《医学免疫学》 ppt课件.ppt

Lecture 9(cellular immunity)第十二章第十二章 免疫应答概述免疫应答概述第十三章第十三章 细胞免疫应答细胞免疫应答细胞免疫应答细胞免疫应答 IntroductionCell-mediated immunity Antigen recognition T cell activation,proliferation&differentiation Effector phaseOutline of the lecture IntroductionCell-mediated immunity Antigen recognition T cell activation,proliferation&differentiation Effector phaseOutline of the lecture 机体受抗原刺激后机体受抗原刺激后,体内免疫细胞识别抗体内免疫细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或无能、凋亡，原，发生活化、增殖、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。进而表现出一定生物学效应的全过程。免疫应答最基本的生物学意义是识别免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己自己”与与“非己非己”，排除，排除“非己非己”。免免 疫疫 应应 答答 (immune response,Ir)Types of Immune response根据免疫应答特性分类根据免疫应答特性分类 Innate immunity(Lecture 11)Adaptive immunity Cell-mediated immunity（Lecture 9）Humoral immunity（Lecture 10）Types of Immune response根据免疫应答是否能产生效应分类根据免疫应答是否能产生效应分类n正免疫应答正免疫应答 指成熟指成熟T T细胞或细胞或B B细胞接受抗原刺激后活化、增细胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化成为效应细胞和记忆细胞，产生免疫效殖、分化成为效应细胞和记忆细胞，产生免疫效应物质，清除抗原的过程。例如抗感染免疫。应物质，清除抗原的过程。例如抗感染免疫。n负免疫应答负免疫应答 指受到抗原刺激的成熟指受到抗原刺激的成熟T T细胞或细胞或B B细胞停止在活细胞停止在活化阶段，不发生增殖、分化，不产生效应细胞或化阶段，不发生增殖、分化，不产生效应细胞或效应分子的过程，也称为外周耐受。如自身耐受效应分子的过程，也称为外周耐受。如自身耐受是负免疫应答的典型例子。是负免疫应答的典型例子。（详见免疫耐受）（详见免疫耐受）根据应答对机体的影响分类根据应答对机体的影响分类 n正常应答（生理性免疫应答）：免疫保护正常应答（生理性免疫应答）：免疫保护 对非己抗原对非己抗原 正应答正应答(排斥异己排斥异己)：抗感染免疫：抗感染免疫 对自身抗原对自身抗原负应答（保护自身）：自身耐受负应答（保护自身）：自身耐受n异常应答（病理性免疫应答）：免疫损伤异常应答（病理性免疫应答）：免疫损伤 正应答正应答过强过强超敏反应超敏反应 正应答正应答过弱过弱免疫功能低下或缺陷免疫功能低下或缺陷 负应答终止负应答终止自身免疫病自身免疫病Types of Immune response适应性免疫应答过程适应性免疫应答过程 n淋巴细胞对抗原的识别阶段淋巴细胞对抗原的识别阶段 n淋巴细胞的活化、增殖和分化阶段淋巴细胞的活化、增殖和分化阶段 n效应阶段效应阶段 Basic process of immune response IntroductionCell-mediated immunity Antigen recognition T cell activation,proliferation&differentiation Effector phaseOutline of the lecture Three phasesAntigen recognitionT cell activation,proliferation&differentiationEffector phaseCell-mediated immunityAntigen recognitionT cell activation,proliferation&differentiationEffector phaseCell-mediated immunity一、抗原识别阶段一、抗原识别阶段1.1.APCAPC对抗原的摄取对抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用2.2.APCAPC对抗原的加工、处理和提呈对抗原的加工、处理和提呈:n 外源性抗原外源性抗原:溶酶体途径溶酶体途径/MHCII/MHCIICD4CD4+T T细胞细胞n 内源性抗原内源性抗原:胞质溶胶途径胞质溶胶途径/MHCI/MHCICD8CD8+T T细胞细胞3.3.APCAPC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用（淋巴结深皮质区（淋巴结深皮质区)n非特异性识别与结合非特异性识别与结合 n抗原特异性识别与结合：抗原特异性识别与结合：双识别双识别:TCR-:TCR-肽，肽，TCR-MHCTCR-MHC 共受体共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI:CD4-MHCII,CD8-MHCInAPC-TAPC-T细胞共刺激分子对的结合：细胞共刺激分子对的结合：B7-CD28B7-CD28n免疫突触的形成免疫突触的形成YYPinocytosisPhagocytosisMembrane Igreceptor mediateduptakeY1.Ag captured by APC-吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用Complement receptormediated phagocytosisYFc receptor mediated phagocytosisopsonization2、Antigen presentationExogenous/Endocytosed PathwayEndogenous/Cytosolic PathwaysnExogeneous Ag:APC/MHCIIExogeneous Ag:APC/MHCIICD4CD4+T cellT cellnEndogeneous Ag:APC/MHCIEndogeneous Ag:APC/MHCICD8CD8+T cellT cell外外源源性性抗抗原原内内源源性性抗抗原原3、The interaction between T and APC1)non-specific:LFA-1,CD2(on T cell)ICAM-1 LFA-3(on APC)2)Specific:TCR Peptide/MHC complexInclude:CD3、CD4、CD83)Costimulation:CD28/B7,CD2/LFA-34）T cell synapse formation 1)non-specific2)Specific3)Costimulation4）T细胞突触（细胞突触（T cell synapse）也称为免疫突触（也称为免疫突触（immunological immunological synapsesynapse），是指），是指APCAPC与与T T细胞相互作用过程细胞相互作用过程中，在细胞与细胞相互接触部位形成的一个中，在细胞与细胞相互接触部位形成的一个特殊结构，由多种跨膜分子聚集在富含神经特殊结构，由多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的鞘磷脂和胆固醇的“筏筏”状结构上，并相互状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互接触部位。靠拢成簇，形成细胞间相互接触部位。T T细胞免疫突触（细胞免疫突触（T cell synapse）免疫突触的功能免疫突触的功能n提高提高TCRTCR与与MHC/MHC/肽复合物相互作用的亲合力肽复合物相互作用的亲合力n促进与促进与T T信号转导相关分子的相互作用信号转导相关分子的相互作用n促进促进T T细胞发挥效应功能细胞发挥效应功能二、二、T cell activation,proliferation&differentiationCD4+T细胞的活化增殖分化细胞的活化增殖分化CD8+T细胞的活化增殖分化细胞的活化增殖分化T细胞充分活化需多种信号细胞充分活化需多种信号nT T细胞活化的双信号：细胞活化的双信号：n抗原识别信号（第一信号）抗原识别信号（第一信号）n协同刺激信号（第二信号）协同刺激信号（第二信号）n细胞因子信号（第三信号）：细胞因子信号（第三信号）：对对T T细胞充分激活及后续细胞充分激活及后续的增殖分化至关重要。的增殖分化至关重要。（一）（一）CD4+T细胞的活化增殖分化细胞的活化增殖分化1 1、CD4CD4+T T细胞的活化细胞的活化 提提呈呈抗抗原原的的是是专专职职APCAPC，摄摄取取抗抗原原后后高高表表达达B7B7等等协协同刺激分子同刺激分子,因此可有效辅助因此可有效辅助CD4+TCD4+T细胞的活化。细胞的活化。（1 1）活化信号）活化信号1(1(抗原识别信号抗原识别信号)*双识别双识别:TCR-:TCR-肽肽/MHCII/MHCII *共受体共受体:CD4-MHCII:CD4-MHCII *CD3 *CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号（2 2）活化信号）活化信号2(2(协同刺激信号协同刺激信号)*如如B7-CD28B7-CD28等黏附分子结合等黏附分子结合（3 3）细胞因子）细胞因子(如如IL-2IL-2等等)*也是也是T T细胞充分活化重要条件细胞充分活化重要条件CD4+T的活化的活化CD4+TCD4+T细胞的活化细胞的活化n抗原识别信号（第一信号）抗原识别信号（第一信号）n协同刺激信号（第二信号）协同刺激信号（第二信号）n细胞因子信号（第三信号）细胞因子信号（第三信号）T T细细胞胞活活化化信信号号转转导导2、CD4+T cell proliferation and differentiationIL-2+IL-2R 活化的活化的CD4+TCD4+T细胞细胞 表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体 T T细胞克隆增殖细胞克隆增殖 分化为分化为Th0 Th0 分化成分化成Th1 Th1 分化成分化成Th2Th2(细胞免疫）细胞免疫）（体液免疫）（体液免疫）IL-12,IFN-g gIL-4Th17，Th3，Tr11.CD8+T细胞的活化细胞的活化nThTh细胞非依赖性细胞非依赖性（直接活化）（直接活化）由由专职专职APCAPC直接激活直接激活CD8CD8+T T细胞，无须细胞，无须ThTh细胞辅助。细胞辅助。nThTh细胞依赖性（间接活化）细胞依赖性（间接活化）由由非专职非专职APCAPC辅助激活辅助激活CD8+TCD8+T细胞，需要细胞，需要ThTh细胞辅助。细胞辅助。（1）Th细胞分泌细胞分泌IL-2辅助辅助CTLp的激活的激活（2）Th表达表达CD40L辅助辅助CTLp的激活的激活（二）（二）CD8+T细胞的活化增殖和分化细胞的活化增殖和分化直接活化（直接活化（Th细胞非依赖性）细胞非依赖性）*病毒感染的专职病毒感染的专职APC持续性持续性高表达高表达B7分子分子，从而提供活化信号，从而提供活化信号1、2，激活激活CD8+T，使其表达，使其表达IL-2R，并，并自分泌自分泌IL-2，引起增殖分化。，引起增殖分化。间接活化（间接活化（Th细胞依赖性）细胞依赖性）*信信 号号 1作作用用的的 CD8+T细细胞胞表表达达 IL-2R，在在活活化化 Th细细胞胞分分泌泌 IL-2的的作作用用下下增增 殖殖 分分 化化。在在 此此 情情 况况 下下，I L-2的的 信信 号号 充充 当当 了了 第第 二二 信信 号号。间接活化（间接活化（Th细胞依赖性）细胞依赖性）*活活 化化 Th细细胞胞表表达达 CD40L与与APC的的CD40结结合合，活活化化 APC，使使其其表表达达共共刺刺激激分分子子，向向 CD8+T细细胞胞提提供供双双信信号号，使使之之自自分分泌泌 IL-2，引引起起增增殖殖、分分化化。2.CD8+T细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化n双信号及细胞因子信号作用下，活化的双信号及细胞因子信号作用下，活化的CD8+T细胞发生增殖与分化，分化为细胞发生增殖与分化，分化为CTL（cytotoxic T lymphocyte，CTL）。）。nCTL通过与靶细胞的直接接触发挥效应。通过与靶细胞的直接接触发挥效应。能杀伤带有特异性抗原肽能杀伤带有特异性抗原肽-MHC复合物复合物的靶细胞。的靶细胞。增殖分化为增殖分化为效应效应T T细胞细胞；活化活化T T细胞转变为细胞转变为记忆记忆T T细胞细胞，参与再次应答；，参与再次应答；活化活化T T细胞发生凋亡细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。，及时终止免疫应答。-活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡（activation-induced cell death，AICD）-被动细胞死亡被动细胞死亡（passive death）（三）活化（三）活化T T细胞的转归细胞的转归效应效应T细胞的生物学特征细胞的生物学特征*合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素*表达多种膜分子表达多种膜分子 -CD40L提供提供B细胞活化第二信号细胞活化第二信号（体液免疫）（体液免疫）;活化活化M-FasL杀伤靶细胞杀伤靶细胞（CTL免疫效应）；也可免疫效应）；也可抑制抑制T细胞过度活化细胞过度活化（免疫调节）（免疫调节）-CTLA-4抑制抑制T细胞过度活化细胞过度活化（免疫调节）（免疫调节）-高表达高表达CD2和和LFA-1增强增强 T细胞与靶细胞的亲和力细胞与靶细胞的亲和力-CD45RA转变为转变为CD45RO 使效应细胞对抗原刺激更敏感使效应细胞对抗原刺激更敏感*发挥效应时不再需要共刺激信号发挥效应时不再需要共刺激信号活化活化T细胞表达的细胞表达的CD40L提供提供B细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号活化活化T细胞表达细胞表达CD40L激活巨噬细胞激活巨噬细胞（CD40L-CD40）FasLFasL导致活化导致活化T T细胞的死亡细胞的死亡CTLA4 inhibits the activation of T cellsCTLA4仅表达于活化的仅表达于活化的T细胞上细胞上 effector T cells can respond to their target cells without co-stimulation记忆性记忆性T T细胞的特性细胞的特性n记忆性记忆性T T细胞（细胞（memory T cell,Tmmemory T cell,Tm）是指对抗原有特）是指对抗原有特异性的记忆能力，寿命较长的异性的记忆能力，寿命较长的T T淋巴细胞。淋巴细胞。nTmTm细胞与初始细胞与初始T T细胞表达不同的细胞表达不同的CD45CD45异构体，异构体，TmTm细胞细胞表达表达CD45ROCD45RO，初始，初始T T细胞表达细胞表达CD45RACD45RA。n免疫记忆细胞可产生更快、更强、更有效的再次免疫免疫记忆细胞可产生更快、更强、更有效的再次免疫应答，原因是应答，原因是TmTm细胞比初始细胞比初始T T细胞更易被激活，相细胞更易被激活，相对较低浓度的抗原即可激活对较低浓度的抗原即可激活TmTm细胞；细胞；与初始与初始T T细胞细胞相比，相比，TmTm细胞的活化对协同刺激信号（如细胞的活化对协同刺激信号（如CD28/B7CD28/B7）的依赖性较低；的依赖性较低；TmTm细胞活化后可分泌更多的细胞因细胞活化后可分泌更多的细胞因子，且自身对细胞因子的敏感性更高。子，且自身对细胞因子的敏感性更高。T T细胞活化后的死亡细胞活化后的死亡CTLThTh1Th2Th17三、三、Effector function of T cellsn 特异性识别与结合阶段：特异性识别与结合阶段：-效效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-(CTL)TCR-肽肽/MHCI(/MHCI(靶细胞）特异结合靶细胞）特异结合n CTLCTL的极化：的极化：TCRTCR及及共共受受体体向向效效-靶靶接接触触部部位位聚聚集集细细胞胞骨骨架架、亚亚细细胞胞结结构构及及胞胞浆浆颗颗粒粒向向靶靶细细胞胞重重新新排排列列和和分分布布，以以保保证证CTLCTL细细胞胞内内的的效应分子定向作用于靶细胞。效应分子定向作用于靶细胞。n 致死性打击阶段：两种方式致死性打击阶段：两种方式-穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 穿孔素穿孔素(perforin)靶细胞坏死靶细胞坏死 颗粒酶颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡靶细胞凋亡 -FasL/Fas途径途径 介导靶细胞凋亡介导靶细胞凋亡（一）（一）CTL介导的杀伤细胞效应介导的杀伤细胞效应 1、Interaction of T cells with their targets 2 2、CTLCTL的的极极化化与与其其颗颗粒粒的的释释放放3 3、致死性打击阶段、致死性打击阶段n穿孔素穿孔素/颗粒酶途径（细胞毒作用）颗粒酶途径（细胞毒作用）穿孔素穿孔素(perforin)靶细胞坏死靶细胞坏死 颗粒酶颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡靶细胞凋亡nFasL/Fas途径（诱导凋亡）途径（诱导凋亡）介导靶细胞凋亡介导靶细胞凋亡CTL杀伤靶细胞的两种方式CTL诱导靶细胞的凋亡诱导靶细胞的凋亡CTL连续杀伤靶细胞连续杀伤靶细胞CTLCTL的杀伤特点：抗原特异性、的杀伤特点：抗原特异性、MHCMHC限制性、高效性与连续性限制性、高效性与连续性*Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 -激活巨噬细胞激活巨噬细胞：IFN-、CD40L -诱生并募集巨噬细胞：诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1*Th1细胞对细胞对T细胞的作用细胞的作用 产产生生IL-2，IFN-调调节节Th0向向Th1分分化化；促促进进Th1和和CTL增增殖殖，放大免疫效应。放大免疫效应。*Th1辅助辅助B细胞产生调理性抗体细胞产生调理性抗体 产生产生IFN-,调节调节B细胞细胞Ig的类别转换，产生的类别转换，产生IgG。*Th1对中性粒细胞的作用对中性粒细胞的作用 产生产生LT和和TNF-a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。（二）（二）Th1细胞介导的细胞免疫效应细胞介导的细胞免疫效应Effector functions of Th1 cellsCD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答外源性抗原外源性抗原APC摄取、处理、提呈抗原摄取、处理、提呈抗原 活化信号活化信号1TCR/肽肽-MHC-II,CD4-MHC II Th细胞活化增殖分化成细胞活化增殖分化成Th1细胞细胞活化信号活化信号2 B7/CD28协同刺激分子协同刺激分子活化巨噬细胞活化巨噬细胞静止巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子分泌炎性因子迟发型超敏反应（迟发型超敏反应（delayed type hypersensitivity，DTH）活化活化APC释放释放细胞因子（信号细胞因子（信号3）趋化、激活淋巴细胞趋化、激活淋巴细胞促进白细胞促进白细胞的血管渗出的血管渗出IL-12分分泌泌细细胞胞因因子子IL-2，IFN-（三）（三）Th2的效应的效应nTh2Th2细胞能细胞能协助协助B B细胞介导的体液免疫应答的细胞介导的体液免疫应答的发生发生。n表达表达CD40LCD40L分子分子n分泌多种细胞因子（分泌多种细胞因子（IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-10IL-10等）等）nTh2Th2细胞也能通过分泌细胞也能通过分泌IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-10IL-10等等细胞因子，激活肥大细胞，嗜碱性粒细胞和细胞因子，激活肥大细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应的发生和抗寄嗜酸性粒细胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。生虫感染。Th2细胞辅助细胞辅助TD抗原诱导的体液抗原诱导的体液免疫应答免疫应答（四）（四）Th17的效应的效应nTh17Th17细胞分泌细胞分泌IL-17IL-17，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细，刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子，发挥不同效应，参与了胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子，发挥不同效应，参与了炎症反应、感染性疾病以及自身免疫病的发生。炎症反应、感染性疾病以及自身免疫病的发生。nIL-8IL-8、MCP-1MCP-1等趋化因子能趋化和募集中性粒细胞和单核细胞；等趋化因子能趋化和募集中性粒细胞和单核细胞；nG-CSFG-CSF和和GM-CSFGM-CSF等集落刺激因子能活化中性粒细胞和单核细胞，并能等集落刺激因子能活化中性粒细胞和单核细胞，并能刺激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞；刺激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞；nIL-1IL-1、IL-6IL-6、TNF-TNF-等细胞因子能诱导局部炎症反应。等细胞因子能诱导局部炎症反应。nTh17Th17分泌的分泌的IL-17IL-17刺激上皮细胞、角朊细胞分泌防御素等抗刺激上皮细胞、角朊细胞分泌防御素等抗菌物质，以及募集和活化中性粒细胞等，显示其在固有免疫菌物质，以及募集和活化中性粒细胞等，显示其在固有免疫中发挥重要作用。中发挥重要作用。细胞免疫应答的病理生理学意义细胞免疫应答的病理生理学意义n抗抗感感染染：主主要要针针对对胞胞内内寄寄生生的的病病原原体体，包包括括某某些些细细菌菌、病毒、真菌及寄生虫等；病毒、真菌及寄生虫等；n抗抗肿肿瘤瘤：CTLCTL的的特特异异性性杀杀伤伤、分分泌泌细细胞胞因因子子直直接接或或间间接的杀瘤效应；接的杀瘤效应；n免免疫疫损损伤伤作作用用：参参与与迟迟发发型型超超敏敏反反应应、移移植植排排斥斥反反应应、某某些些（器器官官特特异异性性）自自身身免免疫疫病病等等病病理理过过程程的的发发生生和和发展。发展。专业词汇Immune response,IrT cell mediated cellular immune responseRecognition phaseActivation phaseEffector phaseT cell synapse or immunological synapseAntigen recognition signalCostimulatory signal下一讲下一讲 体液免疫应答体液免疫应答nB细胞对细胞对TD-Ag的应答过程的应答过程nB细胞对细胞对TI-Ag的应答过程的应答过程