心衰指南更新的若干思考 PPT课件.ppt

心衰指南心衰指南 更新的若干思考更新的若干思考 黄黄 峻峻 南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院 主要內容主要內容n nBNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP可指导心衰治疗可指导心衰治疗可指导心衰治疗可指导心衰治疗n n“尽早和广泛尽早和广泛尽早和广泛尽早和广泛”应用醛固酮拮抗应用醛固酮拮抗应用醛固酮拮抗应用醛固酮拮抗剂剂剂剂n n调整调整调整调整利尿剂应用的时间利尿剂应用的时间利尿剂应用的时间利尿剂应用的时间n n减慢心率减慢心率减慢心率减慢心率成为治疗成为治疗成为治疗成为治疗新新新新靶标：推荐应用伊靶标：推荐应用伊靶标：推荐应用伊靶标：推荐应用伊伐布雷伐布雷伐布雷伐布雷定定定定n n关于改善代谢药物的应用关于改善代谢药物的应用关于改善代谢药物的应用关于改善代谢药物的应用n n关于中药应用的建议关于中药应用的建议关于中药应用的建议关于中药应用的建议n n新型利尿剂托伐普坦新型利尿剂托伐普坦新型利尿剂托伐普坦新型利尿剂托伐普坦建议建议1 1：BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP 可用于可用于指导指导心衰的心衰的治疗治疗心衰患者心衰患者治疗后治疗后BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP与基线相比与基线相比下降下降达到或超过达到或超过30%30%，表明治疗奏，表明治疗奏效效如未下降或下降未达标甚至继续走高，则表明治如未下降或下降未达标甚至继续走高，则表明治疗效果不佳，应继续增强治疗的力度。疗效果不佳，应继续增强治疗的力度。1.住院住院患者或加量有患者或加量有疑问，疑问，考虑血浆考虑血浆BNP的的动态监测动态监测 2.BNP动态动态监测的疗效监测的疗效 中等质量证据证实由BNP水平指导治疗方案可以降低中期（9-15个月）的心衰住院风险。中等质量证据证实BNP指导治疗方案未减少死亡率、生活 质量或降低任何原因住院的风险。中等质量证据显示BNP水平指导治疗方案，年龄低于75岁患者的死亡率可降低，年龄高于75岁患者没有获益。2010英国英国NICE指南：指南：BNP动态动态监测探讨监测探讨National Clinical Guideline Centre.Chronic Heart Failure:National ClinicalGuideline for Adults in Primary and Secondary Care Appendices(except E,F,G,M).London:National Clinical Guideline Centre;2010.STOPSTOP研究：研究：BNPBNP指导的筛选和治疗对左室指导的筛选和治疗对左室功能障碍、心衰和心血管事件的长期影响功能障碍、心衰和心血管事件的长期影响前瞻性、随机对照。1374例，有心衰危险因素，平均年龄64,7岁。由全科医师治疗。结果：采用BNP指导的长期心衰治疗可降低LVD、HF、CV事件发生率包括再住院率。LVD/HF CV事件 BNP指导 治疗组 5.3%22.3%对照组 8.7%40.4%2013ACC,Ledwidge M 2013ACC,Ledwidge M BNP/NT-proBNP BNP/NT-proBNP 能否指导心衰的治疗？能否指导心衰的治疗？n n20112011年年年年ESCESC会上报告一项荟萃分析：包括会上报告一项荟萃分析：包括会上报告一项荟萃分析：包括会上报告一项荟萃分析：包括2020项项项项样本量较大、以全因死亡率为终点，随访时间长样本量较大、以全因死亡率为终点，随访时间长样本量较大、以全因死亡率为终点，随访时间长样本量较大、以全因死亡率为终点，随访时间长的的的的RCTRCT临床试验。临床试验。临床试验。临床试验。n n结果显示：与临床评估相比，动态监测结果显示：与临床评估相比，动态监测结果显示：与临床评估相比，动态监测结果显示：与临床评估相比，动态监测BNP/NT-BNP/NT-proBNPproBNP有益，全死亡和因心衰恶化再住院率均有益，全死亡和因心衰恶化再住院率均有益，全死亡和因心衰恶化再住院率均有益，全死亡和因心衰恶化再住院率均降低；抗心衰药物（降低；抗心衰药物（降低；抗心衰药物（降低；抗心衰药物（ACEIACEI，阻滞剂等）达到的阻滞剂等）达到的阻滞剂等）达到的阻滞剂等）达到的剂量较大剂量较大剂量较大剂量较大 3030-40%-40%是一个重要的指标是一个重要的指标是一个重要的指标是一个重要的指标建议建议2：醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂需需“尽早和广泛尽早和广泛”应用应用l应用范围从应用范围从NYHA-级扩大至级扩大至级。级。l推荐等级：推荐等级：a，A (依据依据EMPHASIS-HF)EMPHASIS-HF试验：结试验：结 果果u主要复合终点主要复合终点（死亡和因心衰住院的风（死亡和因心衰住院的风险险)依普利酮组较安慰剂组依普利酮组较安慰剂组显著降低显著降低37%37%u全因死亡率降低全因死亡率降低24%24%，全因住院率降低全因住院率降低23%23%，因心衰住院率降低，因心衰住院率降低42%42%u在各个亚纽中依普利酮对主要复合终点在各个亚纽中依普利酮对主要复合终点的有益影响，的有益影响，与整个研究完全一致与整个研究完全一致慢性心衰治疗的步骤慢性心衰治疗的步骤第一步第一步 利尿剂（只要有液体滞留）利尿剂（只要有液体滞留）第二步第二步 ACEI或或阻滞剂阻滞剂笫三步笫三步 ACEI+阻滞剂阻滞剂第四步：醛固酮拮抗剂如螺内酯第四步：醛固酮拮抗剂如螺内酯 适用于心功能适用于心功能NYHA-级级金三角慨念：金三角慨念：ACEI阻滞剂醛固酮拮抗剂阻滞剂醛固酮拮抗剂推荐采用金三角慨念推荐采用金三角慨念主张主张“尽早尽早”和和“广泛广泛”应用应用醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂。尽早尽早-是指在是指在“黄金搭档黄金搭档”后不论其疗效，可后不论其疗效，可立即加用立即加用广泛广泛-是指只要没有禁忌症（估计是指只要没有禁忌症（估计肌酐清除率肌酐清除率30 ml/min和血钾和血钾5 mmol/L），所有），所有级心衰患者（级心衰患者（EF35%）均应加用，且不需要）均应加用，且不需要等待等待ACEI和和阻滞剂达到目标剂量。阻滞剂达到目标剂量。治疗早期合用这治疗早期合用这3种药物局面，形成了一个种药物局面，形成了一个“金三角金三角”。推荐推荐“尽早尽早”和和“广泛广泛”加用醛固酮加用醛固酮拮抗剂拮抗剂，形成金三角的理由，形成金三角的理由有降低心衰死亡率的证据有降低心衰死亡率的证据应用的适应证已扩大应用的适应证已扩大至所有伴症状的至所有伴症状的（心功能心功能NYHA-级级）心衰）心衰患者患者该药与该药与ACEI联合疗效与安全性均较好联合疗效与安全性均较好有降低心脏性猝死证据有降低心脏性猝死证据建议建议3：调整：调整利尿剂应用的时间利尿剂应用的时间2007中国指南强调中国指南强调：1.先用：消除液体滞留后再用先用：消除液体滞留后再用ACEI、阻阻滞剂滞剂(黄金搭挡黄金搭挡)2.心须：否则疗效差，不良反应增加。心须：否则疗效差，不良反应增加。局限性：局限性：延长了治疗时间，推迟了可降延长了治疗时间，推迟了可降低死亡率药物开始的时间低死亡率药物开始的时间建议：轻度水肿、病情稳定患者建议：轻度水肿、病情稳定患者“黄金搭黄金搭挡挡”和和利尿剂同时应用利尿剂同时应用利尿剂和黄金搭档同时用的利尿剂和黄金搭档同时用的理由理由袢利尿剂作用强大，可以在数天内显著袢利尿剂作用强大，可以在数天内显著减轻水肿，这一时间较短，此时减轻水肿，这一时间较短，此时ACEI和和受体阻滞剂剂量又较低，一般不至于引受体阻滞剂剂量又较低，一般不至于引起严重不良反应起严重不良反应随液体滞留减轻，风险进一步降低，为随液体滞留减轻，风险进一步降低，为患者赢得宝贵的时间，使黄金搭档更早患者赢得宝贵的时间，使黄金搭档更早发挥作用。发挥作用。这一推荐是积极的，有这一推荐是积极的，有临床临床意义的。实意义的。实际上，我国一些地方临床医师也是这样际上，我国一些地方临床医师也是这样做的，并无发现风险增加。做的，并无发现风险增加。减慢心率成为慢性心衰治疗新靶标减慢心率成为慢性心衰治疗新靶标建议建议4：推荐应用伊伐布雷定：推荐应用伊伐布雷定 适应证适应证 1.已已应应用用受受体体阻阻滞滞剂剂 ACEI/或或ARB，以以及及醛醛固固酮酮拮拮抗抗剂剂，心心率率70 次次/分分，可可降降低低因因心心衰衰住住院院的的风险风险(IIa，B)；2.心心率率70 次次/分分、不不耐耐受受受受体体阻阻滞滞剂剂的的患患者者，可降低因心衰住院的风险可降低因心衰住院的风险(b，C）。）。15SHIFT试验：伊伐布雷定显著降低试验：伊伐布雷定显著降低心血管死亡和因心衰恶化入院的风险心血管死亡和因心衰恶化入院的风险 IvabradineIvabradine剂剂量滴定至量滴定至7.5mg7.5mg，TidTid，随，随访访22.622.6个月个月 主要复合主要复合终终点：心血管死亡和因心衰点：心血管死亡和因心衰恶恶化而入院化而入院Swedberg K,et al.Lancet.2010;online August 29.4030201000612182430随访时间（月）安慰剂组（安慰剂组（n=937例）例）伊伐布雷定组（伊伐布雷定组（n=793例）例）HR=0.82P0.0001累计事件发生率（%）结论结论:在标准治疗基础上在标准治疗基础上伊伐布雷定使心衰患者进一步获益伊伐布雷定使心衰患者进一步获益012345SOLVD 1991CIBIS II1999SHIFT2010ACEI+BB+BBACEIs+ACEIs安慰剂组随访人群心衰死亡率随访人群心衰死亡率(%/人年人年)+醛固酮拮剂伊伐布雷定www.shift-www.shift-建议建议5 5：关于改善代谢药物的应用关于改善代谢药物的应用近近2 2年曲美他嗪在心衰的主要证据年曲美他嗪在心衰的主要证据年代年代杂志杂志研究设计研究设计主要结果主要结果2012International Journal of Cardiology国际多中心回顾性队列研究，共入选国际多中心回顾性队列研究，共入选669名心衰患者，曲美他嗪组名心衰患者，曲美他嗪组363名，非曲美名，非曲美他嗪组他嗪组306名。名。曲美他嗪组降低全因死亡率曲美他嗪组降低全因死亡率11.3%(p0.05)。5年心血管入院减年心血管入院减少少10.5%（p0.0005）2012J Am Coll Cardiol 16项随机对照研究的荟萃分析，供纳入项随机对照研究的荟萃分析，供纳入884名心衰患者名心衰患者曲美他嗪组曲美他嗪组LVEF绝对值较安慰剂组绝对值较安慰剂组提高提高6.46%(p0.001),心源性住院风心源性住院风险显著降低了险显著降低了57%(p0.001)。2011Heart17项随机对照研究的荟萃分析，纳入项随机对照研究的荟萃分析，纳入955名心衰患者名心衰患者曲美他嗪组曲美他嗪组LVEF绝对值较安慰剂组绝对值较安慰剂组升高升高7.49%（p0.001)；全因死亡；全因死亡风险降低风险降低71%（p0.001)。2011Clinical Cardiology纳入纳入11项目随机对照研究项目随机对照研究545名患者的荟名患者的荟萃分析，曲美他嗪作为单药治疗稳定心绞萃分析，曲美他嗪作为单药治疗稳定心绞痛对比安慰剂痛对比安慰剂曲美他嗪组较安慰剂组曲美他嗪组较安慰剂组LVEF绝对值绝对值增加增加6.88%。（。（p0.001)曲美他嗪部分抑制脂肪氧化对心力衰竭发病率与死亡率的影响：一项国际多中心回顾性队列研究结果对总体死亡的影响19Int J Cardiol,October 201219Int J Cardiol,October 2012累计生存率(%)随访（月）累计生存率(%)随访（月）结果与分析结果与分析研究表明研究表明：曲曲美他嗪可有效降低慢性美他嗪可有效降低慢性心衰患者心衰患者总总死亡率以及死亡率以及事件发生率事件发生率。可考虑在标准可考虑在标准药物药物治疗基础上作联合应用治疗基础上作联合应用局限性：局限性：1 1.上上述述均均为为荟荟萃萃分分析析，每每项项分分析析样样本本量量仅仅几几百百例例，入入选选各各项项研究研究样样本少。本少。2 2.尚未尚未见见大大样样本本RCTRCT研究及提供的研究及提供的证证据据。3 3.各国心衰指南均未推荐各国心衰指南均未推荐该药在心衰领域可能还不适合作正式和积极推荐该药在心衰领域可能还不适合作正式和积极推荐曲美他嗪在各国冠心病指南的推荐曲美他嗪在各国冠心病指南的推荐2012 AHA/ACC SIHD2012 AHA/ACC SIHD指南指南：“曲美他嗪可增加冠脉血流储备，延缓运动诱发的缺血发作，并减少每周心绞痛发作次数和硝酸甘油用量，且无血流动力学影响.”2006 ESC 2006 ESC 稳定心绞痛指南：稳定心绞痛指南：IIIIb b推荐推荐“代谢类药物相对脂肪酸代谢增强葡萄糖代谢从而达到缺血保护的作用。曲美他嗪和雷诺嗪均被证明有抗心绞痛作用。他们可以用于和血流动力学药物联合治疗，因为他们的作用机制不通过降低心率或血压。”2007 2007 中国慢性心绞痛指南中国慢性心绞痛指南：IIbIIb推荐推荐“代谢性药物:曲美他嗪通过调节心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，优化心肌能量代谢，能改善心肌缺血及左心功能，缓解心绞痛。可与受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用。常用剂量为60mg/d，分3次口服。”20072007中国心肌病诊断与治疗中国心肌病诊断与治疗建议建议：“曲美他嗪通过抑制游离脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，利用有限的氧，产生更多ATP，优化缺血心肌能量代谢作用，有助于心肌功能的改善，可以试用于缺血性心肌病，曲美他嗪20mg口服，每日3次。”曲美他嗪等改善能量代谢药物：建议仅推荐用于心衰伴冠心病对于心衰合并缺血性心脏病患者，曲美他嗪可作为对受体阻滞剂症状控制不佳患者的联合治疗，也可考虑作为不耐受受体阻滞剂患者的替代治疗。建议6：关于中药应用的建议芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验(QL-BACD，A Randomized Double-blind Placebo-controlled A Randomized Double-blind Placebo-controlled Multicenter Trial:Treating Chronic Heart Failure with QL Capsule)Multicenter Trial:Treating Chronic Heart Failure with QL Capsule)主要疗效指标评价芪苈强心显著降低慢性心衰患者血清NT-proBNP水平试验组优于对照组纳入分析组409例芪苈强心显著降低复合终点事件发生率试验组优于对照组FASFASPPSPPS项目项目指标试验组对照组试验组对照组复合终点事件复合终点事件无n(%)233(95.49%)220(89.07%)210(99.53%)195(93.75%)有n(%)11(4.51%)27(10.93%)1(0.47%)1(0.47%)13(6.25%)13(6.25%)两组比较两组比较P0.0080.0010.001两组复合终点事件发生率两组复合终点事件发生率次要疗效指标评价次要疗效指标评价芪苈强心胶囊治疗慢性心衰循证医学研究产生重大国际影响2012年6月5日芪苈强心胶囊治疗“慢性心衰”循证医学研究论文在线发表美国心脏病学会杂志美国心脏病学会杂志（简称JACC）接收，JACC是美国心脏病学会(ACC)的会刊，是美国心脏病学会官方杂志，心血管领域国际顶尖级杂志，也是心血管内科领域最常被引用和影响力最大的一份杂志，影响因子高达14.156。结 论l该中药在标准抗心衰治疗基础上加用可显著提高该中药在标准抗心衰治疗基础上加用可显著提高疗效。疗效。l局限性：局限性：采用的是采用的是替代指标，并非临床终点指标替代指标，并非临床终点指标 有待进一步做大样本、前瞩性有待进一步做大样本、前瞩性RCTRCT研究研究 其他治疗心衰中药的疗效有待评估其他治疗心衰中药的疗效有待评估建议对于中药治疗心衰给予a-b类推荐对于慢性收缩性心衰心衰患者，可在标准抗心衰治疗基础上酌情加用己有初步研究证据表明有效的中药，以进一步提高治疗效果。建议建议7：新型利尿剂托伐普坦的应用新型利尿剂托伐普坦的应用 血管加压素血管加压素(抗利尿激素抗利尿激素)名称：血管加压素，精氨酸血管名称：血管加压素，精氨酸血管加压素加压素(AVP)(AVP)，抗利尿激素，抗利尿激素(ADH)(ADH)唯一主要影响水排泄的激素唯一主要影响水排泄的激素在下丘脑的视上核和室旁核合成在下丘脑的视上核和室旁核合成通过神经干输送到垂体神经叶通过神经干输送到垂体神经叶（后叶）中贮存，需要时分泌（后叶）中贮存，需要时分泌至血液中至血液中垂体前叶垂体前叶AVPAVP在肾脏集合管作用在肾脏集合管作用Adapted from Mayinger et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes.1999;107:157-165.Adapted from Mayinger et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes.1999;107:157-165.AVPAVPAVP AVP V V2 2-Receptor-Receptor基侧膜基侧膜管腔膜管腔膜GTP(Gs)AQP3AQP4Exocytic InsertionAQP2AQP2cAMPATPPKARecyclingvesicleAQP2Endocytic Retrieval集合管集合管直小血管直小血管H H2 2OOSALT:SALT:托伐普坦托伐普坦 有效提高各种病因有效提高各种病因低钠血症患者血钠浓度低钠血症患者血钠浓度苏麦卡(托伐普坦)(n=213)安慰剂(n=203)与基线相比的平均变化值(mEq/L)第4天第30天*Data on file:Protocols 156-02-235 and 156-03-238;Pooled.SALT-1 and SALT-2联合分析;基础血清Na+135 mEq/L*P.0001 for Samsca(tolvaptan)vs placebo,based on Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)test.长期随访：安全性佳长期随访：安全性佳Berl T et al.J Am Soc Nephrol.2010;21:705-712.EVERESTEVEREST短期：短期：托托伐伐普坦明显改善心衰症状普坦明显改善心衰症状n=1835n=1600n=1595P0.001P=0.02EVEREST EVEREST 长期长期:改善心衰改善心衰伴低钠血症患者的生存率伴低钠血症患者的生存率Subjects with Baseline Sodium 130 mEq/L(ITT Population)Overall CV Mortality/Morbidity(ITT)HR 1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp 29 mg/dL)充血充血*安慰剂安慰剂托伐普坦托伐普坦Adapted from Gheorghiade M et al.JAMA.2004;291:1963 and data on file.p=0.16P.05P.05美国指南推荐美国指南推荐n“经经GDMT治疗后仍存在高血容量治疗后仍存在高血容量低血钠者，建议使用血管加压素拮低血钠者，建议使用血管加压素拮抗剂剂托伐抗剂剂托伐普坦普坦.”-2013年年美国美国ACC/AHA心力衰竭心力衰竭管理指南管理指南中国指南推荐中国指南推荐n托托伐普坦：推荐用于充血性心力衰竭常规伐普坦：推荐用于充血性心力衰竭常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者，可显著改善充血相关功能损害倾向患者，可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期症状且无明显短期和长期不良反应不良反应。-2013中国心衰指南中国心衰指南(初稿初稿)谢谢！