药理学抗菌药物概述 PPT课件.ppt

第三十四章第三十四章 抗菌药物概论抗菌药物概论 The Principle of Antibacterial Agent u十四世纪一场可怕的十四世纪一场可怕的“黑死病黑死病”（鼠疫）（鼠疫）席卷欧洲，夺去了席卷欧洲，夺去了2500万人，几乎占整个万人，几乎占整个欧洲国家欧洲国家1/2的生命；的生命；u20世纪的世纪的8大瘟神：大瘟神：爱滋病爱滋病 结核结核 疟疾疟疾 肝炎肝炎 流感流感 斑疹伤寒斑疹伤寒 霍乱霍乱 鼠疫鼠疫微生物的分类微生物的分类病毒病毒 (细菌、放线菌、细菌、放线菌、支原体、衣原体、立支原体、衣原体、立克次体、螺旋体克次体、螺旋体)真菌真菌非细胞型微生物：非细胞型微生物：原核细胞型原核细胞型微生物微生物：真核细胞型微生物：真核细胞型微生物：二菌四体二菌四体19971997年中华医院感染管理学年中华医院感染管理学会调查结果显示会调查结果显示,我国一、我国一、二、三级医院住院病人的抗二、三级医院住院病人的抗生素使用率分别为生素使用率分别为90%90%、80%80%和和70%,70%,小医院中几乎所有住小医院中几乎所有住院病人都使用抗生素院病人都使用抗生素。20002000年全国抗生素费用占卫年全国抗生素费用占卫生总经费的生总经费的22%,22%,占药费的占药费的43%43%。20042004年占卫生总经费的年占卫生总经费的34%34%，占药费的，占药费的50%50%。机体、化疗药物及病原微生物的相互作用关系机体、化疗药物及病原微生物的相互作用关系抗病能力抗病能力体内过程体内过程致病作用致病作用防治作用与不良反应防治作用与不良反应抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性机体机体定义定义：应用：应用化学药物化学药物对对病原体病原体所致疾病进行所致疾病进行预防或治疗。预防或治疗。病原微生物病原微生物寄生虫寄生虫肿瘤细胞肿瘤细胞抗微生物药抗微生物药抗寄生虫药抗寄生虫药抗肿瘤药抗肿瘤药 化学治疗化学治疗(chemotherapy,化疗化疗)化疗药物化疗药物抗微生物药抗微生物药抗寄生虫药抗寄生虫药抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药抗菌药抗菌药抗真菌药抗真菌药抗病毒药抗病毒药理想的化疗药理想的化疗药对病原体对病原体选择性高选择性高对机体对机体 选择性低选择性低如何评价化疗药物的安全性？如何评价化疗药物的安全性？*是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数动物致死量常以化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动与治疗感染动 物的半数有效量物的半数有效量ED50之比来表示：之比来表示：LD50/ED50，*或者用或者用5%的致死量的致死量LD5与与95%的有效量的有效量ED95之比之比来表示：来表示：LD5/ED95。*化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用 价值越高。价值越高。*对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒 性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。化疗指数化疗指数（chemotherapeutic index，CI）：）：抗生素抗生素(antibiotics)人工合成抗菌药人工合成抗菌药天天 然然人工半合成人工半合成抑菌药抑菌药杀菌药杀菌药某些微生物（如放线菌、真菌、细菌）某些微生物（如放线菌、真菌、细菌）某些微生物（如放线菌、真菌、细菌）某些微生物（如放线菌、真菌、细菌）在代谢过程中产生的，具有抑制或杀灭在代谢过程中产生的，具有抑制或杀灭在代谢过程中产生的，具有抑制或杀灭在代谢过程中产生的，具有抑制或杀灭其他病原微生物的化学物质。其他病原微生物的化学物质。其他病原微生物的化学物质。其他病原微生物的化学物质。定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。窄谱抗菌药：窄谱抗菌药：指仅对单一菌种或单一菌属有抗指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。菌作用。广谱抗菌药：广谱抗菌药：不仅对细菌有作用，而且对衣原不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用有抑制作用。抗菌谱抗菌谱（antibacterial spectrum）抑菌药（抑菌药（bacteriostatic drugs）仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药（杀菌药（bactericidal drugs）具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。菌素类、氨基苷类等。评价指标：评价指标：最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC）最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBC）抗菌活性抗菌活性（antibacterial activity）最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。指在体外培养细菌指在体外培养细菌1824h后能抑制培养基内病原菌后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。药物浓度称为最低杀菌浓度。有些药物的有些药物的MIC和和MBC很接近，如氨基苷类抗生素，很接近，如氨基苷类抗生素，有些药物的有些药物的MBC比比MIC大，如大，如-内酰胺类抗生素。内酰胺类抗生素。抗生素后效应（抗生素后效应（postantibiotic effectpostantibiotic effect，PAEPAE）：）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度或消失后，抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度或消失后，细菌生长繁殖仍受到持续抑制的效应。细菌生长繁殖仍受到持续抑制的效应。PAEPAE长的药物可延长用药间隔时间，且疗效不减。长的药物可延长用药间隔时间，且疗效不减。例：青霉素例：青霉素t t1/21/2=0.5-1h=0.5-1h，肌注一日，肌注一日2 2次。次。二、抗菌药物的主要作用机制二、抗菌药物的主要作用机制 1.抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 2.改变胞浆膜的通透性改变胞浆膜的通透性 3.抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成 4.影响核酸和叶酸代谢影响核酸和叶酸代谢 DNAmRNA每一种新的抗菌药研发需要每一种新的抗菌药研发需要1010年左右，年左右，而细菌获得该药的耐药性平均而细菌获得该药的耐药性平均只需只需2 2年！年！三、细菌对抗菌药物的耐药性三、细菌对抗菌药物的耐药性定义：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药定义：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。物敏感性降低或消失的现象。分类：分类：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。耐药性耐药性（drug resistance）细菌耐药性产生的原因细菌耐药性产生的原因 *天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以 抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质 *人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用 于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌 药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的 灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。耐药性的种类耐药性的种类*固有耐药（固有耐药（intrinsic resistance）又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变代代相传，不会改变 的，如链球菌对氨基苷类抗的，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药。生素天然耐药。*获得性耐药（获得性耐药（acquired resistance）。）。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代粒介导，通过改变自身的代 谢途径，使其不被抗谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生-内酰胺酶而内酰胺酶而对对-内酰胺类抗生素耐药。内酰胺类抗生素耐药。耐药性产生机制耐药性产生机制(1)药物不能达其靶部位药物不能达其靶部位l降低药物进入细胞内降低药物进入细胞内l加强主动流出系统加强主动流出系统 （2）产生灭活酶）产生灭活酶l水解酶：如水解酶：如-内酰胺酶内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类头孢菌素型：水解头孢菌素类l合成酶（钝化酶）：催化某些化学基团结合到药物合成酶（钝化酶）：催化某些化学基团结合到药物分子上使药物失活。如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷分子上使药物失活。如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等化酶等质的改变，导致无效质的改变，导致无效量的改变，作用减弱量的改变，作用减弱 （3）改变靶位结构）改变靶位结构l改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力l增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能l新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白（4）其他：如增加代谢拮抗物）其他：如增加代谢拮抗物耐药基因转移方式耐药基因转移方式突变（突变（mutation）转导（转导（transduction）接合（接合（conjugation）转化（转化（transformation）突变（突变（mutation）：）：对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变，导致蛋白质结构的改变，的基因发生突变，导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。不能与相应的药物结合或结合能力降低。喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（平（RNA聚合酶基因突变）的耐药性产生聚合酶基因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。都是通过突变引起的。转导（转导（transduction）转导由噬菌体完成，由于噬菌体的蛋转导由噬菌体完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌白外壳上掺有细菌DNADNA，如这些遗传物质含，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代。耐药，并将此特点传递给后代。转化（转化（transformation）细菌将环境中的游离细菌将环境中的游离DNA（来自其它（来自其它细菌）掺进敏感细菌的细菌）掺进敏感细菌的DNA中，使其表达中，使其表达的蛋白质发生部分的改变，的蛋白质发生部分的改变，肺炎球菌耐青霉素的分子基础即是转肺炎球菌耐青霉素的分子基础即是转化的典型表现，耐青霉素的肺炎球菌产生化的典型表现，耐青霉素的肺炎球菌产生不同的青霉素结合蛋白（不同的青霉素结合蛋白（PBPS），该），该PBPS与青霉素的亲和力低。与青霉素的亲和力低。接合（接合（conjugation）细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程。编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一。某些编码耐药性蛋白的基因位于转座子，可在细菌基因组或质粒DNA的不同位置间跳动，即从质粒到质粒，从质粒到染色体，从染色体到质粒。耐药方式耐药方式病原菌病原菌抗菌药物抗菌药物灭活酶灭活酶改变靶位结构改变靶位结构 胞浆膜通透性胞浆膜通透性代谢途径代谢途径l链霉素链霉素l利福霉素类利福霉素类l青霉素青霉素G Gl氨基糖苷类氨基糖苷类l四环素类四环素类l某些广谱青霉某些广谱青霉 素类及头孢类素类及头孢类l磺胺类磺胺类l-内酰胺酶内酰胺酶 l氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶l氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶 耐药性产生的原因耐药性产生的原因l 滥用滥用滥用滥用 l 局部用局部用局部用局部用l 剂量不足剂量不足剂量不足剂量不足 l 单独用单独用单独用单独用l 长期用长期用长期用长期用某男，咽喉炎，发烧、头痛，找医生开了阿莫西林、某男，咽喉炎，发烧、头痛，找医生开了阿莫西林、氟嗪酸，每天氟嗪酸，每天3 3次，吃一周，他感觉好些了，停了药。次，吃一周，他感觉好些了，停了药。四天后，咽喉炎复发了，他把剩下的药吃了，症状缓四天后，咽喉炎复发了，他把剩下的药吃了，症状缓解。解。1010天后，病又犯了，他不得不再次去医院开药。天后，病又犯了，他不得不再次去医院开药。这是典型的抗生素滥用者，在侵袭他咽喉的几百万个这是典型的抗生素滥用者，在侵袭他咽喉的几百万个链球菌中，对阿莫西林的抵抗力并不是一样的。链球菌中，对阿莫西林的抵抗力并不是一样的。他自他自行缩短了疗程，用药不足，一般的细菌被杀死了，强行缩短了疗程，用药不足，一般的细菌被杀死了，强壮的少数却可能幸存下来，生成新的菌株。再次用壮的少数却可能幸存下来，生成新的菌株。再次用药，会杀死他们的大部分，但最强壮的少数仍可能侥药，会杀死他们的大部分，但最强壮的少数仍可能侥幸逃生，生成抵抗力更强的菌株。结果，抗药性产生幸逃生，生成抵抗力更强的菌株。结果，抗药性产生。世界卫生组织发出警告：世界卫生组织发出警告：滥用抗菌药将使人类回到滥用抗菌药将使人类回到 无抗菌药的时代！无抗菌药的时代！避免细菌耐药性的措施1 1合理应用合理应用2 2努力开发新药努力开发新药四、抗菌药物的合理使用四、抗菌药物的合理使用（一）合理用药的原则（一）合理用药的原则1.严格据适应证选药严格据适应证选药，防不合理应用：，防不合理应用：病毒感染病毒感染 局部应用局部应用 病因或发热原因不明病因或发热原因不明 用药剂量、疗程用药剂量、疗程 常规使用广谱抗菌药或新上市的药常规使用广谱抗菌药或新上市的药2.合理用药合理用药根据细菌学诊断合理选药根据细菌学诊断合理选药根据抗菌药的药动学与感染部位合理用药根据抗菌药的药动学与感染部位合理用药针对患者的情况合理用药针对患者的情况合理用药适当的剂量和疗程适当的剂量和疗程严格控制预防性应用、避免局部应用严格控制预防性应用、避免局部应用（二）抗菌药物的联合治疗（二）抗菌药物的联合治疗1.联合用药的目的联合用药的目的l增强疗效增强疗效 l减少不良反应减少不良反应 l延缓或减少耐药性产生延缓或减少耐药性产生 l扩大抗菌谱扩大抗菌谱 2.联合疗法的适应征：联合疗法的适应征：l 病因未明的严重感染病因未明的严重感染l 单一抗菌药不能有效控制的混合感染或严单一抗菌药不能有效控制的混合感染或严重细菌感染重细菌感染l 较长时期用药易产生耐药性者较长时期用药易产生耐药性者l 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量l 药物不易渗入的部位感染药物不易渗入的部位感染l临床感染一般用二药联用即可，常不必要三临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。药联用或四药联用。3.联合用药中药物的相互作用联合用药中药物的相互作用抗菌药物依其作用性质可分为四大类：抗菌药物依其作用性质可分为四大类：类：繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；类：繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；类：静止期杀菌，如氨基苷类、多粘菌素等，它们对类：静止期杀菌，如氨基苷类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；类：速效抑菌剂，如四环素、氯霉素类与大环内酯类类：速效抑菌剂，如四环素、氯霉素类与大环内酯类类：慢效抑菌剂，如磺胺类等。类：慢效抑菌剂，如磺胺类等。联合用药可获得协同（联合用药可获得协同（+）、拮抗（）、拮抗（+）、相加、相加（+）、无关或相加（）、无关或相加（+）四种效果。）四种效果。抗菌药物按作用性质的分类抗菌药物按作用性质的分类繁殖期杀菌药繁殖期杀菌药 (一类一类)静止期杀菌药静止期杀菌药(二类二类)快速抑菌药快速抑菌药(三类三类)慢速抑菌药慢速抑菌药(四类四类)青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类喹诺酮类喹诺酮类万古霉素类万古霉素类氨基苷类氨基苷类多粘菌素类多粘菌素类磺胺类磺胺类TMP四环素类四环素类大环内酯类大环内酯类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类4.患者的其它因素与抗菌药物的应用患者的其它因素与抗菌药物的应用*肾功能减退：肾功能减退：应避免使用主要经肾排泄的应避免使用主要经肾排泄的 而对肾脏有损害的抗菌药物；而对肾脏有损害的抗菌药物；*肝功能减退：避免使用主要经肝代谢的而肝功能减退：避免使用主要经肝代谢的而 对肝脏有损害的抗菌药物；对肝脏有损害的抗菌药物；*对新生儿，儿童，孕妇和哺乳妇用药药谨对新生儿，儿童，孕妇和哺乳妇用药药谨 慎，一定要选用安全的抗菌药物。慎，一定要选用安全的抗菌药物。时间依赖性抗菌药时间依赖性抗菌药 -内酰胺类、糖肽类、大环内脂类、克林霉素、内酰胺类、糖肽类、大环内脂类、克林霉素、恶唑烷酮类恶唑烷酮类浓度依赖性抗菌药浓度依赖性抗菌药 氨基糖苷类、喹诺酮类氨基糖苷类、喹诺酮类小结小结1.掌握基本概念：抗菌药、抗生素、抗菌谱、抗菌掌握基本概念：抗菌药、抗生素、抗菌谱、抗菌活性、活性、MIC、MBC、CI、PAE、耐药性。、耐药性。2.掌握抗菌药物的主要抗菌作用机制。掌握抗菌药物的主要抗菌作用机制。3.理解抗菌药物合理应用的基本原则以及抗菌药物理解抗菌药物合理应用的基本原则以及抗菌药物联合用药的适应征。联合用药的适应征。4.了解耐药性产生的机制了解耐药性产生的机制