2023异基因造血干细胞移植患者合并结核分枝杆菌感染诊断与治疗中国专家共识（最全版）.docx

2023异基因造血干细胞移植患者合并结核分枝杆菌感染诊断与治疗中国专家共识(最全版)结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis , MTB )感染可表现 为潜伏结核感染(latent tuberculosis infection , LTBI)和活动性结 核病(active tuberculosis , ATB ) o异基因造血干细胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation , allo-HSCT)是MTB感染的独立危险因素，allo-HSCT患者LTBI进 展为ATB的风险高于一般人群。由于机体免疫状态的改变,allo-HSCT 患者合并ATB的临床表现和辅助检查可不典型，临床诊断困难。抗结 核药物的毒性及其与预处理药物、免疫抑制剂等多种药物之间的相互 作用，使allo-HSCT合并ATB的防治更为复杂与困难。ATB是一种 严重危害移植患者生存的合并症。由中华医学会血液学分会和结核病 学分会专家结合我国实际情况和防治现状联合撰写本共识，旨在促进 allo-HSCT合并MTB感染的诊治规范化，为临床实践提供依据。一、allo-HSCT患者ATB的流行病学特征1 . allo-HSCT患者MTB感染发生率与死亡率：中国是MTB感染发生率较高的国家之一，根据WHO 2022年公布的 数据，2021年，中国结核病发生率约为55/10万，占全球总病例的 除外非结核分枝杆菌是诊断HSCT后ATB最为直接的证据。MTB检 查方法主要有涂片镜检、培养和分子生物学检测。（1 ）涂片镜检和培养：涂片和培养是目前临床诊断ATB的基本检测 方法，也是评价抗结核疗效的主要方法。但镜检和培养的阳性率和分 离率相对较低且受标本质量的影响。推荐意见：送检抗酸杆菌染色涂片镜检和分枝杆菌培养，建议所有标本在液体和 固体培养基中培养812周，以提高阳性率和培养分离率。培养出的 菌落通过分子或表型方法（MALDI-TOF光谱）药敏并除外非结核分 枝杆菌，如初筛为非结核分枝杆菌应在群、种或亚种水平上进行鉴定。 对分离出的结核分枝杆菌进行DSTO如果该菌株对一线药物（如异烟 月井、利福平、乙胺丁醇和毗嗪酰胺）敏感，则不必须进行二线药物DST, 除非该方案不使用利福平。对于耐多药（MDR ）分离株应进行综合基 因型检测和DSTO（2）分子诊断：推荐意见：分子诊断灵敏度高于痰涂片和培养，对疑似结核病患者进行至少1次 相关临床标本的MTB核酸检测。Xpert MTB/RIF或者Xpert MTB/RIFUltra可作为疑似结核病的初始诊断和利福平耐药检测方法，但不能用 于抗结核疗效的评价。其他新型检测方法，如宏基因组二代测序技术（mNGS ）在TB诊断 中显示出较好的特异性，建议在临床疑似，而采用传统培养和分子生 物学方法诊断困难的病例，尤其是肺外结核病例中考虑应用。尽可能尽早留取标本来明确诊断。对于肺结核的诊断，进行痰抗酸染色涂片镜检、痰培养和痰MTB快速分子学检测，有条件时应同时送 检支气管吸取物或肺泡灌洗液进行病原学检测。对于肺外结核留取相 应标本，如脑脊液、胸腔积液、腹腔积液、心包积液、粪便、尿液等 进行抗酸染色涂片镜检、培养和MTB快速分子生物学检测。血培养 阳性率极低，但有条件时应尽可能进行，但对于血培养分枝杆菌阳性 的患者，应排除非结核分枝杆菌感染的可能。4,结核病病理学检查：结核典型的病理学改变表现为干酪样肉芽肿，光学显微镜下可见大小 不等和数量不同的坏死性和非坏死性的肉芽肿。免疫抑制人群典型结 核性肉芽肿可表现为形成不良甚至缺乏。淋巴结穿刺标本行病理学检 查及涂片和培养对于结核病的诊断价值较高。典型结核的病理诊断较 容易但仍需要MTB检测阳性，多数结核病灶特别是干酪样坏死组织中及其周围组织内可查到抗酸杆菌，还需要采用现代分子生物学检测 手段,如聚合酶链反应（PCR法）、原位杂交和基因测序等作出诊断。5 .细胞免疫学检查：对于少数诊断困难的ATB尤其是肺外结核，可进行细胞免疫学检查以 协助诊断，但细胞免疫学检查不能区分LTBI和ATBO因IGRA在 allo-HSCT人群中敏感性较低，需注意阴性检测结果也不能完全除 ATB的可能。6 .影像学检查：影像学检查对于HSCT患者结核病的筛查和诊断具有重要价值，首选 胸部高分辨CT平扫检查。由于肺结核最为常见，所以胸部高分辨CT 推荐常规进行。免疫抑制人群的肺结核影像学表现可与普通人群不同： 肺下叶、中叶间质性和粟粒样渗出多见，而空洞性病变少见。五、HSCT患者合并活动性结核病的治疗原则上，HSCT患者结核病的管理与治疗和单纯结核患者相同，按照 中国结核病预防控制工作指南进行管理，但需注意：抗结核药 物和免疫抑制剂、预处理药物等多种药物间的相互作用；抗结核治疗与原发病治疗之间的权衡。其治疗常需与结核、感染、呼吸等多学 科协作。1 .药物敏感ATB的治疗：（1 ）推荐对allo-HSCT患者的药物敏感ATB使用与当地非HSCT患 者相同的结核治疗方案：通常为6个月短程化疗，建议每日服药，而 不主张采取间歇治疗。然而，该方案尚未在HSCT患者中进行充分评 价，临床上需对此问题进行进一步研究。常用药物敏感抗结核药物的 建议剂量及用法见表1。表1常用一线抗结核药物建议剂量及用法（成人）药物建议剂量（最大剂量）用法异烟的510 mgkgicH ( 300 mg/d )口服利福平10 mg.kg-icH ( 600 mg/d )口服利福喷丁450600 mg，每周2次口服利福布汀5 mgkg-icH ( 300 mg/d )口服毗嗪酰胺1530 mg-kg 1-d 1 ( 2 000 mg/d )口服乙胺丁醇1525 mg.kg-id-i口服(2 )考虑到利福霉素类抗结核药物与免疫抑制剂之间的代谢干扰，对 于正在使用钙神经蛋白抑制剂(calcineurin inhibitor, CNI)和哺乳 动物雷帕霉素靶蛋白抑制(mammalian target of rapamycin inhibitor, mTORi )的allo-HSCT患者，建议避免应用利福平。与利 福平相比，利福喷丁和利福布汀的细胞色素P450诱导作用较弱，与 这些药物的相互作用要小得多，因此建议移植后患者使用利福喷丁或 利福布汀代替利福平；正在应用免疫抑制剂的HSCT受者接受利福平 治疗时需要适当增加免疫抑制剂的剂量皮质类固醇剂量需增加1倍, 并监测CNI和mTORi血药浓度。常用抗结核药物与免疫抑制剂的相 互作用见表2。表2常用抗结核药物与免疫抑制剂间的相互作用药物异烟脱利福平叱嗪酰胺乙胺丁醇链霉素莫西沙星或左氧氟沙星环抱素A无影响降低环抱素A 血药浓度及疗 效(肝代谢诱 导)无影响无影响增加肾 毒性的 风险增加环抱素A 血药浓度(仅 左氧氟沙星)他克莫司无影响降低他克莫司 血药浓度及疗 效(肝代谢诱无影响无影响增加肾 毒性的风险无影响导）西罗莫司无影响降低西罗莫司 血药浓度及疗 效（肝代谢诱 导）无影响无影响无影响无影响吗替麦考酚酯无影响降低吗替麦考 酚酯血药浓度 及疗效（肠肝 循环障碍）无影响无影响无影响降低吗替麦考酚酯的血药浓度（3 ）对于结核病病情较轻和免疫功能较差的患者（如慢性移植物抗宿 主病），可选用不联合利福霉素类的抗结核方案，从而降低移植排斥 反应发生的风险，无利福霉素方案所需疗程更长（至少912个月）。（4 ）疗程长短还需参考对抗结核治疗的反应、用药方案和宿主免疫状 态。（5 ）针对不同感染部位肺外结核推荐的抗结核疗程：骨、关节结核治 疗疗程为至少12个月；中枢神经系统结核为至少1218个月;血行 播散结核为至少12个月。（6 ）抗结核治疗后的疗效评估和随访与非HSCT患者相同，由于患 者同时接受原发病治疗和（或）免疫抑制治疗，建议进行更为密切的随访和观察。每月应对患者服用抗结核药物的耐受性、依从性、疗效 及不良反应进行评价，应采取措施提高患者服药的依从性。必要时可 借助治疗药物浓度监测技术来指导和调整治疗方案。2 . MDR/XDR-TB 的治疗：(1 ) MDR-TB和XDR-TB的治疗应该个体化，应参考WHO耐药结 核病指南、中国防癌协会和中华医学会结核病学分会制定的相关指南 和共识来制定结核治疗方案。建议采用长疗程多药联合方案(4种及 以上)，但以上指南缺乏针对HSCT受者的推荐意见，因此，建议与 结核、感染、呼吸等多学科协作。(2 ) MDR-TB和XDR-TB的治疗必须依赖于全面的表型和基因型药敏试验，需要更长时间的治疗(1820个月)03 .诊断性治疗：(1 )对于临床上高度怀疑ATB的患者，在系统检查后仍无法明确诊 断，并除外其他可能的肺部疾病患者，可考虑进行诊断性治疗，但需 严格掌握指征并客观评估诊断性治疗的反应。建议诊断性治疗为4联 抗结核药物的标准治疗方案，2个月后再行进一步评估及诊断。(2 )暂时不能确诊而疑似其他致病菌感染的患者，可进行抗感染治疗 (一般观察2周)或使用其他检查方法进一步确诊，抗感染治疗不能 使用嗟诺酮类、氨基糖苗类等具有明显抗结核作用的药品。4 .其他治疗糖皮质激素有助于提高结核性脑膜炎患者的生存率，合并 结核性脑膜炎治疗中建议应用糖皮质激素，但目前尚无研究比较不同 剂量和疗程的糖皮质激素使用的疗效和不良反应差异，因此，糖皮质 激素使用的最佳剂量和疗程尚待研究。根据WHO药物敏感结核治疗指南，结核性心包炎患者可使用糖皮质 激素，建议在一些情况下如大量心包积液及心包穿刺液中炎症标志物 或炎症细胞升高明显的则可酌情考虑使用糖皮质激素，对于积液量少 于5 mm的积液-缩窄和缩窄性结核性心包炎慢性患者，不推荐应用 糖皮质激素。allo-HSCT合并ATB患者出现抑郁状态、焦虑心理状态的风险较大， 心理状态可能影响患者治疗依从性，从而影响治疗结局，在抗结核治 疗过程中关注患者的心理状态，加强社会支持。六、结语ATB是allo-HSCT后少见但严重的并发症，allo-HSCT后ATB的诊 断和防治面临许多挑战，本共识基于我国循证医学证据，参考国际相 关指南，明确了 allo-HSCT患者结核感染的筛查、结核病预防、诊断 与治疗原则,旨在更好规范allo-HSCT合并MTB感染管理策略，进 一步助力提升我国在allo-HSCT后MTB感染管理的临床诊疗水平, 改善患者长期生存。5 .4%0移植相关免疫抑制剂的使用显著增加了 LTBI进展为ATB的风 险，HSCT患者ATB发生率是普通人群的1040倍，为0.1%16%。 国内单中心数据显示allo-HSCT后ATB发生率约0.5% ,是普通人群 的10倍左右。HSCT患者合并ATB的死亡率较高，与移植类型、免疫抑制程度、诊 断治疗是否及时、患者年龄、合并症及治疗反应等有关。播散性ATB 进展迅速，可出现高热、成人呼吸窘迫综合征、低氧血症、脓毒症、 多脏器功能衰竭，死亡率较高。2 . allo-HSCT患者ATB的危险因素：HSCT患者合并ATB主要来源于移植前内源性复燃及外源性再感染。 既往有MTB感染或密切接触史是HSCT患者发生ATB的主要危险因 素，其他危险因素还有：血液系统恶性疾病、同种异基因移植物去除 T细胞、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA )无关供 者移植、亲缘HLA不全相合移植、急性和慢性移植物抗宿主病、侵袭 性真菌感染、应用某些药物(如糖皮质激素、他克莫司、芦可替尼等)。二、allo-HSCT前MTB感染的筛查与评估1 . allo-HSCT受者MTB感染的筛查与评估：为了降低allo-HSCT患者合并ATB的发生率，对拟行HSCT的患者 进行MTB感染筛查极为重要。建议所有接受allo-HSCT的患者均应 常规进行LTBI筛查,并评估有无ATB ,常需与呼吸、感染、结核等 专科进行多学科协作。筛查与评估的主要内容包括：既往MTB感染病史；活动性肺结 核患者密切接触史；有无ATB相关临床症状：如咳嗽、咳痰、咯血 等呼吸道症状和低热、盗汗、体重下降等全身症状；细胞免疫学检 测：丫干扰素释放试验(tuberculosis interferon gamma release assay, IGRA )、重组结核杆菌融合蛋白(EC)皮肤试验和结核菌素 皮肤试验(tuberculin skin test, TST );影像学检查:胸部高分辨 CT和经临床医师判断需要检查的其他部位的影像学检查；对免疫学 检测阳性和(或)具有结核相关影像学表现者，进行痰涂片、痰培养, 以及相应标本的MTB分子生物学检测等，以排除ATB。移植前如发现LTBI,并排除ATB ,建议在移植期间进行预防性抗结核 治疗,不必因此推迟allo-HSCTo移植前如诊断ATB ,应开始抗结核 治疗，并推迟allo-HSCT至临床判断活动性感染得到良好控制方可进 行。仅胸部高分辨CT发现多发微结节而非典型肺结核影像学时应高度警 惕并加强HSCT后的动态评估，尤其是对于高龄和低外周淋巴细胞计 数的患者。2 . allo-HSCT供者MTB感染的筛直与评估:在捐献干细胞之前应对供者进行MTB感染的筛查与评估，方法同受 者。建议有ATB的供者应延迟捐献干细胞直至ATB得到良好控制，或更 换供者。三、allo-HSCT患者LTBI的诊断与预防性治疗1 . LTBI 概念:LTBI是指机体对MTB抗原刺激产生持续的免疫应答但无临床活动性结核病的一种状态。LTBI者没有结核感染的症状与体征，没有病原学、病理学、影像学的活动性结核感染的证据。LTBI不具有传染性，但机体免疫状态发生改变后可进展为ATB，是否进展为ATB与机体的免疫 状态密切相关。2 . LTBI 检测:目前尚无用于LTBI检测的"金标准"。临床上用于LTBI检测的主要方法有IGRA （包括T-SPOT.TB及QFT-GIT ）、EC皮肤试验和TSTOTST简单易行，但无法排除卡介苗(BCG )接种的影响,在免疫缺陷 人群中的灵敏度较低。EC皮肤试验又称新型结核菌素皮肤实验(creation tuberculosis skin test, C-TST ) , EC 包含针对 MTB 的 特异性抗原EAST-6和CFP-10 ,在BCG和其他大多数非结核分枝杆 菌(nontuberculosis mycobacteria, NTM )中不含这些抗原，因止匕, 该试验可以有效鉴别BCG接种和MTB感染。IGRA的特异性优于TST , 因其与BCG和NTM的交叉反应较少。在allo-HSCT受者中,IGRA的不确定结果比例相对较高JGRA假阴 性可见于免疫功能低下、接受免疫抑制剂治疗、高龄、外周血低淋巴 细胞计数等情况。目前IGRA主要是基于外周血检测，其在体液标本 的敏感性和特异性欠佳，且不同部位的IGRA性能有差异。胸腔积液 的IGRA反应水平比外周血高,设立判断阈值时不能以外周血的判断 水平作为参考，需要各实验室根据自身情况设定阈值。腹腔积液及心 包积液的操作及临床意义参考胸腔积液，对于其他如脑脊液、关节液、 肺泡灌洗液等标本，由于很难分离到足够数量的淋巴细胞，IGRA敏 感性和特异性均明显降低。推荐意见：(1 )对所有拟行allo-HSCT的患者进行LTBI筛查，并排除ATBO(2 ) IGRA和EC皮肤试验作为allo-HSCT患者LTBI筛查的首选方 法，IGRA和EC皮肤试验不可获得或无法进行时行TSTO(3 ) IGRA、EC皮肤试验或TST阳性者考虑为LTBIO(4 )如果IGRA结果为不确定值(介于阳性-阴性之间)，不建议重 复检测IGRA。(5 )对于活动性肺结核感染密切接触史人群，如果初始细胞免疫学检 测阴性，可在最后一次接触的812周后重复检测。如果患者有疑似 ATB的临床症状和体征，即使细胞免疫学阴性，仍需进一步筛查ATB。(6 )移植前细胞免疫学阴性受者并非"零风险"，仍有较低的风险出现 ATB0(7 )胸腔积液的IGRA检测流程及阈值还需进一步探讨与规范，对于 证据不足的肺外结核患者，胸腔积液和外周血IGRA检测同时进行， 有一定补充或辅助性诊断的作用各实验室需重新验证胸腔积液IGRA 的最佳阈值。其他体液标本如腹腔积液、心包积液、脑脊液等临床样 本的IGRA检测缺乏统一操作流程和判读标准。3 .预防性抗结核治疗：预防性抗结核治疗是指对LTBI的患者给予治疗措施以减少进展为 ATB的风险。开始预防性抗结核治疗同时不必因此推迟allo-HSCT进 行。推荐对以下allo-HSCT人群考虑进行预防性抗结核治疗，常需与呼吸、 感染、结核等多学科协作制定具体方案，并排除预防性抗结核治疗禁 忌证：诊断LTBI ,且排除ATB ;既往ATB病史，经规范化治疗 结束后超过5年。预防治疗方案：首选异烟胪，剂量为510 mg-kgd-,至少应用 69个月，持续到免疫抑制剂减量。异烟阴开始预防的时机可从预处 理或预处理前开始。异烟脱在HSCT后的安全性和耐受性较好,可与 氟康理、伏立康唾、泊沙康理合并用药,不推荐与伊曲康嘤同用，治 疗期间应监测肝功能。利福平谨慎应用，因为利福平与免疫抑制剂 和其他药物之间可能存在复杂的药物相互作用,在allo-HSCT受者中 应考虑合并用药间的相互作用。如果有明确传染源且传染源确诊为 耐利福平或异烟月井,则抗结核治疗方案应由结核病专家组根据传染源 的耐药谱制定，并需做详细的风险评估和治疗方案论证。四、allo-HSCT患者ATB的诊断allo-HSCT患者合并ATB的诊断是以病原学（包括涂片、培养、分子 生物学）检测和病理学检查为主要依据，结合流行病史、临床表现、 影像、相关的辅助检查及鉴别诊断等，进行综合分析做出诊断。HSCT 患者ATB的临床表现及诊断有其特殊性，不能简单完全套用普通人群 诊断标准。在进行诊断时，应注意患者的免疫功能状态对患者的临床 表现及结核病诊断技术的灵敏性与特异性均可能存在一定影响。参考WHO指南和中华人民共和国卫生行业标准肺结核诊断，ATB 是指存在临床症状和体征，以及结核病的病理、细菌学和(或)影像 学证据。结核诊断包括疑似病例、临床诊断病例和确诊病例。根据感染的解剖部位分为肺结核(pulmonary tuberculosis, PTB ) 和肺外结核(extrapulmonary tuberculosis, EPTB ) o粟粒性肺结核 和结核性胸膜炎因在肺部或胸膜有病变，被归类为PTB。同时存在肺 结核和肺外结核的患者应归为PTBO按照是否耐药将结核病分为敏感结核病和耐药结核病。耐药结核病 (drug-resistant tuberculosis, DR-TB )根据体外临床分离株的药敏试验(drug susceptibility testing, DST )或者分子药敏进行分类: 单耐药结核：结核分枝杆菌对一种一线抗结核药物耐药；多耐药 结核：结核分枝杆菌对一种以上一线抗结核药物耐药，但不包括异烟 月井、利福平同时耐药；耐多药结核(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB ):结核分枝杆菌对至少两种以上的一线抗结 核药物耐药，包括异烟胪、利福平同时耐药；广泛耐药结核(extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB ):结核分枝 杆菌除对一线抗结核药物异烟月井、利福平同时耐药外，还对二线抗结 核药物氟曜诺酮类抗生素中的至少一种以及贝达瞳琳和利奈嗖胺至少 一种耐药；利福平耐药结核(rifampicin-resistant tuberculosis , RR-TB ):结核分枝杆菌对利福平耐药，无论是否对其他抗结核药物 耐药。2 .临床表现：咳嗽、咳痰22周，或痰中带血或咯血为肺结核可疑症状。结核的全身 症状，如发热、盗汗和体重下降，在移植受者中并无特异性，对于未 明确病原体的发热，要高度怀疑MTB感染的可能，并进行相应的检 查。allo-HSCT后ATB诊断的中位时间是移植后8个月左右，范围从 移植后数周至数年不等。肺部是最常感染的器官，约存在于四分之三 的感染病例。肺结核可能与侵袭性真菌感染共存，如毛霉菌病或曲霉 菌病。在这些患者中结核的表现可类似侵袭性真菌感染，甚至出现结 核分枝杆菌菌血症，并迅速进展。至少三分之一 HSCT后ATB病例伴 有肺外播散，部位包括肝、脾、骨、骨髓、脑和脊柱等。中枢神经系 统感染可能以脑膜炎或颅内占位性病变的形式出现，结核病腹膜炎可 表现为急腹症，腹部肿块压迫和肠粘连可引起肠梗阻。3 . MTB检查：痰液、支气管冲洗液或支气管肺泡灌洗液、经支气管肺活检、脑脊液、 尿液、肺结核和肺外结核病变处组织活检标本等进行分枝杆菌检测并