBq）、 兆贝可（MBq）、吉贝可（GBq）等。习惯单位是毫居里（mCi）, 1 mCi=3. 7X107 Bqo 放射性活度是放射性药物的一个重要指标，特别是治疗用放射性药物的活度测定 更应准确，它关系到给病人的剂量是否适宜。笔者认为，一般治疗用放射性药物 的放射性活度测定值，应控制在标示值的±5%为好；一般放射性药物质量标准中 活度测定值均在标示值的±10%。与放射性活度相关的放射性浓度和放射性比度分别定义为：放射性浓度是指溶液放射性物质单位体积中的放射性活度，通常以MBq/ml （mCi/ml）表示。放射性比度是指固体放射性物质单位质量中的放射性活度，通常以MBq/mg （mCi/mg）或 MBq/mmol （mCi/mmol）表示。放射性活度的测定方法可分为绝对测量法和相对测量法，由于放射性药物对活度 测定的不确定度要求不是很高，一般采用相对测量法，如可用活度计（井型电离 室）测量，但在使用前，应对活度计进行刻度，最好能用待测放射性核素的标准 源进行校正。放射性浓度和放射性比度，可通过直接测得的样品体积或质量计算得到。（五）pH值。放射性药物绝大部分是注射液，其pH值测定是常规检验项目之一。 特定的pH值对保证放射性药物的稳定性是重要的。放射性药物pH值测定与普通 药物不同的是，提供的大部分供试品体积少，用一般pH计测定有困难，同时对 操作人员的辐射剂量也高。因此，多采用精密pH试纸法，但所用精密pH试纸在 使用前，应用pH计进行验证。一些有颜色的放射性药物，则应采用微量pH计测 定。（六）放射化学纯度：是指某一种放射性核素的某一化学形式的放射性占该放射 性核素总放射性的百分比。放射化学纯度是衡量放射性药物质量的重要指标之 一，也是放射性药物常规检验项目中最重要的项目。需指出的是，放射化学纯度 的计算应在放射性核纯度的基础上进行。如含得广打可注射液的放射化学纯度， 是指除去供试品中可能含有的其他放射性核杂质（如钳等）以外，所有铸 而Tc的其他放射性作为百分之百，来计算可能存在的其他化学形式的铸例如高得产Tc酸根（如TcOJ）；或还原得了Tc （99mTc02）o常用的放射化学纯度 测定法有纸层析法、聚酰胺簿膜层析法、快速硅胶簿层层析法、高效液相色谱法 以及电泳法等，对某些特殊理化性质的放射性药物也可采用其他分离分析方法， 如过滤法、离心法等。但提倡的方法，也是经常使用的方法是纸层析法。在纸层 析法中，涉及放射性药物中各组分的比移值（Rf）o所谓比移值是供试品中某组 分，从点样原点移动到纸上任意一点的距离，被展开剂移动的距离除后所得的商 值，用公式表示为：二原点至供试品中某一组分移动的距离 展开剂移动的距离放射性药物中各组分的Rf值，在一定的条件下是一个常数，但当条件改变时， 也可能随着改变。（七）化学纯度：是指放射性药物中指定某些非放射性的化学成分的含量，与放 射性无关。这些化学杂质一般是生产过程带入的，过量的化学杂质可能引起毒副 反应或影响进一步放射性药物的制备和使用。如高得PTc酸钠注射液中含铝 量，该品标准规定每ml不得过lOugo铝含量过高，影响对红细胞的标记已众 所周知。化学纯度的测定方法一般是用滴定法、分光光度法、原子吸收法等。因 为化学纯度测定与放射性无关，所以如果不急于得到测定结果，可等到放射性核 素衰变一段时间后，再进行分析，以减少操作人员承受的辐射吸收剂量和对设备 的放射性污染。二、生物学检验（一）无菌检查:无菌检查是保证药品注射液安全的重要检查项目之一。放射性 药物大多数是注射液，因此要通过无菌检查。制品要达到检查的要求，主要采用 两种方法，灭菌或除菌。对于热稳定性好的制品，可选用灭菌方法，否则可用除 菌方法。灭菌方法有干热灭菌、湿热灭菌、环氧乙烷灭菌和丫射线辐射灭菌等， 除菌方法大多采用膜过滤方法。干热灭菌即是在干燥箱中干热18（rc 2 h或 250 30 min,即可达到灭菌又可达到消除热原的目的，一般适用于玻璃容器及 器皿的灭菌。湿热灭菌即是高压蒸汽灭菌，利用高压消毒锅，通常在121230 n】in.达到彻底灭菌，但不能消除热原，通常也用于玻璃容器及器皿的灭菌。放射 性药物制剂或原料药大部分用除菌的方法灭菌，即使溶液通过微孔滤膜，选择孔 径为0.22Rm滤膜，可有效地阻止微生物通过滤膜，不宜灭菌或即时标记的放射 性药物，通常采用这种方法得到无菌溶液。即使是经过灭菌或除菌的放射性药物 也还是要进行无菌检查，以确保制品中无活的微生物。经典的无菌检查法在中 国药典中有详细介绍，此处不再赘述。无菌检查法的最大不足是，需要花费很 长的时间（57d）用来等待微生物繁殖、生长，以使液体培养基变浊或固体培 养基上出现菌落。因此这种方法非常不适合放射性药物，特别不适合短半衰期核 素的放射性药物的无菌检查。发达国家药典均明确规定，无菌检查只是对制 备工艺的确证，允许在无菌检查结果报告前发放制品。（二）热原检查：热原（pyrogen）切勿理解为“热源”。药品注射液必须通过热 原检查，以保证药品的安全。因为注射引起的发热、寒战、恶心、头痛、关节痛 乃至休克等症状称热原反应，引起热原反映的物质称热原质亦称热原。热原的本 质至今仍不清楚。但是现在已经清楚地知道，无论是热原还是内毒素，都没有直 接的毒副作用，热原（内毒素）引起的毒副作用是间接的。注射到人体内热原， 刺激外周血中单核细胞，产生一种称为“cytokine”物质，cytokine被血流运 送到脑干，刺激体温中枢，引起热原反应。热原检查还没有一种好方法，1942 年被美国药典收载的热原试验，是以家兔升温为测定指标，它除了具有反映哺乳 动物升温的优点外，几乎没有别的长处，其灵敏性、重复性、经济性、简易性都 很差。特别是随着制药工业的发展，有些药物本身会干扰正常家兔的体温，放射 性药物就是其中之一。为此，1980年美国药典推出细菌内毒素试验（bacterial endotoxin test）很快为世界各国药典接受，中国也于1990年版药典中首先作 为放射性药品热原检查的替代方法，近年来以内毒素检查的药品品种日益增多。 它具有灵敏性高、重复性好、经济、简单、快速等优点，但是它的缺点是不直接 代表体内升温反应，存在假阳性（即制品不合格，人体不一定出现热原反应）， 也存在假阴性，即内毒素以外的热原会被漏检（尽管这是极少数）。因此可以说, 在药品检验方法学中，热原检查还没有真正解决。但最近已有报道，利用志愿者 提供的全血与供试品保温，用酶标法测定产生的cytokine,为热原检查方法的 研究展现出新的前景。（三）生物分布：生物分布试验在放射性新药研究中，作为阐明药代动力学的一 部分是必须报送的资料。在放射性药品的常规检验中也占有一定位置。如有些含 得伽Tc放射性药物，放射化学纯度指标不能真正控制质量，例如如Tc-MAA,因 为任何简便的放射化学分离分析方法，均无法将","Tc-MAA与99Tc02分开，按照 标准中规定方法测定的放射化学纯度的结果，实际上是两者之和，所以只好用生 物分布试验来判断其质量。生物分布实验一般选用小白鼠为实验材料，体重相近 （20±2g）若干只，分组或不分组由实验目的而定，给药途径应与药物的临床应 用一致，给药剂量可根据测定仪器的灵敏度而定。给药后不同时间处死动物，取 主要器官或组织的全部或一部分，称重或不称重后，测量各样品的放射性计数， 并以给药剂量的放射性计数为百分之百，计算每克或全部器官或组织摄取该药的 百分比。如上述.Tc-MAA,标准要求给3只小白鼠静脉注射一定剂量供试品，10 min.后杀死小鼠，取全部肺、肝，分别测量放射性，并与注射剂量相比计算肺、 肝摄取百分比。若3只小鼠中有2只以上肺摄取不低于80%,肝摄取不超过5%, 即认为该批伽Tc-MAA生物分布符合规定，否则不符合规定。如果用大动物（兔、 犬或灵长类）可采用全身显像，勾划出感兴趣区，计算各器官摄取放射性的百分 数，可达到在同一个体、不同时间的生物分布结果，这在筛选放射性药物的研究 中是很有用的试验方法。（四）生物活性:有些放射性药物具有特定的生物活性，当这些活性物质被标记 了放射性核素后，其生物活性不应改变。对于这些药物，除应进行放射性药物通 常的检验外，还要对特定的生物活性进行检验。其检验方法与未标记放射性核素 的生物活性物质相同，并尽可能将标记与未标记的样品在相同条件下进行比较试 验。(五)其他:毒性、药代动力学、一般药理、药效学以及医学内辐射吸收剂量(MIRD) 等试验，只是在新药研究时，按照新药研究要求进行实验，在常规药品检验时均 不要求。