非小细胞肺癌基础知识诊断篇治疗篇 PPT课件.pptx

非小非小细胞肺癌基胞肺癌基础知知识（诊断部分）断部分）Derek Yan232012年肺癌发病率年肺癌发病率全球年估计值全球年估计值1160万新病例万新病例（2008年数据）年数据）美国年估计值美国年估计值2226,160 新病例新病例约约85%的肺癌是非小细胞肺癌（的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）3 50%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的（淋巴结受侵或转移）（淋巴结受侵或转移）41.Jemal et al.,CA Cancer J Clin 2011;61:69-902.Siegel et al.,CA Cancer J Clin 2012;62:10293.American Cancer Society,Cancer Facts&Figures 20124.http:/seer.cancer.gov.Accessed Oct 8th,20124肺癌是最常见癌症的死因，全球每年有肺癌是最常见癌症的死因，全球每年有138万人死于肺癌万人死于肺癌（占癌症总死亡（占癌症总死亡人数的人数的18.2%）1美国美国2012年的估计值年的估计值2160,340人死于肺癌，多于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌合计的死亡人人死于肺癌，多于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌合计的死亡人数。数。1.Jemal et al.,CA Cancer J Clin 2011;61:69-902.Siegel et al.,CA Cancer J Clin 2012;62:1029肺癌居于致死癌症首位肺癌居于致死癌症首位肺癌结直肠癌乳腺癌前列腺癌5统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。IIIB/IV期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌 的的5年存活率很低。年存活率很低。根据根据2001-2007年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段（已转移的癌症）的患者相对（已转移的癌症）的患者相对5年存活率为年存活率为3.8%。http:/seer.cancer.gov.Accessed Oct 4th,2012肺癌的死亡肺癌的死亡肺癌的死亡肺癌的死亡所有阶段局部区域远处无分期6估计的估计的全球新癌症病例和死亡人数全球新癌症病例和死亡人数(GLOBOCAN)Jemal et al.,CA Cancer J Clin 2011;61:69-90发达国家全球新病例死亡人数7主动主动吸烟吸烟被动被动 烟量、年限、开始年龄 戒烟时间 纸烟风险比雪茄/烟斗高50%18岁以前关系密切肺癌的病因肺癌的病因空气污染油烟，汽车废气，工业废气等职业致癌因子石棉，无机砷，氡，铬，煤烟电离辐射自然界，医疗仪器产生的射线饮食与营养维生素A，胡萝卜素等抑制致癌物质摄入不足遗传因素原癌基因突变，抑癌基因失活其它因素病毒感染，慢性肺部疾病如：肺结核,慢支炎等美国人口肺癌发生率与吸烟率的关系：20年的间隔8肺的解剖肺的解剖结构构大体大体结构构左肺2叶，右肺3叶9肺的解剖肺的解剖结构构支气管分支气管分级和淋巴和淋巴结分分组颈下、锁骨上、胸骨颈静脉切迹淋巴结（右）上气管旁组（左）上气管旁组血管前组气管后组（右）下气管旁组（左）下气管旁组主动脉弓下组主动脉弓旁组隆突下组食管旁组肺韧带组肺门组肺叶间组肺叶内组肺段内组肺亚段组Detterbeck FC,et al.Chest.2009,136:26010肺癌的病理学分肺癌的病理学分类大体大体类型型中央型，主支气管或叶支气管，肺门处肿块周围型，近周边部，与支气管关系不明显弥漫型，多个粟粒状结节，较少见11小小细胞肺癌胞肺癌(SCLC)约占肺癌的占肺癌的1/5，恶性度高性度高发病年病年龄较轻（4050岁）多位于肺多位于肺门附近的大支气管附近的大支气管生生长快，侵快，侵袭力力强转移早移早对放放疗和化和化疗较敏感敏感非小非小细胞肺癌胞肺癌(NSCLC)鳞状状细胞癌胞癌squamous腺癌腺癌adeno（包括（包括细支气管肺泡癌支气管肺泡癌BAC）腺腺鳞癌癌(腺癌混腺癌混杂亚型型)大大细胞肺癌胞肺癌large cell依不同依不同组织学学类型，表型，表现不同不同对放化放化疗敏感性敏感性较差差肺癌的肺癌的组织学分型学分型小细胞肺癌 正常肺组织 肺腺癌 正常肺组织 肺鳞癌 大细胞肺癌12*因为诊断标准的差异，总和不等于 100%。Ginsberg RJ,et al.Cancer:Principles and Practices of Oncology.5th ed.1997;858-911.dui30%鳞状细胞癌18%小细胞肺癌40%腺癌15%大细胞癌肺癌的组织学分型肺癌的组织学分型非鳞癌非小细胞肺癌13 鳞癌癌多多发于大支气管，中央型多于大支气管，中央型多见发病年病年龄较大大根据分化程度可分根据分化程度可分为高、中、低分化高、中、低分化高分化者可高分化者可见角化珠、角化珠、细胞胞间桥等等鳞状上皮状上皮特征特征预后差，化后差，化疗较不敏感不敏感腺癌腺癌女性多女性多见多多发生于生于较小支气管上皮，周小支气管上皮，周围型多型多见分化程度不等，分化最好的分化程度不等，分化最好的为细支气管肺泡癌支气管肺泡癌历史上史上术后后疗效效较鳞癌差，目前随着新化癌差，目前随着新化疗药物的物的出出现，预后提高后提高大细胞癌：分化差的腺癌或鳞癌，恶性程度较高肺癌主要组织学类型的特征肺癌主要组织学类型的特征14Traditional viewAdenocarcinomaSquamousLarge-cell2012UnknownKRAS mutationEGFR mutationBRAF mutationALK rearrangementMEK mutationPIK3CA mutationHER2 mutationROS1 fusionRET translocationMET amplification个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法。非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为一系列导致致癌作非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤。用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤。Mok et al.,Expert Rev.Anticancer Ther.2010;10:16011611Figures adapted from Pao and Girard,Lancet Oncol 2011;12:17580and Heist and Engelman,Cancer Cell 2012;21:448.e2非小细胞肺癌的个体化治疗非小细胞肺癌的个体化治疗:一种新思路一种新思路腺癌鳞癌大细胞癌未知传统观点未知KRAS突变EGFR突变BRAF突变ALK重排MEK突变PIK3CA突变HER2突变ROS1融合RET易位MET扩增15早期肺癌症状早期肺癌症状隐匿，早期匿，早期诊断困断困难，大部分患者，大部分患者发现时病病变已已进展展临床表床表现与部位、大小、与部位、大小、类型、型、发展展阶段、有无并段、有无并发症有关症有关肺癌肺癌四大症状：四大症状：原原发肿瘤引起的症状瘤引起的症状 咳嗽，痰中带血，胸痛，喘鸣，胸闷，气急，体重下降，发热等肿瘤局部瘤局部扩展引起的症状展引起的症状 呼吸困难，声音嘶哑，吞咽困难，上腔静脉综合征，上肿疼痛等癌癌肿远处转移引起的症状移引起的症状 头痛、呕吐、骨痛，病理性骨折，厌食、肝区疼痛等肺外表肺外表现 激素、抗原、酶肺癌的诊断：临床表现肺癌的诊断：临床表现16影像学影像学检查胸部胸部X线检查，胸部，胸部CT检查；PET；磁共振（磁共振（磁共振（磁共振（MRIMRI），），），），支气管造影支气管造影组织细胞学胞学检查痰脱落痰脱落细胞胞检查胸腔胸腔积液者：胸水癌液者：胸水癌细胞，胸膜活胞，胸膜活检CT引引导下下细胞学胞学检查组织活活检经气管气管镜肺活肺活检CT导向下，行向下，行经皮肺穿刺活皮肺穿刺活检胸腔胸腔镜，纵隔隔镜，开胸探，开胸探查颈部、部、锁骨上、腋下淋巴骨上、腋下淋巴结活活检肺癌的诊断肺癌的诊断：客观检查：客观检查1718支气管支气管镜&细针活活检标本本标本小本小可用于分子病理可用于分子病理诊断的断的组织有有限限手手术切除切除标本本标本充足本充足19肺癌的分期：肺癌的分期：TNM临床分期临床分期修订时间所依据病例病例的来源时间治疗方式特点第六版19975319例（其中4351例来自MD Anderson)1975-1988手术为主缺乏内部和外部评价标准第七版200967725 例非小细胞肺癌（19个国家46个中心）1990-2000多种模式病例信息更全面，内部和外部评价标准更统一UICC最新最新TNM分期分期标准第七版准第七版2010年年1月月1日开始日开始实施施是全球是全球肿瘤研究和治瘤研究和治疗领域的一件大事，是推域的一件大事，是推动新一新一轮肿瘤瘤诊断和治断和治疗技技术发展的重要指展的重要指导性文件性文件20肺癌的分期：肺癌的分期：TNM临床分期临床分期原发肿瘤（T）分期区域淋巴结（N）分期远处转移（M）分期Tx原发肿瘤大小无法测量；或痰脱落细胞、支气管冲洗液中找到癌细胞，但影像学检查和支气管镜检查未发现原发肿瘤Nx淋巴结转移情况无法判断Mx无法评价有无远处转移T0没有原发肿瘤的证据；N0无区域淋巴结转移M0无远处转移Tis原位癌T1a原发肿瘤最大经2cm，局限于肺和脏层胸膜内，未累及主支气管；或局限于管壁的肿瘤，不论大小，不论是否累及主支气管N1同侧支气管或肺门淋巴结转移M1a胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）T1b原发肿瘤最大经2cm，3cm，其他同T1aM1b原发肿瘤对侧肺叶出现卫星结节；有远处转移（肺/胸膜外）T2a原发肿瘤最大径3cm，5cm；或具有以下任一种情况：累及主支气管但距隆突2cm；累及脏层胸膜；产生肺段或肺叶不张或阻塞性肺炎N2同侧纵隔和/或隆突下淋巴结转移T2b肿瘤最大径5cm，7cm,其他同T2aT3原发肿瘤最大径7cm，或具有以下任一种情况：累及胸壁、横膈、纵隔胸膜、心包；距隆突2cm但未及隆突；产生全肺不张或阻塞性肺炎；原发肿瘤同一肺叶出现卫星结节N3对侧纵隔和/或对侧肺门，和/或同侧或对侧前斜角肌或锁骨上区淋巴结转移T4任何大小肿瘤，或侵及：心脏、食管、气管、纵隔、隆突或椎体；原发肿瘤同侧不同肺叶出现卫星结节N0N1N2N3T1aIAIIAIIIAIIIBT1bIAIIAIIIAIIIBT2aIBIIAIIIAIIIBT2bIIAIIBIIIAIIIBT3IIBIIIAIIIAIIIBT4IIIAIIIAIIIBIIIBM1aIVIVIVIVM1bIVIVIVIV根据相应的TNM组合分为I、II、III、IV共4期其中I、II、III期各自再分为A和B期21肺癌的分期：肺癌的分期：TNM临床分期临床分期I 期肿瘤小（3cm），不累及其他部位II 期肿瘤较小（7cm），仅累及附近的区域淋巴结Detterbeck FC,et al.Chest.2009,136:26022肺癌的分期：肺癌的分期：TNM临床分期临床分期肿瘤大（3cm）但仅限于一侧肺，但可累及纵隔或对侧的区域淋巴结肿瘤大小不限但累及了对侧肺或纵隔重要器官，或发生全身其他部位的远处转移III 期IV 期2331%III期38%IV期24%I期7%II期Fry WA,et al.Cancer.1996;77:1949-1995.肺癌的分期：临床诊断时的肺癌分期肺癌的分期：临床诊断时的肺癌分期24最重要的预后因素之一：体力状态评分最重要的预后因素之一：体力状态评分ECOG(WHO)评分评分卡氏评分正常活动0100正常、无症状和体征有症状，但几乎完全可自由行动190能进行正常活动，有轻微症状和体征80勉强可进行正常生活，有一些症状或体征70生活可自理，但不能维持正常活动或工作有时卧床，但白天卧床时间不超过50260偶尔需要扶助，但大多数时间可自理50常需人帮助或医疗护理需要卧床，卧床时间白天超过50340生活不能自理，需要特别护理和帮助30生活严重不能自理，须住院，但无死亡危险卧床不起420危重，需住院积极支持治疗10病危，临近死亡死亡50死亡25活活检病理病理报告告2526非小非小细胞肺癌胞肺癌诊断断标准准样式式右肺上叶腺癌右肺上叶腺癌T3N2M1（骨）（骨）IV期期c右肺上叶腺癌右肺上叶腺癌T3N2M1（骨）（骨）IV期期26p右肺上叶腺癌右肺上叶腺癌T2N1M0 IIb期期27总结非小非小细胞肺癌占肺癌患者的大部分，胞肺癌占肺癌患者的大部分，65%左右确左右确诊时已是晚期已是晚期中早期患者首中早期患者首选手手术切除，但大部分患者均会复切除，但大部分患者均会复发，一旦复一旦复发即即为晚期患者晚期患者个体化治个体化治疗的前提是的前提是获取取NSCLC患者的患者的肿瘤瘤组织小活小活检：气管：气管镜、肺穿刺（、肺穿刺（细胞学胞学 NO）大活大活检：手：手术切除、切除、锁骨上淋巴骨上淋巴结活活检非小非小细胞肺癌基胞肺癌基础知知识（治（治疗部分）部分）Derek Yan29肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如治疗和资源使用）肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如治疗和资源使用）还是间接费用（比如生产力的损失）。还是间接费用（比如生产力的损失）。住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。肺癌每月平均总治疗费用分布（美国）肺癌每月平均总治疗费用分布（美国）Kutikova et al.,Lung Cancer 2005;50:143-54肺癌的经济负担肺癌的经济负担门诊化疗门诊化疗9%门诊化验门诊化验2%门诊就诊门诊就诊35%住院住院49%门诊处方门诊处方4%急诊就诊急诊就诊1%30早期早期NSCLC治愈治愈为目目标防止复防止复发/转移移促促进恢复恢复避免治避免治疗的的长期不良健期不良健康影响康影响 选择获益的患者益的患者目标通过治愈或延缓病变进展来延长生存期缓解症状改善生活质量最大限度地减少治疗所带来的不良反应l晚期NSCLC提高生存为目标缓解症状预防并发症提高生活质量延长生存期治治疗目目标31多学科多学科综合治合治疗原原则：根据病人的机体状况、：根据病人的机体状况、肿瘤的病理瘤的病理类型、侵犯范型、侵犯范围（病期）和（病期）和发展展趋势，有，有计划地、合理地划地、合理地应用用现有的治有的治疗手段，手段，以期以期较大幅度提高治愈率。大幅度提高治愈率。规范化治范化治疗原原则：由：由权威学威学术机构机构组织多学科多学科专家家顾问团经讨论，依据循，依据循证医学的原医学的原则，结合合临床床实践和最新的践和最新的临床研究床研究进展，展，对某种某种肿瘤的瘤的诊断和治断和治疗提出提出标准化准化诊治策略和手段。治策略和手段。权威性：威性：权威威专家推荐，得到广泛的家推荐，得到广泛的认可和可和证实，能有效指，能有效指导临床床实践践实用性：符合用性：符合临床床实践的需要并具有可操作性践的需要并具有可操作性时效性：定期更新，根据最新的医学科学效性：定期更新，根据最新的医学科学发展和研究展和研究进展不断修改完善展不断修改完善适用性：适用性：临床床应用用时应需要根据当地需要根据当地实际情况情况进行行讨论修改修改参考性：需要参考性：需要临床医生根据病人的床医生根据病人的实际情况情况进行行综合的判断合的判断个体化治个体化治疗原原则：肿瘤治瘤治疗的的发展方向。展方向。治治疗原原则32NSCLC多学科多学科综合治合治疗中中应用的用的标准治准治疗方方式主要包括：式主要包括：治治疗方法方法手术治疗放射治疗化学治疗生物靶向治疗支持治疗33全肺切除全肺切除术（20世世纪4050年代）年代）1933年年Graham施行全肺切除施行全肺切除术治治疗肺癌，肺癌，创立肺癌外科里程碑立肺癌外科里程碑 肺叶切除肺叶切除术(60年代年代)开始开始认识到全肺切除到全肺切除术并不是理想并不是理想术式，肺叶切除式，肺叶切除术更更为优越越多种改多种改进术式（式（70年代）年代）以最大限度切除肺癌和最大限度保留肺功能以最大限度切除肺癌和最大限度保留肺功能为指指导思想，思想，创立了立了各种支气管、隆突切除成形各种支气管、隆突切除成形术式式区域淋巴区域淋巴结清清扫（80年代）年代）完成了国完成了国际统一的肺癌胸腔淋巴一的肺癌胸腔淋巴结分区和分分区和分组的划定的划定心血管外科技心血管外科技术（90年代）年代）用于局部晚期肺癌的用于局部晚期肺癌的扩大切除和心大切除和心脏大血管的重建大血管的重建21世世纪：手：手术治治疗成成为多学科多学科综合治合治疗的有机的有机组成部分成部分NSCLC的手的手术治治疗并发症减少针对性提高34较敏感，作敏感，作为综合方法之一合方法之一不适宜手不适宜手术或拒或拒绝手手术的各期的各期NSCLC早期早期NSCLC术后放后放疗晚期晚期NSCLC局部姑息性放局部姑息性放疗转移灶的姑息性放移灶的姑息性放疗放疗的副作用近期副作用：放疗部位的皮肤灼伤/溃疡脱发疲劳恶心、呕吐骨髓抑制远期副作用：第二原发瘤放疗的方式传统放疗三维适形放疗（3DCRT）调强放疗（IMRT）化放疗质子/重离子放疗NSCLC的放射治的放射治疗35化化疗的目的是根除的目的是根除肿瘤瘤细胞胞肺癌病人在肺癌病人在诊断断时大部分（大部分（2/3）超越了手）超越了手术切除的范切除的范围，1/2已已经有了有了临床床或潜在的播散，因此化或潜在的播散，因此化疗在在NSCLC的治的治疗中占有重要的地位中占有重要的地位NSCLC的化学治的化学治疗类别作用机制代表药物铂类与DNA双链结合，破坏生理功能，阻止细胞的生存和增殖顺铂卡铂抗代谢药核苷酸、叶酸等代谢途径中酶的竞争性底物或抑制剂，抑制DNA合成吉西他滨培美曲塞紫杉类抑制微管功能，阻止细胞分裂紫杉醇多西他赛长春碱类抑制微管功能，组织细胞分裂长春瑞滨喜树碱类DNA拓扑异构酶I抑制剂伊立替康鬼臼脂类DNA拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷NSCLC主要化疗药物36类别化疗方案给药计划已发表的含铂双药方案顺铂 75 mg/m2，d1（或总量分3天给予）长春瑞滨 25 mg/m2，d1、8每28天重复，共化疗4周期顺铂 7580 mg/m2，d1长春瑞滨 2530mg/m2，d18每21天重复，共化疗4周期顺铂 100 mg/m2，d1依托泊苷100 mg/m2，d13每28天重复，共化疗4周期顺铂 80 mg/m2，d1、22、43、64长春花碱 4 mg/m2，d1、8、15、22每21天重复，共化疗4周期其他可接受的含铂化疗方案顺铂 80 mg/m2，d1吉西他滨 1000 mg/m2，d1，8每21天重复顺铂 75 mg/m2多西他赛 75 mg/m2每21天重复存在其他合并症或不能耐受顺铂的患者的化疗方案卡铂 AUC 5，d1吉西他滨 1000 mg/m2，d1、8、15每28天重复，共化疗4周期卡铂 AUC 6，d1紫杉醇 200 mg/m2，d1每21天重复卡铂 AUC 6，d1多西他赛 75 mg/m2每21天重复吉西他滨 1000 mg/m2，d1、8多西他赛 85 mg/m2每21天重复，共化疗8周期体力状态可耐受的患者首选含铂双药方案为标准化疗方案含铂化疗方案共46周期不能耐受的患者可考虑不含铂的联合双药方案或单药化疗方案NSCLC的化学治的化学治疗37NSCLC的化放的化放疗类别化疗方案同步化放疗方案顺铂 50 mg/m2，d1、8、29、36依托泊苷 50 mg/m2，d15、2933同期胸部放疗（总量61Gy）（首选）顺铂 100 mg/m2，d1、29长春花碱 5 mg/m2，每周一次X5同期胸部放疗60Gy（首选）紫杉醇 4550mg/m2，输注1小时，每周1次卡铂 AUC 2，输注半小时同期胸部放疗63Gy/7周/分34次同步化放疗序贯化疗顺铂 50 mg/m2，d1、8、29、36依托泊苷 50 mg/m2，d15、2933同期胸部放疗（总量61Gy）化放疗完成46周后给予多西他赛治疗，起始剂量为75 mg/m2紫杉醇 4550mg/m2，每周1次卡铂 AUC 2，同期胸部放疗63Gy序贯2个周期的紫杉醇200 mg/m2和卡铂卡铂 AUC 6序贯化放疗方案顺铂 100 mg/m2，d1、29长春花碱 5 mg/m2，每周一次X5序贯放疗60Gy，自d50开始，分30次给予紫杉醇 200 mg/m2，输注3小时，每3周1次，2个周期卡铂 AUC 6，2个周期序贯胸部放疗63Gy，自d42开始含铂/不含铂双药联合同步或序贯放疗用于早期或局部晚期NSCLC同步化放疗疗效由于序贯，但副反应较大化疗药物的放射增敏作用（5-Fu、铂类、紫杉醇、吉西他滨）38各种抗癌各种抗癌药共有的不良反共有的不良反应：出：出现较早，大多早，大多发生于增殖迅速的生于增殖迅速的组织骨髓抑制骨髓抑制胃胃肠道反道反应脱脱发局部刺激局部刺激过敏反敏反应部分抗癌部分抗癌药的特殊不良反的特殊不良反应神神经系系统反反应：MTX，Ara-C呼吸系呼吸系统反反应：MTX心心脏反反应：蒽：蒽环类肝肝脏反反应：Ara-C泌尿系泌尿系统反反应：大：大剂量量CTX皮肤反皮肤反应：CTX化化疗的不良反的不良反应和和优化原化原则化疗的优化原则：剂量强度/时间强度剂量提高:治疗间歇期不变，增加每次用药剂量用药密度增加:每次用药剂量不变而缩短用药间歇时间提高耐受性运用耐受性好的药物，以增加剂量强度运用支持疗法减少骨髓抑制等副作用后期出现的不良反应不育第二原发肿瘤白血病：蒽环类39分子靶向治分子靶向治疗的定的定义：肿瘤分子靶向治瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的是利用具有一定特异性的载体，将体，将药物或其他物或其他杀伤肿瘤瘤细胞胞的活性物的活性物质选择性地运送到性地运送到肿瘤部位，把治瘤部位，把治疗作用或作用或药物效物效应尽量限定在特定的靶尽量限定在特定的靶细胞、胞、组织或器官内，而不影响正常或器官内，而不影响正常细胞、胞、组织或器官的功能，从而提高或器官的功能，从而提高疗效、减效、减少毒副作用的一种方法。少毒副作用的一种方法。NSCLC治治疗中的分子靶向治中的分子靶向治疗药物：物：贝伐伐单抗抗 Bevacizumab/Avastin西妥昔西妥昔单抗抗 Cetuximab/Erbitux/爱必妥必妥吉非替尼吉非替尼 Gifitinib/Iressa/易瑞沙易瑞沙厄洛替尼厄洛替尼 Erlotinib/Tarceva/特特罗凯NSCLC的分子靶向治的分子靶向治疗40作用于受体细胞外区的单克隆抗体：爱比妥作用于受体细胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI):特罗凯、易瑞沙特罗凯易瑞沙EGFR突变状态对EGFR-TKI的亲和力的影响EGFR突变状态对EGFR-TKI疗效的预测作用NSCLC的分子靶向治疗：靶向的分子靶向治疗：靶向EGFR的分子靶向药物的分子靶向药物41止痛止痛药：阿司匹林、醋氨酚、非甾体：阿司匹林、醋氨酚、非甾体类抗炎抗炎药（NSAIDs)、可的松、可的松、鸦片片类、类固醇固醇止吐止吐药：灭吐灵、氟呱丁苯、吐灵、氟呱丁苯、氯丙丙嗪5HT3拮拮抗抗剂针对骨骨转移的治移的治疗：双：双膦酸酸盐抗泻抗泻药：Lomotil,Imodium 抗抑郁抗抑郁药/抗焦抗焦虑药：Tricyclics输血血/红细胞生成素胞生成素医学知医学知识/心理咨心理咨询营养养/恶液液质：营养物养物质支持支持NSCLC的支持治疗和其他治疗的支持治疗和其他治疗42准确的准确的临床分期是决定治床分期是决定治疗策略的前提关策略的前提关键：病史和体格：病史和体格检查，实验室室检查，纵隔隔镜检查、胸腔、胸腔镜检查、术中冰中冰冻检查、术后病理后病理报告等。治告等。治疗前、中、后前、中、后动态评估。估。早期早期NSCLC局部晚期局部晚期NSCLC晚期晚期NSCLC每个病人的条件不同，可能会具有很多复每个病人的条件不同，可能会具有很多复杂因素，且会随着治因素，且会随着治疗和疾病的和疾病的进展展发生生转化，需要化，需要进行个体化、行个体化、动态的治的治疗策略分析策略分析不同治疗策略NSCLC的治疗策略的治疗策略NSCLC的分期和治疗与预后密切相关43早期NSCLCI期II期手术治疗为主，结合放疗或辅助化疗；若不能行手术则行根治性放疗术前新辅助化疗地位尚有争议手术治疗为主，结合放疗和辅助化疗；若不能行手术则行根治性放疗早期早期NSCLC治疗策略治疗策略44早期早期NSCLC治疗策略治疗策略45早期早期NSCLC治疗策略治疗策略46早期早期NSCLC治疗策略治疗策略疾病复发限制了外科手术的治愈率主要的复发方式为远处转移只有小部分患者为局部复发影响生存的主要因素为隐藏的微小转移灶的存在PET在常规检查认为可手术的患者中可发现1114存在远处转移48的根治术后的I、II期患者，免疫组化技术发现骨髓内存在微转移灶，这部分患者的生存期下降辅助治疗的重要性47IALT:关于早期NSCLC手术后辅助化疗的期随机对照临床研究 早期早期NSCLC治疗策略：辅助治疗治疗策略：辅助治疗已经根治性手术切除并经病理确认的I、II或III期NSCLC(n=1867)对照组（n=932）：不做化疗辅助化疗组（n=935）：顺铂依托泊苷/长春瑞滨等辅助化疗后续治疗后续治疗主要研究终点：OS次要研究终点：无病生存期、第二原发肿瘤、安全性48总生存期HR0.86 0.76-0.98,P0.03无病生存期HR0.83 0.74-0.94,P0.003早期早期NSCLC辅助治疗的辅助治疗的IALT研究研究49早期手早期手术患者大部分在患者大部分在5年之内复年之内复发27%42%58%83%50局部晚期局部晚期NSCLC治疗策略治疗策略局部晚期NSCLC的概念：伴有纵隔淋巴结转移（N2）和锁骨上淋巴结转移（N3），侵犯肺尖部和纵隔重要结构（T4），但用现有的检查方法未发现有远处转移的NSCLC 主要包括 IIIA 和 IIIB 期从临床角度，可分为“可切除”和“不可切除”两大类可切除的局部晚期NSCLC：新辅助化疗手术术后辅助化放疗不可切除的局部晚期NSCLC：约占 NSCLC的2030传统治疗是局部放射治疗平均中位生存期 8-10月平均3年生存率 10%现行标准治疗：化放疗51晚期晚期NSCLC治疗策略治疗策略晚期NSCLC治疗现状：以化疗为基础：含铂双药标准方案生物靶向治疗崭露头角预后较差中位生存期810个月1年生存率 30352年生存率 101552一线治疗最为关键二线治疗三线治疗进展进展晚期晚期NSCLC治疗策略治疗策略晚期NSCLC:不能手术的 IV 期（TNM7版以前包括湿性 IIIB期）根据患者体力状态选择治疗方法PS 0-2：化疗分子靶向药物PS 3-4：最佳支持治疗多线治疗的概念：针对未进行针对晚期NSCLC的全身性治疗而言53分组分组ORR客观缓解率客观缓解率OS总生存期总生存期CALGB 97301P17%6.7 个月个月PCb30%8.8个月个月ECOG 15942PC21%7.8个月个月GC22%8.1个月个月DC17%7.4个月个月PCb17%8.1个月个月ECOG 45993*PCb15%10.3个月个月贝贝伐伐单单抗抗/PCb35%12.3个月个月*Nonsquamous NSCLCC=cisplatin;Cb=carboplatinD=docetaxel;G=gemcitabineP=paclitaxel标准疗法和不作分子选择（标准疗法和不作分子选择（1线）的治疗进展缓慢线）的治疗进展缓慢1.Lilenbaum et al.,J Clin Oncol 2005;23:190-1962.Schiller et al.,New Engl J Med 2002;346:92-983.Sandler et al.,New Engl J Med 2006;355:2542-2550*非鳞状非小细胞肺癌C=顺铂;Cb=卡铂D=多西他赛;G=吉西他滨P=紫杉醇54分组分组ORR客观缓解率客观缓解率OS总生存期总生存期TAX 3171最佳支持疗法最佳支持疗法BSC-4.6个月个月多西他赛多西他赛 755.5%7.5个月个月多西他赛多西他赛 1006%5.9个月个月TAX 3202长春瑞滨或长春瑞滨或异环磷酰胺异环磷酰胺1%5.6个月个月多西他赛多西他赛 757%5.7个月个月多西他赛多西他赛 10011%5.5个月个月JMEI3多西他赛多西他赛9%7.9个月个月培美曲塞培美曲塞9%8.3个月个月BR.214安慰剂安慰剂2,000,000例化疗所致不良反应，例化疗所致不良反应，其中其中约约100,000名肿瘤患者因此而死亡名肿瘤患者因此而死亡58Lung Cancer Mutation Consortium(Adenocarcinomas)2Alterations in targetable pathways(Squamous Cell Carcinoma;N=178)3PI(3)K/RTK/RAS signalling69%alteredEGFRERBB2 ERBB3FGFR1FGFR2FGFR3RASA1NF1NRASHRASKRASAKT3AKT2AKT1STK11AMPKTSC1TSC2MTORPTENPIK3CABRAF4%3%3%1%4%11%2%3%7%2%4%9%16%15%2%1%4%16%3%3%Cases(%)活化活化灭活灭活50500Proliferation,cell survival,translationActivationInhibition某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。活。这种现象称为致癌基因依赖。这种现象称为致癌基因依赖。1识别可用药的致癌驱动因子创造了可使用高效治疗性干预的可能性。识别可用药的致癌驱动因子创造了可使用高效治疗性干预的可能性。已经有识别可能致癌驱动因子的初步结果已经有识别可能致癌驱动因子的初步结果2,31.Pao and Girard,Lancet Oncol 2011;12:17580;2.Kris et al.,ASCO 2011;Abs#75063.Cancer Genome Atlas Research Network,Nature 2012;489:51925非小细胞肺癌的致癌驱动因子非小细胞肺癌的致癌驱动因子肺癌突变联盟肺癌突变联盟（腺癌）（腺癌）2靶向路径靶向路径（鳞状细胞癌；（鳞状细胞癌；N=178）3PI(3)K/RTK/RAS发出信号69%改变增殖，细胞存活，转译活化抑制未检测到未检测到突变突变59证实驱动基因的基因的经典流程典流程1.Soda M et al.Nature 2007;448:5615672.Zhang et al.Mol Cancer 2010;9:188Inhibition of ALK leads to dramatic in-vivo tumor regression1Other fusion partners for ALK have also been identified,including NPM,EML4,TPM3,ATIC,TFG,CARS,and CLTC23T3Nudemicetumor/injection0/80/80/88/80/88/82/2VectorEML4ALK EML4ALKK589MNPMALKv-RasNPM=nucleophosmin 60EGFR-突变型非小细胞肺癌中的酪氨酸激酶活性突变型非小细胞肺癌中的酪氨酸激酶活性Maemondo et al.,New Engl J Med 2010;362:23802388;Yang et al.,J Clin Oncol 2012;30(suppl):Abstract LBA7500Mitsudmoi et al.,Lancet Oncol 2010;11:121128;Rosell at al.,Lancet Oncol 2012;13:2392461008060402000369121518212427无进展生存期无进展生存期(%)100806040200月月无进展生存期无进展生存期(%)100806040200010203040无进展比例无进展比例(%)1008060402000369121518212427无进展生存期无进展生存期(%)中位数中位数(95%CI)无进展生存期无进展生存期吉非替尼吉非替尼(n=86)9.2 个月个月(8.013.0)顺铂和顺铂和(n=86)6.3 个月个月多西他赛多西他赛(5.87.8)吉非替尼吉非替尼(n=114)标准化疗标准化疗(n=110)p0.001p0.001厄洛替尼厄洛替尼(n=86)化疗化疗(n=87)HR 0.37(95%CI 0.250.54)Afatinib(n=230)Cis/pem(n=115)PFS事件事件,n(%)152(66)69(60)中位中位 PFS(月月)11.16.9HR(95%CI)0.58(0.430.78)p=0.000422%47%月月月月月月036912151821242761根据研究者评估与基线相比靶病变的最佳百分变化根据研究者评估与基线相比靶病变的最佳百分变化Camidge DR et al.,Lancet Oncol 2012;13:1011-1019*不包括重新影像检查前早期死亡，不可测量的疾病、非靶病变或缓解情况不能确定的患者。5例最佳总体缓解为“不能确定”的患 者，获得了不能评估的研究期间的扫描或者在获得充分的扫描以评估缓解情况前中断研究。3例患者在首次用药后的42天内死亡，2例患者仅有非靶病变。利用Kaplan-Meier法进行初步估计。范围包括截尾值。10080100806040200604020与基线相比下降或增加与基线相比下降或增加(%)疾病进展疾病进展病情稳定病情稳定部分缓解部分缓解完全缓解完全缓解N=133*可评估患者可评估患者62NCCN非小细胞肺癌指南非小细胞肺癌指南 2013第二版第二版EGFR=表皮生长因子受体；NOS=未确定组织学类型；PS=体能状态评分a参见病理评审原则（NSCL-A）。b.鳞状细胞癌患者中，观察到的突变发生率是2.7%，鳞状细胞癌患者中真实突变发生率的置信度3.6%。EGFR突变的频率不能证明需要对所有肿瘤标本进行常规检测。Forbes et al.Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11.c Maemondo et al.N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388.Mitsudomi et al.Lancet Oncol 2010;11(2):121-128.d For PS 0-4.e.世界范围吉非替尼可用的地区，可用于替代厄洛替尼。f Janne et al.J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503.g Cappuzzo et al.Lancet Oncol 2010;11(6):521-529.注释：所有建议都是针对2A类，除非另行说明。临床试验：NCCN认为任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。特别鼓励参加临床试验。来源：NCCN.http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.THERAPY FOR RECURRENCE OR METASTASESFIRST-LINE THERAPYEstablish histologic subtypeaAdenocarcinomaLarge CellNSCLC N