多发性骨髓瘤骨病治疗进展讲诉 PPT课件.ppt

二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病治疗中的作用治疗中的作用二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病治疗中的作用治疗中的作用多发性骨髓瘤骨病危害性多发性骨髓瘤骨病危害性双磷酸盐对骨病的治疗疗效各种双磷酸盐的比较全国临床协作多发性骨髓瘤椎骨的压缩性骨折多发性骨髓瘤椎骨的压缩性骨折多发性骨髓瘤的溶骨性改变多发性骨髓瘤的溶骨性改变骨髓瘤骨病的临床结局骨髓瘤骨病的临床结局病理性骨折病理性骨折1025脊髓压迫脊髓压迫/危险危险35放疗放疗1520骨外科手术骨外科手术510高钙血症高钙血症210骨痛骨痛50使用镇痛药使用镇痛药40影响生活质量影响生活质量存活存活患者数%/年 SREsSREs=骨相关事件.二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病治疗中的作用治疗中的作用多发性骨髓瘤骨病危害性双磷酸盐对骨病的治疗疗效双磷酸盐对骨病的治疗疗效各种双磷酸盐的比较全国临床协作二膦酸盐的种类二膦酸盐的种类焦膦酸盐类似物焦膦酸盐类似物 氯膦酸、帕米膦酸氯膦酸、帕米膦酸氨基双膦酸盐氨基双膦酸盐伊班膦酸：伊班膦酸：邦罗力邦罗力唑来膦酸唑来膦酸二膦酸盐作用机制二膦酸盐作用机制治疗高钙血症治疗高钙血症治疗骨代谢性疾病治疗骨代谢性疾病诱导凋亡抑制金属蛋白-1抑制肿瘤细胞粘附于骨组织对疾病本身的治疗作用对疾病本身的治疗作用二二膦酸盐膦酸盐：常见不良反应：常见不良反应口服：口服：胃肠道不耐受(发生于1/3的患者)静脉：静脉：感冒样症状(发热、肌痛、关节痛)眼部副反应颌骨坏死贫血肾功能异常感冒样症状(发热、肌痛、关节痛)现有二膦酸盐面临的临床问题现有二膦酸盐面临的临床问题静注静注肾毒性和需要每剂前监测肾功能治疗不方便需住院口服口服 疗效差胃肠道耐受性差活性低(最佳剂量不清楚)每天两次，服药前1小时禁食片剂大理想的二膦酸盐理想的二膦酸盐对骨骼系统相关事件对骨骼系统相关事件(SREs)有更强的预防作用有更强的预防作用能有效缓解骨转移所致的疼痛能有效缓解骨转移所致的疼痛副反应较少副反应较少提高提高对肾脏的安全性对肾脏的安全性不必不必强制进行肾功能的监测强制进行肾功能的监测有有静脉和口服两种给药方式可供选择静脉和口服两种给药方式可供选择能减轻患者和医疗卫生部门的负担能减轻患者和医疗卫生部门的负担SREs:skeletal-related events 二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病治疗中的作用治疗中的作用多发性骨髓瘤骨病危害性双磷酸盐对骨病的治疗疗效各种双磷酸盐的比较各种双磷酸盐的比较全国临床协作药代动力学药代动力学氯膦酸氯膦酸氯膦酸氯膦酸蛋白结合率 肾脏半衰期肾脏最小致死剂量和最小作用剂量比值 肾毒性6-7%4050天天 每3周给药有累积毒性 唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸蛋白结合率 肾脏半衰期肾脏最小致死剂量和最小作用剂量比值 肾毒性56%150 200天天 3.3每3周给药有累积毒性 唑来膦酸唑来膦酸4418%通过肾脏排泄，其余主要滞留在骨组织中。与血浆蛋白的结合性也较低，不依赖于唑来膦酸的浓度。与其它双膦酸盐化合物相比，患者间唑来膦酸的药代动力学参数变化较大。不抑制人P450酶，不发生代谢。通过肾脏排泄。半衰期(1/2)至少为167小时。全身的清除率是5.62.5升/小时伊班膦酸伊班膦酸Zometa(zoledronic acid).European SmPC.Novartis,April 2005Bondronat(ibandronate).European SmPC.Roche,October 2003 Pfister T,et al.Ann Oncol 2004;15(Suppl.3):iii226(Abstract 859P)Pfister T,et al.Toxicology 2003;191:15967蛋白结合率 肾脏半衰期肾脏最小致死剂量和最小作用剂量比值 肾毒性 伊班膦酸伊班膦酸87%24 天天25.0每3周给药无累积毒性 高钙血症高钙血症唑来膦酸唑来膦酸一项开放性、剂量摸索试验对33例高钙血症患者进行了研究。80%的患者血钙水平可恢复正常0.02mg/kg的唑来膦酸可在2-3天使多数患者的血钙恢复正常0.04mg/kg的唑来膦酸可使血钙水平维持正常达21天唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸Major P,Lortholary A,Hon J et al.Zoledronic acid is superiorto pamidronate in the treatment of hypercalcemia ofmalignancy:a pooled analysis of two randomized,controlledclinical trials.J Clin Oncol 2001;19:558-567.氯膦酸氯膦酸随机化、双盲、安慰剂对照试验高钙血症的患者比例无显著性差异高钙血症引起的不良事件减少Paterson AH,Powles TJ,Kanis JA et al.Double-blind controlledtrial of oral clodronate in patients with bone metastasesfrom breast cancer.J Clin Oncol 1993;11:59-65.伊班膦酸对高钙血症的作用伊班膦酸对高钙血症的作用单一用药用于肿瘤引起的高钙血症患者伊班膦酸盐（24mg，78.4%为4mg）治疗效果优于帕米磷酸盐（15、60、60、90mg，50%为60mg），平均血清钙水平分别降低0.6mmol/L和0.41mmol/L伊班膦酸对高钙血症的作用伊班膦酸对高钙血症的作用伊班膦酸盐中位药物作用持续时间明显多于帕米磷酸盐，前者为14天，后者仅为4天。血清钙水平在伊班膦酸盐使用后第2天开始下降，下降高峰出现在第5天代谢性骨病代谢性骨病氯膦酸氯膦酸研究设计：研究设计：双盲、安慰剂对照试验入选患者：入选患者：173例需要放疗治疗骨病、持续骨折的患者比例无显著性差异椎体骨折椎体骨折(p0.025)和椎体畸形椎体畸形(p0.001)和所有事件总和(p0.001)存在显著性差异Paterson AH,Powles TJ,Kanis JA et al.Double-blind controlledtrial of oral clodronate in patients with bone metastasesfrom breast cancer.J Clin Oncol 1993;11:59-65.氯膦酸氯膦酸研究设计：研究设计：双盲、安慰剂对照试验入选患者100例骨事件定义：高钙血症、骨折高钙血症、骨折或需需要放疗要放疗800mg氯膦酸治疗，骨事件的发生率骨事件的发生率较安慰剂组降低，出现骨事件的时间出现骨事件的时间更长(p=0.015)治疗患者骨折事件的发生率更低(p=0.023).Kristensen B,Ejlertsen B,Groenvold M et al.Oral clodronatein breast cancer patients with bone metastases:a randomizedstudy.J Intern Med 1999;246:67-74.唑来膦酸唑来膦酸研究设计：研究设计：多中心、随机化、平行对照II期入选患者：入选患者：多发性骨髓瘤唑来膦酸2.0和4.0mgvs帕米膦酸90mg在骨相关事件方面，唑来磷酸盐与帕米膦酸盐无显著性差异Berenson JR,Rosen LS,Howell A et al.Zoledronic acid reducesskeletal-related events in patients with osteolytic metastases.Cancer2001;91:11911200.唑来膦酸唑来膦酸研究设计：研究设计：多中心、随机化、双盲平行对照III期第一次至骨事件的时间第一次至骨事件的时间无显著性差异唑来磷酸盐的骨合并症骨合并症比例略有下降长期随访显示在MM患者中唑来膦酸和帕米膦酸相似Rosen LS,Gordon D,Kaminski M et al.Zoledronic acid versus pamidronatein the treatment of skeletal metastases in patients with breastcancer or osteolytic lesions of multiple myeloma:a phase III,doubleblind,comparative trial.Cancer J 2001;7:377387.唑来膦酸唑来膦酸研究设计：研究设计：多中心、随机化入选患者：入选患者：Durie-SalmonIII期的多发性骨髓瘤患者，有1处骨骼病变；或者IV期乳腺癌患者，有1处骨转移病变血清肌酐3.0mg/dL(265mol/L)随随机机化化分分组组唑来膦酸唑来膦酸0唑来膦酸唑来膦酸 4 mg，1次次/34 周周+每日口服维生素每日口服维生素 D 400 IU 以及钙以及钙 500 mgn=564n=56413 月月核心分析核心分析25 月月最终分析最终分析帕米膦酸盐帕米膦酸盐，1次次/34 周周+每日口服维生素每日口服维生素 D 400 IU 以及钙以及钙 500 mgn=558n=558唑来膦酸唑来膦酸 唑来膦酸 帕米膦酸盐4mg90mg(n=561)(n=555)多发性骨髓瘤183167*意向治疗人群意向治疗人群.唑来膦酸：骨骼相关事件唑来膦酸：骨骼相关事件(%)475101020304050患者比例患者比例%唑来膦酸唑来膦酸 4 mg帕米膦酸盐帕米膦酸盐 90 mgn=561555唑来膦酸4 mg vs.帕米膦酸盐90 mg:95%可信区间=9.3,2.5.非劣效性标准：95可信区间的上限为 8%唑来膦酸：骨骼相关事件唑来膦酸：骨骼相关事件(%)37194223924643051015202530354045骨折骨折骨骼放疗骨骼放疗骨手术骨手术脊髓压迫脊髓压迫恶性肿瘤所致高钙血症恶性肿瘤所致高钙血症患者比例患者比例%唑来膦酸唑来膦酸 4 mg(n=561)帕米膦酸盐帕米膦酸盐 90 mg(n=555)唑来膦酸持续降低各种骨骼相关事件的发生率唑来膦酸持续降低各种骨骼相关事件的发生率唑来膦酸：唑来膦酸：至首次骨骼相关事件时间至首次骨骼相关事件时间*唑来膦酸4 mg 561 354 279 205 95 82 46帕米膦酸盐90 mg 555 361 238 174 85 64 330204060801000120240360480600720时间（天）时间（天）中位值中位值,天数天数 P 值值唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 376 .151帕米膦酸盐帕米膦酸盐 90 mg 356*恶性肿瘤引起的高钙血症也被包括于骨骼相关事件之内恶性肿瘤引起的高钙血症也被包括于骨骼相关事件之内.开始使用研究药物之后开始使用研究药物之后.唑来膦酸：至首次骨骼放疗时间唑来膦酸：至首次骨骼放疗时间0204060801000120240360480600720840时间（天）时间（天）*未进行骨骼放疗的患者比例%中位值中位值,天数天数 P值值唑来膦酸唑来膦酸 4 mgNR.026帕米膦酸盐帕米膦酸盐90 mgNRNR：未达到：未达到*开始使用研究药物之后开始使用研究药物之后.唑来膦酸 4 mg 561455392313158130756帕米膦酸盐90 mg 555448347276150124676唑来膦酸：唑来膦酸：次要研究终点次要研究终点唑来膦酸组和帕米膦酸盐组的下列研究重点均无显著差异：疾病无进展时间总体生活质量ECOG健康状况疼痛和镇痛剂的使用生存率伊班膦酸伊班膦酸研究设计：研究设计：前瞻性、随机、双盲、安慰剂、平行对照入选患者：入选患者：214例多发性骨髓瘤患者结果：结果：骨骼疼痛：伊班膦酸盐治疗组的骨骼疼痛评分显著下降代谢性骨转化标记物：骨特异性碱性磷酸酶、鲑鱼降钙素和尿CTX型胶原蛋白明显降低，同时下降幅度与骨事件明显相关伊班膦酸伊班膦酸4265试验试验*Study not powered to show significance for individual endpoints SMPR 安慰剂安慰剂(n=158)静注伊班膦酸静注伊班膦酸 6mg (n=154)所有新骨骼事件所有新骨骼事件 1.48 1.19 p=0.004 椎骨骨折椎骨骨折*0.82 0.71 p=0.023 -非椎骨骨折非椎骨骨折*0.81 0.72 p=0.396 需要骨放疗需要骨放疗*1.09 0.91 p=0.011 需要手术需要手术*0.62 0.56 p=0.075 SMPR:（Skeletal morbidity period rate)骨骨骼事件期段发生率骼事件期段发生率伊班膦酸伊班膦酸4265试验试验 安慰剂安慰剂 (n=158)静注伊班膦酸静注伊班膦酸 6mg (n=154)中位首次骨骼中位首次骨骼事件时间事件时间(周周)33.1 50.6 p=0.018 10080604020001224364860728496108120患者患者(%)研究持续时间研究持续时间(周周)安慰剂安慰剂静注邦罗力静注邦罗力 6mg 研究结束伊班膦酸伊班膦酸4265试验试验Diel I,et al.Eur J Cancer 2004;40:170412 0.30.20.100.10.20.30.40.5与基线值相比与基线值相比骨痛骨痛评分中位变化评分中位变化时间时间(周周)安慰剂安慰剂伊班膦酸伊班膦酸6mg25%减少减少p80%80%患者疼痛明显缓解患者疼痛明显缓解，25%25%的患者达到无痛的患者达到无痛80706050403020100Karnofsky指数指数876543210平均平均 VAS疼痛指数疼痛指数骨痛骨痛*第第3天天p 50%患者卧床不起患者卧床不起生活自理生活自理体力状况评分体力状况评分伊班膦酸伊班膦酸4265试验试验其他主要二膦酸盐的试验其他主要二膦酸盐的试验安全性安全性氯膦酸氯膦酸主要是轻度胃肠道反应胃肠道反应（10%），尤其在大剂量时流感样症状肾功能损害肾功能损害值得关注与非甾体类消炎药非甾体类消炎药合用，有引起肾功能不全的报道唑来膦酸唑来膦酸流感样症状是最主要的不良事件由于主要经肾脏排泄，同时半衰期较长，肾功能损害肾功能损害仍值得注意伊班膦酸与唑来膦酸安全性比较伊班膦酸与唑来膦酸安全性比较多发性骨髓瘤及乳腺癌患者多发性骨髓瘤及乳腺癌患者患者（患者（N39）接受）接受伊班膦酸伊班膦酸6mg，15分分钟静脉注射钟静脉注射患者（患者（N38）接受）接受唑来膦酸唑来膦酸4mg，15分分钟静脉注射钟静脉注射治疗期为治疗期为12周周伊班膦酸与唑来膦酸安全性比较伊班膦酸与唑来膦酸安全性比较伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比较较多发性骨髓瘤患者多发性骨髓瘤患者平均血清肌酐水平：平均血清肌酐水平：伊班膦酸伊班膦酸伊班膦酸伊班膦酸1.34 mg/dl，唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸1.01 mg/dl患者（患者（N37）接受）接受伊班膦酸伊班膦酸伊班膦酸伊班膦酸6mg，60分钟静脉注射分钟静脉注射患者（患者（N69）接受）接受唑来膦酸唑来膦酸4mg，60分钟静脉注射分钟静脉注射治疗期为一年治疗期为一年Presented at the 8th and Valedictory Workshop on Bisphosphonates:Davos,Switzerland,2224 March 2006Comparison of renal impairment in multiple myeloma patients treated with zoledronic acid or ibandronate:a retrospective medical records reviewLucia Antrs,1 Michael Smith,1 Maureen Neary,2 Jesse Green,2 Neil Wintfeld,2 Mei Sheng Duh11Analysis Group,Inc.,Boston,MA;2Hoffmann-La Roche Inc.,Nutley,NJ,USA伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比较较伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比较较下颌骨坏死下颌骨坏死病例报告，在双膦酸盐治疗期间有发生颌颌骨坏死骨坏死主要发生在拔牙或其他口腔手术时这类患者往往合并其他诸如癌症、合并治疗和并发症，原因尚不能肯定应避免口腔外科治疗应避免口腔外科治疗下颌骨坏死下颌骨坏死最新报道368例94%的相关患者因为赫珀特(氏)病或是骨移位而接受了二膦酸盐静脉注射，一小部分相关患者由于骨质疏松而接受了口服二膦酸盐的治疗下颌骨坏死下颌骨坏死澳大利亚公开发布的相关病例（2006.6）唑来膦酸(静脉注射)69例氨羟二磷酸二钠(静脉注射)33例阿伦膦酸盐(口服)19例利塞膦酸盐(口服)2例氯膦酸盐(静脉注射与口服)1例伊班膦酸盐(静脉注射)1例澳大利亚不良反应咨询委员会澳大利亚不良反应咨询委员会2006年报告年报告转移性乳腺癌接受双膦酸盐治疗后的颚骨坏死1/009/03，在MSKCC接受双膦酸盐静脉给药的患者回顾分析934名患者共接受13,143剂量的静脉双膦酸盐给药6名患者(0.6%)诊断为颚骨坏死诊断后接受双膦酸盐治疗的中位时间是52月4名患者在颚骨坏死处拔牙,2名患者牙齿自然脱落VanPoznakCHetal,SanAntonio2004,abstract#3057下颌骨坏死下颌骨坏死下颌骨坏死下颌骨坏死二膦酸盐有可能损伤骨骼的血管供应，或是损伤骨骼的免疫机制二膦酸盐化合物人工复位术治疗骨骼移位，可能会导致骨骼动力缺失并且对于拔牙后牙槽的愈合有害下颌骨坏死下颌骨坏死应注意的局部感觉变化应注意的局部感觉变化在使用二膦酸盐后数月至数年内发病感觉过敏或麻痹上颌面疼痛“牙痛”义齿性溃疡点牙齿松动口腔中骨骼暴露痊愈的旧伤口腔中再发性的或持续性的软组织感染一些标志性口腔气味下颌骨坏死下颌骨坏死治疗治疗抗生素、使用杀菌型口腔清洁剂、停止二膦酸盐化合物的给药和切除松动的坏死骨片大面积的对坏死组织进行切除或是清创无效，甚至加重病情二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病治疗中的作用治疗中的作用多发性骨髓瘤骨病危害性双磷酸盐对骨病的治疗疗效各种双磷酸盐的比较全国临床协作全国临床协作全国临床试验全国临床试验研究设计：研究设计：前瞻性、随机对照入选患者：入选患者：初治MM患者肾功能良好严重骨痛研究组方案：伊班膦酸研究组方案：伊班膦酸6mg，连续3天，之后每4周一次注射6mg维持剂量全国临床试验全国临床试验主要研究终点：主要研究终点：骨骼疼痛新的骨事件至新的骨事件的时间安全性（肾功能）次要研究终点：次要研究终点：疾病无进展时间总体生活质量ECOG健康状况生存率 团结协作，科学严谨的开团结协作，科学严谨的开展针对性的临床研究是提高展针对性的临床研究是提高MM骨病临床治疗的重要手骨病临床治疗的重要手段！段！谢 谢！人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。