药理学抗菌药概论 PPT课件.ppt

第三十八章第三十八章 抗菌药物概论抗菌药物概论 化学治疗的概念化学治疗的概念病原体病原体药物治疗药物治疗微生物微生物抗微生物药抗微生物药寄生虫抗寄生虫药寄生虫抗寄生虫药肿瘤细胞抗恶性肿瘤药肿瘤细胞抗恶性肿瘤药抑制或杀灭病原微生物的药物抑制或杀灭病原微生物的药物抗菌药：细菌、衣原体、支原体抗菌药：细菌、衣原体、支原体立克次体、螺旋体立克次体、螺旋体抗真菌药：真菌抗真菌药：真菌抗病毒药：病毒抗病毒药：病毒机体机体抗菌药抗菌药病原微生物病原微生物理想的抗菌药物：理想的抗菌药物：、对细菌选择性高，对人体不良反应小、对细菌选择性高，对人体不良反应小、不易产生耐药、不易产生耐药、很好的药代动力学特点、很好的药代动力学特点、强效、速效和长效、强效、速效和长效、方便、经济、方便、经济抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语抗菌药抗菌药：包括抗生素和人工合成抗菌药：包括抗生素和人工合成抗菌药抗生素抗生素：由各种微生物产生，能杀灭或抑制：由各种微生物产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。其它微生物的物质。包括天然抗生素和人工半合成抗生素包括天然抗生素和人工半合成抗生素抗菌谱抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。：抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药广谱抗菌药、窄谱抗菌药、窄谱抗菌药 抑菌药抑菌药：抑制细菌生长繁殖的抗菌药物：抑制细菌生长繁殖的抗菌药物 杀菌药杀菌药：杀灭细菌作用的抗菌药物：杀灭细菌作用的抗菌药物最低抑菌浓度最低抑菌浓度：在体外培养细菌在体外培养细菌1824h后后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度度最低杀菌浓度最低杀菌浓度：杀灭培养基内细菌或使细菌杀灭培养基内细菌或使细菌数减少数减少99.9%的最低药物浓度的最低药物浓度化疗指数（化疗指数（CI）：化疗药物的半数动物致死量化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表之比来表示：示：LD50/ED50。抗生素后效应抗生素后效应（PAE）：细菌与抗生素短暂接触，细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于抗生素浓度下降，低于MIC或消失后细菌生长仍受或消失后细菌生长仍受到持续抑制的效应。到持续抑制的效应。首次接触效应首次接触效应（）：（）：抗菌药物指在初次接触抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效细菌时有强大的抗菌效 应，再度接触或连续与细菌应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间应，需要间隔相当时间(数小时数小时)以后，才会再起作以后，才会再起作用。用。抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制 通过通过特异性干扰细菌特异性干扰细菌的生化代谢过程，的生化代谢过程，影响其结构和功能，使其失去正常生长繁影响其结构和功能，使其失去正常生长繁殖的能力而达到抑制或杀灭细菌的作用。殖的能力而达到抑制或杀灭细菌的作用。细胞膜细胞膜细胞浆细胞浆细胞壁细胞壁蛋白质蛋白质抑抑制制胞胞壁壁合合成成影响蛋白质合成影响蛋白质合成影响影响RNA合成合成抑制抑制叶酸叶酸代谢代谢抑制抑制DNA合成合成影响膜影响膜通透性通透性、抑制细菌细胞壁的合成、抑制细菌细胞壁的合成特异性：细菌菌体有细胞壁（保护菌体内高特异性：细菌菌体有细胞壁（保护菌体内高渗环境）渗环境）人体细胞无细胞壁人体细胞无细胞壁作用特点：杀菌药作用特点：杀菌药毒性小毒性小对繁殖期杀菌作用强对繁殖期杀菌作用强、改变胞浆膜的通透性、改变胞浆膜的通透性机制：与菌体细胞膜上的特殊成分结合，使机制：与菌体细胞膜上的特殊成分结合，使细胞膜通透性改变，重要物质外漏，造成细细胞膜通透性改变，重要物质外漏，造成细菌死亡。菌死亡。特点：杀菌药特点：杀菌药、抑制蛋白质的合成、抑制蛋白质的合成特异性：细菌核糖体：、特异性：细菌核糖体：、人核糖体：、人核糖体：、抗菌药物选择性地抑制细菌核糖体的功能，从抗菌药物选择性地抑制细菌核糖体的功能，从而抑制细菌蛋白质的合成，而对人体蛋白质而抑制细菌蛋白质的合成，而对人体蛋白质合成无影响合成无影响、影响核酸和叶酸代谢、影响核酸和叶酸代谢 喹诺酮类喹诺酮类:抑制抑制细菌细菌DNA回旋酶回旋酶,从而抑制细菌的从而抑制细菌的DNA复制复制利福平利福平:抑制抑制细菌细菌DNA依赖的依赖的RNA多聚酶多聚酶,阻碍阻碍mRNA的合成的合成磺胺类磺胺类:叶酸的重要性叶酸的重要性 细菌必须自身合成叶酸细菌必须自身合成叶酸,人体细胞可利用外人体细胞可利用外源性叶酸源性叶酸 抑制二氢蝶酸合酶抑制二氢蝶酸合酶,影响影响菌体内叶酸菌体内叶酸代谢代谢细菌耐药性细菌耐药性 概念概念:又叫抗药性又叫抗药性,区别耐受性。区别耐受性。产生原因产生原因：种类种类：固有耐药（天然耐药）：固有耐药（天然耐药）获得性耐药获得性耐药机制机制：、产生灭活酶：、产生灭活酶、作用靶位改变、作用靶位改变、改变细菌外膜通透性、改变细菌外膜通透性、影响主动流出系统、影响主动流出系统、产生灭活酶、产生灭活酶细菌产生的使抗菌药物失活的酶细菌产生的使抗菌药物失活的酶抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用而失去抗菌作用-内酰胺酶内酰胺酶：对对-内酰胺类抗生素耐药内酰胺类抗生素耐药 氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素钝化酶钝化酶：乙酰化酶、腺苷：乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶化酶和磷酸化酶 其他酶类其他酶类、作用靶位改变、作用靶位改变由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白位的靶蛋白 细菌与抗生素接触之后产生一种新的、细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白原来敏感菌没有的靶蛋白 靶蛋白数量的增加靶蛋白数量的增加、改变细菌外膜通透性、改变细菌外膜通透性细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白的性质和数量来降低细菌的膜通透性而白的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。产生获得性耐药。、影响主动流出系统、影响主动流出系统耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式 突变突变 转导转导转化转化 接合接合多重耐药多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物耐药的概念：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药称为多重耐药(multi-drug resistance MDR)，又名多药耐药。，又名多药耐药。抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则 第三十九章第三十九章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素概念概念：指化学结构中有：指化学结构中有-内酰胺环的一大类内酰胺环的一大类抗生素。抗生素。分类分类：青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 其他其他-内酰胺类内酰胺类 一、-内酰胺类抗生素的共性内酰胺类抗生素的共性、化学结构、化学结构内内酰胺环酰胺环青霉素青霉素类6-6-氨基青霉氨基青霉烷酸酸头孢菌素菌素类 7-7-氨基氨基头孢烷酸酸、抗菌机制、抗菌机制：）作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白）作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（PBPs），抑制胞壁合成），抑制胞壁合成。）触发细菌自溶酶活性触发细菌自溶酶活性。、作用特点作用特点：对人体毒性小，是杀菌药，对繁：对人体毒性小，是杀菌药，对繁殖期杀菌作用强。殖期杀菌作用强。细细胞胞壁壁外膜外膜糖糖 肽肽细胞膜细胞膜膜间隙膜间隙、耐药机制、耐药机制：产生：产生-内酰胺酶内酰胺酶 PBPs的改变的改变 胞壁或外膜通透性改，影响胞壁或外膜通透性改，影响药物进入药物进入 增强药物外排增强药物外排 缺乏自溶酶缺乏自溶酶青霉素类抗生素 结构结构：三部分：三部分分类分类：天然、半合成（侧链不同）天然、半合成（侧链不同）根据抗菌谱分类：根据抗菌谱分类：、窄谱青霉素类窄谱青霉素类、耐酸青霉素类、耐酸青霉素类、耐酶青霉素类、耐酶青霉素类、广谱青霉素类、广谱青霉素类、抗绿脓杆菌广谱青霉素类、抗绿脓杆菌广谱青霉素类、主要作用于、主要作用于G-菌的青霉素类菌的青霉素类 一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 青霉素青霉素G（天然青霉素、苄青霉素）（天然青霉素、苄青霉素）第一个用于临床的抗生素第一个用于临床的抗生素 青霉素的发现青霉素的发现、化学性质、化学性质：为一有机酸，常用其钠盐或钾盐为一有机酸，常用其钠盐或钾盐 粉剂稳定，水溶液不稳定（用前现配）粉剂稳定，水溶液不稳定（用前现配）不耐酸、碱、热不耐酸、碱、热 避免与醇、金属、氧化剂合用避免与醇、金属、氧化剂合用本药剂量用国际单位本药剂量用国际单位U表示，其他青霉素均以表示，其他青霉素均以mg为剂为剂量单位量单位、体内过程、体内过程：不能口服，常作肌内注射，吸收迅速且不能口服，常作肌内注射，吸收迅速且完全完全，也可静脉滴注也可静脉滴注主要分布在细胞外液、分布广主要分布在细胞外液、分布广全部以原形从肾排出，全部以原形从肾排出，90%肾小管分泌肾小管分泌、制剂、制剂：青霉素：青霉素G有水溶液、混悬剂和油剂，有水溶液、混悬剂和油剂，后两种制剂的血药浓度均很低，不适用于急后两种制剂的血药浓度均很低，不适用于急性或重症感染，仅用于轻症病人或预防感染。性或重症感染，仅用于轻症病人或预防感染。、抗菌作用、抗菌作用特点：特点：作用强、繁殖期杀菌药作用强、繁殖期杀菌药抗菌谱：抗菌谱：大多数大多数G+球菌球菌G+杆菌杆菌G-球菌球菌螺旋体、放线杆菌螺旋体、放线杆菌 对多数对多数G-杆菌无效，对金葡菌产生的杆菌无效，对金葡菌产生的-内内酰胺胺酶不不稳定定 属窄谱抗生素属窄谱抗生素 1.1.金葡菌：金葡菌：9090 2.2.淋球菌：多见淋球菌：多见耐药性耐药性、临床应用、临床应用：敏感菌敏感菌所致感染的首选药所致感染的首选药溶血性链球菌溶血性链球菌：蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽：蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等炎、扁桃体炎、心内膜炎等 肺炎球菌肺炎球菌：大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等：大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等 草绿色链球菌草绿色链球菌：心内膜炎：心内膜炎 淋球奈瑟菌淋球奈瑟菌：生殖道淋病：生殖道淋病 脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌：流行性脑脊髓膜炎：流行性脑脊髓膜炎敏感的金黄色葡萄球菌敏感的金黄色葡萄球菌：疖、痈、败血症：疖、痈、败血症 放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗热的治疗 白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗膜梭菌所致的败血症的治疗 6 6、不良反应、不良反应 1.1.过敏反应过敏反应 主要不良反应主要不良反应 皮肤过敏、血清病样反应较多见皮肤过敏、血清病样反应较多见 过敏性休克：最严重。循环呼吸过敏性休克：最严重。循环呼吸衰竭，中枢抑制衰竭，中枢抑制重，表现有循环衰重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。竭、呼吸衰竭和中枢抑制。主要防治措施主要防治措施：仔细询问过敏史仔细询问过敏史避免滥用和局部用药；避免滥用和局部用药；避免在饥饿时注射青霉素；避免在饥饿时注射青霉素；不在没有急救药物不在没有急救药物初次使用、用药间隔初次使用、用药间隔3天以上或换批号者必天以上或换批号者必须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；注射液需临用现配；注射液需临用现配；病人每次用药后需观察病人每次用药后需观察30min，无反应者方，无反应者方可离去；可离去；一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素或肌内注射肾上腺素0.51.0mg，同时采用其他急，同时采用其他急救措施。救措施。过敏原：过敏原：青霉素降解产物青霉噻唑蛋白、青霉素降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸；青霉素、青霉烯酸；青霉素、6 6APAAPA高分高分子聚合物子聚合物 2、赫氏反应、赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象剧的现象 表现表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理机理 ：（：（1 1）螺旋体抗原抗体免疫反应）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2 2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释 预防预防：初次小剂量给药：初次小剂量给药药物相互作用药物相互作用1.1.丙丙磺磺舒舒 青青霉霉素素 G G：延延长长作作用用时间。时间。2.2.与与氨氨基基甙甙类类协协同同抗抗菌菌，但但不不可可混混合注射。合注射。半合成青霉素半合成青霉素（一）耐酸青霉素（一）耐酸青霉素（苯氧青霉素，非奈西林）（苯氧青霉素，非奈西林）：在发酵液中加入苯氧乙酸得到。：在发酵液中加入苯氧乙酸得到。特点：特点：耐酸，不耐酶，可口服耐酸，不耐酶，可口服抗菌谱与天然青霉素相同，活性较弱抗菌谱与天然青霉素相同，活性较弱用于轻症或预防给药用于轻症或预防给药（二）耐酶青霉素类（二）耐酶青霉素类异唑类青霉素异唑类青霉素双氯西林（双氯西林（dicloxacillindicloxacillin）苯唑西林（苯唑西林（oxacillinoxacillin）氯唑西林氯唑西林 （cloxacillin cloxacillin）氟氯西林（氟氯西林（flucloxacillinflucloxacillin）异噁唑青霉素（苯唑、氯唑、异噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、双氯西氟氯、双氯西林林）：侧连侧连加上异噁唑环加上异噁唑环特点特点：耐酸、耐酶耐酸、耐酶 对敏感菌作用不及天然青霉素，对产对敏感菌作用不及天然青霉素，对产酶菌有效）酶菌有效）主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球的金黄色葡萄球菌的感染菌的感染MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌三、广谱青霉素类三、广谱青霉素类 药物药物：氨苄西林氨苄西林 羟氨苄西林（阿莫西林）羟氨苄西林（阿莫西林）特点特点：耐酸，不耐酶，耐酸，不耐酶，抗菌谱广抗菌谱广(G+菌，菌，G-菌菌)有效，有效，G+菌作用菌作用小于小于PG。但对铜绿假单胞菌无效。但对铜绿假单胞菌无效 用于伤寒、副伤寒及用于伤寒、副伤寒及G-菌菌引起的呼吸道、引起的呼吸道、尿路、肠道等感染尿路、肠道等感染 特点特点 不耐酸不耐酶不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌口服无效，对耐药金葡菌无效；无效；对大多数对大多数G G-菌有效菌有效可用于可用于G G-杆菌所致的杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；呼吸道、胆道及泌尿道感染；对铜绿假单胞菌作用强对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染单胞菌所致的感染如烧伤创面感染 五、抗绿脓杆菌广谱青霉素类五、抗绿脓杆菌广谱青霉素类 药物：羧苄西林药物：羧苄西林（五）（五）主要作用于主要作用于G G-菌的青霉素菌的青霉素美西林（美西林（mecillinammecillinam）匹美西林（匹美西林（pivmecillinampivmecillinam）替莫西林（替莫西林（temocillintemocillin）特点：特点：1.1.对对G G-菌产生的菌产生的-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定 2.2.主要用于主要用于G G-杆菌所致的尿路感染杆菌所致的尿路感染 小小 结结 小结小结 各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 天然青霉素：天然青霉素：不耐酸不耐酶不耐酸不耐酶 耐酸青霉素类：耐酸青霉素类：耐酸不耐酶耐酸不耐酶 耐酶青霉素类：耐酶青霉素类：耐酸耐酶耐酸耐酶 广谱青霉素类：广谱青霉素类：耐酸不耐酶耐酸不耐酶 抗铜绿假单胞菌抗铜绿假单胞菌:不耐酸不耐酶不耐酸不耐酶 第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素是一类头孢菌素类抗生素是一类广谱半广谱半合成抗生素合成抗生素，其母核为，其母核为7-7-氨基头孢氨基头孢烷酸（烷酸（7-ACA7-ACA），与青霉素类抗生素），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个化学结构相同之处是均有一个_ _内内酰胺环酰胺环 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 与青霉素相比与青霉素相比：作用机制作用机制同同对酶稳定性对酶稳定性高高抗菌谱抗菌谱广广过敏反应过敏反应少少，有交叉，有交叉 常用头孢菌素的分类常用头孢菌素的分类 第一代第一代：头孢噻吩吩 cefalothin 头孢唑啉啉 cefazolin 头孢氨氨苄 cefalexin 头孢拉定拉定 cefradin 等等 第二代第二代：头孢呋辛辛 cefuroxime 头孢孟多孟多 cefamandole 头孢克洛克洛 cefaclor 头孢丙丙烯 cefprozil 等等 第三代第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松曲松 ceftriaxone 头孢他定他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代第四代：头孢匹匹罗 cefpirome 头孢 吡吡肟 cefepime 头孢利定利定 cefolidin 头孢噻利利 cefoselis 等等 （一）体内过程（一）体内过程1.1.吸收：可口服、注射吸收：可口服、注射 2.2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障分布广，可透过血脑屏障 3.3.排泄：主要经肾脏排泄排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄四代头孢菌素比较：四代头孢菌素比较：抗菌谱酶稳定性肾毒性抗菌谱酶稳定性肾毒性第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂内酰胺酶抑制剂及其复方制剂 克拉维酸（棒酸），舒巴坦（青霉烷砜）克拉维酸（棒酸），舒巴坦（青霉烷砜）,三三唑巴坦唑巴坦 1、抗菌谱广，但抗菌活性低。、抗菌谱广，但抗菌活性低。2、抑酶作用，与青霉素类，头孢菌素类合用、抑酶作用，与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。广，抗菌作用显著加强。