UDCA治疗非酒精性脂肪性肝病课案 PPT课件.ppt

非酒精性脂肪性肝病Non-alcoholic fatty liver isease(NAFLD)很MAN1脂肪性肝病（Fatty Liver disease,FLD）肝病领域的新挑战发达发达/发展国家已成为第一位发展国家已成为第一位/第二位常见肝病第二位常见肝病无症状无症状ALT升高者排除其他原因后，升高者排除其他原因后，42%-90%由由FLD引起引起代谢综合症（代谢综合症（metabolic syndrome,MS）：）：同时同时存在以胰岛素抵抗为共同发病基础的代谢紊乱存在以胰岛素抵抗为共同发病基础的代谢紊乱及相关疾病及相关疾病FLD可使可使50岁以下患者寿命缩短岁以下患者寿命缩短4年，年，50岁以上岁以上者则为者则为10年年多边缘学科多边缘学科约约30%原因不明原因不明2非酒精性脂肪性肝病的定义非酒精性脂肪性肝病的定义脂肪肝脂肪肝:当肝内三酰甘油储积超过肝湿重的当肝内三酰甘油储积超过肝湿重的5%，或低倍视野内或低倍视野内30%以上肝细胞脂变以上肝细胞脂变非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病(NAFLD):是一类肝组织学改是一类肝组织学改变与酒精性肝病相似但无过量饮酒史的临床病理变与酒精性肝病相似但无过量饮酒史的临床病理综合征综合征包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)以及脂肪性肝硬化以及脂肪性肝硬化丙型肝炎、丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝病、自身免疫性肝病等所致肝脂肪堆积脂肪堆积以及类脂质沉积病一般不列入此范畴以及类脂质沉积病一般不列入此范畴3 NAFLD流行病学的重要特点流行病学的重要特点 调研人群调研人群 患病率（患病率（%）普通人群普通人群 B超普查超普查 16.4-23 CT扫描扫描 9.7 ALT增高增高 2.8 肝活检肝活检 15-39 意外死亡后尸检意外死亡后尸检 15.6-24肥胖肥胖 40-100 2型糖尿病型糖尿病/糖耐量异常糖耐量异常 20-75高脂血症高脂血症 20-81慢性高转氨酶血症慢性高转氨酶血症 42-904NASH发生肝硬化的危险因素发生肝硬化的危险因素初次肝活检发现纤维化和铁负荷过重是预示初次肝活检发现纤维化和铁负荷过重是预示肝硬化的两个独立危险因素，肝纤维化明显肝硬化的两个独立危险因素，肝纤维化明显和和/或桥状纤维化是或桥状纤维化是NASH快速进展为肝硬化快速进展为肝硬化的标志的标志年龄年龄50岁岁内脏性内脏性肥胖特别是肥胖特别是体重反复波动体重反复波动血糖控制不好的糖尿病血糖控制不好的糖尿病AST/ALT1、ALT2倍正常上限、倍正常上限、TG1.7mmol/L等为进展性肝病的危险因素等为进展性肝病的危险因素5非酒精性脂肪性肝病的病因胰岛素抵抗相关因素胰岛素抵抗相关因素：肥胖、糖尿病、高脂血症：肥胖、糖尿病、高脂血症手手术术相相关关因因素素：空空回回肠肠旁旁路路术术、胃胃成成形形术术、广广泛泛小小肠切除术、胆胰转向术肠切除术、胆胰转向术营营养养代代谢谢因因素素：全全胃胃肠肠外外营营养养、营营养养不不良良、吸吸收收不不良综合症、快速减重、先天性代谢缺陷良综合症、快速减重、先天性代谢缺陷药药物物：皮皮质质类类固固醇醇、雌雌激激素素、碘碘胺胺酮酮、冠冠心心宁宁、氯氯喹、喹、水杨酸、四环素、氨甲喋呤水杨酸、四环素、氨甲喋呤肝毒性物肝毒性物：四氯化碳、磷、铁、铜、毒物综合症：四氯化碳、磷、铁、铜、毒物综合症其其 它它：妊妊 娠娠 脂脂 肪肪 肝肝、Reyes综综 合合 症症、Weber-Chrishan病病6NAFLD发生机制发生机制:“两次打击两次打击”初次打击初次打击：各种病因造成的脂肪肝：各种病因造成的脂肪肝共同特征共同特征：伴有胰岛素抵抗：伴有胰岛素抵抗基基础础机机制制：线线粒粒体体功功能能不不全全-反反应应性性氧氧化化物物（ROS）形成形成第第二二次次打打击击：激激起起脂脂肪肪肝肝发发生生坏坏死死、炎炎症症、纤纤维化维化基础机制基础机制：ROS-ROS-脂质过氧化加剧脂质过氧化加剧附附 加加 打打 击击：饮饮 酒酒、药药 物物、内内 毒毒 素素、CYP2E1CYP2E1、PPARPPAR、TNF-TNF-、铁铁沉沉着着、遗传因素遗传因素7NAFLD的诊断线路的诊断线路发现可疑人群：相关危险因素、发现可疑人群：相关危险因素、ALT 排除合并或交替存在的其他肝病：病毒性肝炎、排除合并或交替存在的其他肝病：病毒性肝炎、代谢性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病代谢性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病排除排除ALD：饮酒量男饮酒量男 30g/日（日（168-324 g/周）周）女女 20g/日（日（84-156 g/周）、无肝硬化者周）、无肝硬化者ALD的的AST/ALT2影像学检查：肝脏脂肪浸润程度影像学检查：肝脏脂肪浸润程度组织学评估分级和分期组织学评估分级和分期8临 床 表 现酒精、肥胖、糖尿病等引起大泡性或混合性脂酒精、肥胖、糖尿病等引起大泡性或混合性脂肪肝多以隐匿起病，症状轻微且无特异性。肝肪肝多以隐匿起病，症状轻微且无特异性。肝脏常轻度肿大，约不到脏常轻度肿大，约不到25%患者有脾肿大，患者有脾肿大，8%有暂时性蜘蛛痣及门脉高压的体征有暂时性蜘蛛痣及门脉高压的体征ASH与与NASH的临床表现有某些差别的临床表现有某些差别与胰岛素抵抗相关的脂肪肝可出现肥胖、高血与胰岛素抵抗相关的脂肪肝可出现肥胖、高血糖、高血脂及高血压所谓胰岛素抵抗综合征的糖、高血脂及高血压所谓胰岛素抵抗综合征的四联表现，四联征不一定均具备，有时、还可四联表现，四联征不一定均具备，有时、还可伴胆石症、冠心病及痛风等病的表现伴胆石症、冠心病及痛风等病的表现9血液生化检查ALT、AST、GGT和和ALP等等：可可升高，常升高，常 见见ALT/AST1相关血液生化改变相关血液生化改变：高凝状态、铁蛋白、：高凝状态、铁蛋白、尿酸、尿酸、ApoA1常升高，支链氨基酸下降常升高，支链氨基酸下降血脂血脂：可正常或升高：可正常或升高10肝 活 检 的 适 应 证局灶性脂肪肝与肿瘤区别；局灶性脂肪肝与肿瘤区别；探探明明某某些些少少见见疾疾病病，如如血血色色病病、胆胆固固醇醇酯酯贮贮积积病、糖原贮积病等；病、糖原贮积病等；无症状性可疑无症状性可疑NASH是唯一诊断手段；是唯一诊断手段；戒戒酒酒后后ALD或或ALD有有不不能能解解释释的的临临床床或或生生化化异异常表现者；常表现者；肥肥胖胖减减少少原原有有体体重重10%后后肝肝酶酶学学异异常常仍仍持持续续者者，需肝活检寻找其它病因；需肝活检寻找其它病因；任任何何怀怀疑疑不不是是单单纯纯肝肝细细胞胞脂脂变变或或疑疑多多病病因因引引起起者。者。11NAFLD的分级和分期肝细胞脂变程度肝细胞脂变程度坏死炎症活动度坏死炎症活动度纤维化分期纤维化分期 12肝肝 细细 胞胞 脂脂 变变0级级：无无 1级级：3次次/周周控制体重控制体重改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗、控制血糖控制血糖 metformin、TZDs调整血脂紊乱调整血脂紊乱 慎用贝特类药物贝特类药物（PPAR激动剂），他汀类药物（他汀类药物（PAI-1抑制剂）抑制剂）健康教育以修正不良行为健康教育以修正不良行为19合理减肥三项基础治疗三项基础治疗:预期在预期在4-6个月减轻个月减轻5%-10%的体重的体重药物治疗药物治疗：符合下列三项指征者，可考虑选用西布曲：符合下列三项指征者，可考虑选用西布曲明（食欲抑制剂）或奥利司他（减少营养吸收）明（食欲抑制剂）或奥利司他（减少营养吸收）BMI 27伴伴 2个个危险因素危险因素（腰围：男性102cm，女性85cm；TG 150mg/dl（1.69mmol/l）；HDL：男性40mg/dl（1.04mmol/l），女性130/85mmHg；空腹血糖110mg/dl（6.1mmol/l）BMI 30基础治疗基础治疗6月体重下降每月月体重下降每月0.45Kg20合理减肥手术治疗手术治疗BMI 40BMI 35伴肥胖相关性内科疾病伴肥胖相关性内科疾病经非手术治疗，体重经常反弹经非手术治疗，体重经常反弹21药物干预的合适指征单纯性脂肪肝基础治疗单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效或生化检个月无效或生化检查仍异常查仍异常45岁以上伴有糖尿病，难坚持长期减肥者岁以上伴有糖尿病，难坚持长期减肥者NASH患者：血清高转氨酶血症患者：血清高转氨酶血症隐原性隐原性FLD病程呈慢性进展性，或组织学病程呈慢性进展性，或组织学证明存在慢性炎症、纤维化者证明存在慢性炎症、纤维化者22“保肝保肝”药物的辅助治疗药物的辅助治疗NASH患者，表现为血清转氨酶持续增高或患者，表现为血清转氨酶持续增高或肝活检显示存在炎症、坏死和纤维化肝活检显示存在炎症、坏死和纤维化原发病因不明的隐源性脂肪肝原发病因不明的隐源性脂肪肝单纯性脂肪肝基础治疗单纯性脂肪肝基础治疗6个月仍无效或所采用个月仍无效或所采用的基础治疗可能会诱发和导致肝胆系统并发的基础治疗可能会诱发和导致肝胆系统并发症症23针对脂肪性肝病的治疗防治肠源性内毒素血症防治肠源性内毒素血症 抗生素、乳酸杆菌抗生素、乳酸杆菌抑制抑制TNF活性活性 抗抗TNF抗体、抗体、TNF受体拮抗剂受体拮抗剂减少活性氧减少活性氧 GSH前体、维生素前体、维生素E、水飞蓟素水飞蓟素减少肝脏脂质含量减少肝脏脂质含量 熊去氧胆酸、吉非罗齐熊去氧胆酸、吉非罗齐修复生物膜修复生物膜 生物膜保护剂生物膜保护剂改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 瘦素、脂联素、曲格列酮、瘦素、脂联素、曲格列酮、metformin J Gastroenter Hepatology,2002,17:S18724熊去氧胆酸一一种种亲亲水水、非非细细胞胞毒毒性性胆胆汁汁酸酸，它它是是熊熊胆胆汁汁成成分之一分之一化学结构为化学结构为3，7二羟二羟5胆烷酸胆烷酸分子式为分子式为C24H4O4，分子量为分子量为392.6正正常常情情况况下下，UDCA在在人人体体胆胆汁汁中中的的含含量量非非常常低，约低，约1%-3%我我国国人人民民在在2000年年前前就就已已用用熊熊胆胆治治疗疗胃胃肠肠道道和和肝脏疾病肝脏疾病25熊去氧胆酸熊去氧胆酸1936年年Iwasaki首首先先描描述述了了UDCA的的结结构构，接接着着合成并在日本与维生素作为保肝药上市合成并在日本与维生素作为保肝药上市1981年年，Leuschner等等首首先先成成功功地地应应用用UDCA使使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解后后来来发发现现UDCA对对胆胆汁汁淤淤积积性性肝肝脏脏疾疾病病，如如PBC和和PSC有疗效有疗效近近来来人人们们发发现现其其在在肝肝胆胆疾疾病病领领域域有有广广泛泛的的治治疗疗作作用用，包包括括慢慢性性病病毒毒性性肝肝炎炎、酒酒精精性性脂脂肪肪性性肝肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等26UDCA药理作用促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄 溶解胆固醇性结石溶解胆固醇性结石 免疫调节作用免疫调节作用抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡炎症抑制作用炎症抑制作用清除自由基和抗氧化作用清除自由基和抗氧化作用27UDCA药理作用药理作用促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收 通过依赖通过依赖Ca2+2+和和-蛋白激酶蛋白激酶C(-PKC)的机制促的机制促进肝细胞的胞吐作用，使胆汁酸向胆小管排泌；进肝细胞的胞吐作用，使胆汁酸向胆小管排泌；竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，降低内源性胆竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，降低内源性胆酸的浓度。酸的浓度。28 拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用保护肝细胞膜胆汁淤积时，滞留的各种疏水性胆酸发挥细胞毒作用 亲水的UDCA以甾体核与膜无极性区结合起到膜稳定作用，保护富含胆固醇的肝细胞膜免受疏水性胆盐的破坏 与CDCA结合形成非毒性的微胶粒，CDCA处于中央，外层由UDCA组成，这样UDCA便可阻断CDCA对细胞膜的损害作用29抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄 UDCA可抑制肝中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降。同时UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。30溶解胆固醇性结石 UDCA降低甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降，减少胆汁中胆固醇及其酯的含量。UDCA可提高胆汁中磷脂的含量，使游离的胆固醇结晶成微胶粒状态而溶解，从而起到溶石利胆的作用。31熊去氧胆酸治疗熊去氧胆酸治疗NAFLD的机理的机理减少毒性胆汁酸诱发减少毒性胆汁酸诱发ROS抑制抑制NOS增加肝细胞增加肝细胞GSH率，诱导内源性抗氧化物产生率，诱导内源性抗氧化物产生抑制抑制MPT调节细胞内调节细胞内Ca2+水平水平抗凋亡：阻止细胞色素抗凋亡：阻止细胞色素C释放及释放及caspase-3和和9的活化的活化抑制抑制IL-1，IL-6及及TNF-a形成形成减少肝脏脂质含量减少肝脏脂质含量32UDCA治疗治疗NAFLD1995年，年，UDCA首次被首次被Abdelmalek用于治疗用于治疗1例例66岁的岁的NASH妇女，疗程妇女，疗程1年。年。结果结果:尽管治疗过程中该患者体重增加尽管治疗过程中该患者体重增加6磅，但磅，但其血清酶学指标基本复常，伴肝活检组织学病其血清酶学指标基本复常，伴肝活检组织学病变改善。后因胃肠道不适和小腿抽搐停用变改善。后因胃肠道不适和小腿抽搐停用UDCA，血清转氨酶迅速回升，但重新用药血血清转氨酶迅速回升，但重新用药血清转氨酶再次降至正常。清转氨酶再次降至正常。Abdelmalek M,et al.J Clin Gastroenterol 1995;20:127-13033UDCA治疗治疗NAFLDLaurin将将肝肝活活检检证证实实的的40例例NASH患患者者根根据据有有无无高高TG血血症症分分组组治治疗疗，疗疗程程1年年，治治疗疗期期间间两两组患者体重均无明显变化。组患者体重均无明显变化。结结果果:24例例接接受受UDCA(13-15mg/kg/d)的的治治疗疗组组血血清清ALT、AKP、GGT和和肝肝组组织织脂脂肪肪变变程程度度明明显显改改善善，但但肝肝组组织织学学炎炎症症积积分分和和纤纤维维化化程程度度无无显显著著改改变变。16例例因因伴伴高高TG血血症症而而用用氯氯贝贝特特（clofibrate)治治疗疗的的对对照照组组，血血清清生生化化和和肝肝组组织织学学指指标标均均无无改改善善趋趋势势，血血清清TG和和TC水水平平亦亦无无显显著著下下降降 Laurin J，et al.Hepatology 1996;23:1464-1467.34UDCA治疗治疗NAFLD1998年年的的一一项项前前瞻瞻性性临临床床对对照照试试验验中中，13例例 组组 织织 学学 证证 实实 的的 NASH患患 者者 接接 受受UDCA(10mg/kg/d)治治疗疗6月月，结结果果血血清清ALT和和GGT较对照组显著改善较对照组显著改善 Guma G,et al.Hepatology,1998;26:A38735UDCA治疗治疗NAFLD31例例伴伴有有血血清清酶酶学学改改变变的的NASH患患者者随随机机分分为为低低脂脂饮饮食食组及低脂饮食组及低脂饮食+UDCA（10mg/kg/d）组，疗程组，疗程6个月个月结结果果：低低脂脂饮饮食食+UDCA组组16例例中中有有14例例肝肝脏脏酶酶学学指指标标复常，而复常，而15例单纯低脂饮食治疗组中仅例单纯低脂饮食治疗组中仅4例复常例复常提示提示UDCA可显著增强饮食治疗防治可显著增强饮食治疗防治NASH的效果的效果Holoman等等一一项项临临床床治治疗疗试试验验亦亦显显示示UDCA可可显显著著改改善善NASH患者的血清生化指标患者的血清生化指标 Ceriani R,et al.Hepatology 1998;28:A386 Holoman J,et al.J Hepatol 2000;32:21036UDCA治疗治疗NAFLDSantos等等将将30例例体体重重指指数数（BMI）大大于于25，血血清清ALT、AST或或GGT大大于于1.5倍倍正正常常值值上上限限，B超超证证实实为为脂脂肪肪肝肝的的患患者者，随随机机等等分分为为两两组组，分分别别接接受受安安慰慰剂剂或或UDCA（10mg/kg/d）治疗，疗程治疗，疗程3个月个月治治疗疗前前通通过过腹腹部部CT证证实实肝肝脏脏脂脂肪肪含含量量，发发现现其其与与肝肝活活检脂肪肝程度关系密切（检脂肪肝程度关系密切（r=-0.83）试试验验中中两两组组病病人人BMI稳稳定定，但但是是血血清清ALT、AST和和GGT水水平平显显著著下下降降仅仅见见于于治治疗疗组组（治治疗疗前前、治治疗疗后后 1月月、2月月、3月月，ALT分分别别为为81.29.7,44.87.7,48.17.7,52.26.3IU/L,n=14,p4.9mmol/L；有；有2个其他危险因素，个其他危险因素，LDL-C 4.1mmom/L或或TG 5.5 mmol/L禁忌证禁忌证：35岁以下男性或绝经期前妇女的高岁以下男性或绝经期前妇女的高脂血症，如无其他危险因素，可暂缓治疗脂血症，如无其他危险因素，可暂缓治疗治疗目标治疗目标：LDL-c4.1mmol/L，如有如有2个其他个其他危险因子存在危险因子存在3.4mmol/L；TG10ULV或转氨酶或转氨酶3ULV则需停药则需停药儿童、青少年、妊娠及哺乳期妇女禁用，慎与烟儿童、青少年、妊娠及哺乳期妇女禁用，慎与烟酸和贝特类降脂药以及环孢素、大环内酯类抗生酸和贝特类降脂药以及环孢素、大环内酯类抗生素联用素联用51应用降血脂药的注意事项应用降血脂药的注意事项定期检查定期检查：起初：起初3月每月复查血脂、肝肾功月每月复查血脂、肝肾功能、肌酸激酶和尿酸能、肌酸激酶和尿酸1次，其后次，其后3-6月月1次次及时调整及时调整：血脂降至接近期望水平时减量：血脂降至接近期望水平时减量维持，并考虑能否停药；无效者则更换品维持，并考虑能否停药；无效者则更换品种或谨慎联合用药，甚至终生用药种或谨慎联合用药，甚至终生用药综合防治综合防治：重视调整饮食、增加运动、修：重视调整饮食、增加运动、修正不良行为等基本治疗措施，并让患者了正不良行为等基本治疗措施，并让患者了解降血脂药物防治脂肪肝的局限性解降血脂药物防治脂肪肝的局限性52存在的问题存在的问题脂肪肝主要为肝细胞内脂肪肝主要为肝细胞内TG异常蓄积，其与异常蓄积，其与高高TG血症的相关性强于高血症的相关性强于高TC血症血症理论上，脂肪肝应该用以降低血清理论上，脂肪肝应该用以降低血清TG为主为主的贝特类降脂药，可是其却有可能加剧肝的贝特类降脂药，可是其却有可能加剧肝脏脂肪沉积脏脂肪沉积降低降低TC为主的他丁类药物虽对高脂饮食诱为主的他丁类药物虽对高脂饮食诱发的脂肪肝有一定防治作用，但其对高发的脂肪肝有一定防治作用，但其对高TG血症的治疗效果毕竟有限血症的治疗效果毕竟有限53抗细胞因子抗细胞因子可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体中和抗细胞因子抗体中和抗细胞因子抗体抗抗TNF-活活性性：抗抗 TNF-抗抗体体；Pentoxifyline（已已酮酮可可可可碱碱）：血粘度：血粘度、组织氧化、组织氧化、过氧化物、过氧化物、TNF-、ILILS S钙通道阻断剂钙通道阻断剂Nimodipine/Nisoldipine：肝肝微微循循环环改改善善，Kupffer细细胞胞活活性性、TNF-及及IL-6减少减少CYP 2E1活性活性 Diallyl Sulfide(DAS)：抑抑制制酒酒精精性性肝肝损损伤伤的的脂脂质质过过氧氧化化，血血浆羟过氧化物浆羟过氧化物保护肝细胞保护肝细胞ATP储备储备铁螯合剂铁螯合剂抗肝纤维化抗肝纤维化探索发展新治疗探索发展新治疗54