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急性缺血性脑卒中的溶栓治疗及急性缺血性脑卒中的溶栓治疗及相关问题相关问题 王彦永2019-2-14目录目录o溶栓适应症的选择溶栓适应症的选择o溶栓后出血转化的影响因素溶栓后出血转化的影响因素o溶栓后出血转换的治疗溶栓后出血转换的治疗o溶栓患者抗栓药物的应用及时间溶栓患者抗栓药物的应用及时间o溶栓患者血压管理溶栓患者血压管理otPAtPA应用注意事项应用注意事项所有慢性病中所有慢性病中卒中是我国居民第一位死亡原因卒中是我国居民第一位死亡原因脑血管病是我国脑血管病是我国第一位的死亡原因，占第一位的死亡原因，占22.45%22.45%，恶性肿瘤、呼吸系统疾病、心脏病、损伤和中毒依此位居第二至第五位，前五恶性肿瘤、呼吸系统疾病、心脏病、损伤和中毒依此位居第二至第五位，前五位的死亡原因累计占死亡总数的位的死亡原因累计占死亡总数的85%85%。陈竺.全国第三次死因回顾抽样调查报告,中国协和医科大学出版社,2019.第三次居民死亡原因抽样调查第三次居民死亡原因抽样调查:损伤和中毒损伤和中毒心脏病心脏病恶性肿瘤恶性肿瘤脑血管病脑血管病脑血管病脑血管病呼吸系统呼吸系统疾病疾病22.45%22.45%22.32%40%超早期血管再通超早期血管再通-缺血性卒中最有效治疗措施缺血性卒中最有效治疗措施l l 早期血管再通恢复早期血管再通恢复早期血管再通恢复早期血管再通恢复 缺血脑组织的灌注缺血脑组织的灌注缺血脑组织的灌注缺血脑组织的灌注l l 改善脑循环改善脑循环改善脑循环改善脑循环l l 极早的二级预防极早的二级预防极早的二级预防极早的二级预防溶栓溶栓 抗栓抗栓t-PA抗凝抗凝？抗血小板抗血小板53挽救梗死组织周边半暗带是缺血性卒中治疗关键挽救梗死组织周边半暗带是缺血性卒中治疗关键梗死中心梗死中心缺血半暗带缺血半暗带血凝块血凝块6 治疗前治疗前 治疗后治疗后急性脑梗死的急性脑梗死的有效治疗手段有效治疗手段rt-PA溶栓溶栓建立再灌注建立再灌注坏死区域核心坏死区域核心半暗带半暗带起病后起病后1 1小时小时缺血与时间的关系缺血与时间的关系低灌注区缺血半暗带的存活时间缺血半暗带的存活时间起病后起病后3小时小时专家共识的建议专家共识的建议o前循环急性缺血性卒中患者发病前循环急性缺血性卒中患者发病3h3h内，推荐静脉应用内，推荐静脉应用rt-PArt-PA溶栓治疗溶栓治疗(I(I级证据，级证据，A A级推荐级推荐)。o前循环急性缺血性卒中患者发病前循环急性缺血性卒中患者发病3.0-4.5 h3.0-4.5 h，严格按照，严格按照溶栓的适应证，推荐静脉应用溶栓的适应证，推荐静脉应用rt-PArt-PA溶栓治疗溶栓治疗(I I级证据，级证据，B B级推荐级推荐)。o后循环急性缺血性卒中患者，治疗后循环急性缺血性卒中患者，治疗时间窗可适当延长时间窗可适当延长，推荐推荐谨慎静脉谨慎静脉应用应用rt-PArt-PA溶栓治疗溶栓治疗(级证据，级证据，C C级推荐级推荐)。ort-PArt-PA使用剂量为使用剂量为0.9 mg/kg0.9 mg/kg，最大剂量为，最大剂量为90mg90mg。将总剂。将总剂量的量的1010，在注射器内混匀，在注射器内混匀，1 min1 min内推注。将剩余的内推注。将剩余的9090加入液体，以输液泵静点，持续加入液体，以输液泵静点，持续l hl h以上。以上。ort-PArt-PA应在有经验的医院、由经过特殊培训的医师操作。应在有经验的医院、由经过特殊培训的医师操作。溶栓治疗适应证溶栓治疗适应证溶栓禁忌证溶栓禁忌证溶栓禁忌证溶栓禁忌证 9 10 11 12 13 14 15溶栓排除标准需强调溶栓排除标准需强调A：既往有：既往有颅内出血，包括可疑内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；蛛网膜下腔出血；近近3个月个月有有头颅外外伤史；史；近近3周内周内有胃有胃肠或泌尿系或泌尿系统出血；出血；近近2周内周内进行行过大的外科手大的外科手术；近近1周内周内有在不易有在不易压迫止血的迫止血的动脉穿刺脉穿刺B.近近3个月内有个月内有脑梗死或心肌梗梗死或心肌梗死史，死史，但不包括但不包括陈旧小腔隙梗旧小腔隙梗死而未死而未遗留神留神经功能体征功能体征C严重心、肝、重心、肝、肾功能不全功能不全或或严重糖尿病患者重糖尿病患者D体体检发现有活有活动性出血或性出血或外外伤(如骨折如骨折)的的证据据E.已口服抗凝已口服抗凝药INR17，48h内接受内接受过肝素治肝素治疗(APTT超出正常范超出正常范围)F.血小板血小板计数低于数低于100 x109L，血糖，血糖180mmHg或舒或舒张压100mmHgH.妊娠妊娠I不合作不合作中华神经科杂志，2019，43（2）146-152目录目录o溶栓适应症选择溶栓适应症选择o溶栓后出血转化的影响因素溶栓后出血转化的影响因素o溶栓后出血转换的治疗溶栓后出血转换的治疗o溶栓患者抗栓药物的应用用及时间溶栓患者抗栓药物的应用用及时间o溶栓患者血压管理溶栓患者血压管理otPAtPA应用注意事项应用注意事项卒中患者溶栓后卒中患者溶栓后sICHsICH的发生风险的发生风险oNIHSSNIHSS基线分数较高基线分数较高 是是sICH sICH 的一个重要危险的一个重要危险因素因素;oDWIDWI显示的病灶大小显示的病灶大小可预测可预测sICHsICH；所以所以,对于对于TIATIA或小卒中患者不存在或小卒中患者不存在sICHsICH的危的危险因素，也强调了这类患者实施溶栓治疗的险因素，也强调了这类患者实施溶栓治疗的安全性。安全性。溶栓治疗过程中注意事项溶栓治疗过程中注意事项o密切监测血压密切监测血压;o溶栓时或结束后至少溶栓时或结束后至少3030分钟内分钟内尽量避免留置导尿尽量避免留置导尿;o最初最初2424小时小时尽量避免尽量避免:1.1.中心静脉穿刺和动脉穿刺中心静脉穿刺和动脉穿刺;2.2.下鼻饲管下鼻饲管3.3.不使用阿司匹林或抗凝剂不使用阿司匹林或抗凝剂溶栓治疗后监测指标溶栓治疗后监测指标o溶栓期间密切监测溶栓期间密切监测NSNS、BPBP、HRHR、R:R:BP BP：q15min*2hq15min*2h，q30min*6hq30min*6h，q60min*16hq60min*16h HR HR、R R：q1h*12q1h*12，q2h*12q2h*12 NIHSS NIHSS：q1h*12q1h*12，q2h*12q2h*12o及时判断有无颅内出血或全身出血征象及时判断有无颅内出血或全身出血征象;o病情变化随时复查病情变化随时复查CTCT，否则在，否则在2424小时后小时后复查。复查。溶栓后出血的分型溶栓后出血的分型oA:HI-1A:HI-1型型:梗死灶边缘斑片状小出血梗死灶边缘斑片状小出血 无占位效应无占位效应oB:HI-2B:HI-2型型:梗死灶内较多融合性斑片状小出血梗死灶内较多融合性斑片状小出血,无占位效应无占位效应oC:PH-1C:PH-1型型:梗死灶内血肿梗死灶内血肿,30%30%梗死区梗死区,有轻度占位效应有轻度占位效应oD:PH-2D:PH-2型型:致密血肿致密血肿,30%30%梗死区梗死区,有明显占位效应有明显占位效应oE:SAH-1E:SAH-1型型:局灶性局灶性SAHSAHoF:SAH-2F:SAH-2型型:弥漫性弥漫性SAHSAHHI HI 出血性脑梗死出血性脑梗死 PH PH 实质性脑出血实质性脑出血溶溶栓栓后后出出血血目录目录o溶栓适应症选择溶栓适应症选择o特殊人群的溶栓治疗（特殊人群的溶栓治疗（TIATIA、小卒中、动脉、小卒中、动脉夹层、心源性栓塞）夹层、心源性栓塞）o溶栓后出血转化的影响因素溶栓后出血转化的影响因素o溶栓后出血转换的治疗溶栓后出血转换的治疗o溶栓患者抗栓药物的应用用及时间溶栓患者抗栓药物的应用用及时间o溶栓患者血压管理溶栓患者血压管理otPAtPA应用注意事项应用注意事项溶栓后出血处理原则溶栓后出血处理原则o皮肤、粘膜及穿刺点：压迫止血皮肤、粘膜及穿刺点：压迫止血o凝血功能检查凝血功能检查o头颅头颅CTCTo症状性症状性ICHICH：1.停用抗栓治疗药物；停用抗栓治疗药物；2.2.新鲜冷冻血浆、冷沉淀物、血小板；新鲜冷冻血浆、冷沉淀物、血小板；3.3.血液科或神经外科会诊，手术需在凝血功能纠血液科或神经外科会诊，手术需在凝血功能纠正后进行。正后进行。出血转化出血转化 症状性出血症状性出血转化：化：停用抗栓治停用抗栓治疗等致等致出血出血药物物(1级推荐，推荐，C级证据据)何何时开始抗凝和抗血小板开始抗凝和抗血小板治治疗：对需要抗栓治需要抗栓治疗的患者可的患者可于出血于出血转化病情化病情稳定后定后710d开始抗栓治开始抗栓治疗；对于于再再发血栓血栓风险相相对较低或低或全身情况全身情况较差者，可用抗差者，可用抗血小板血小板药物代替物代替华法林法林中华神经科杂志，2019，43（2）146-152目录目录o溶栓适应症选择溶栓适应症选择o特殊人群的溶栓治疗（特殊人群的溶栓治疗（TIATIA、小卒中、动脉、小卒中、动脉夹层、心源性栓塞）夹层、心源性栓塞）o溶栓后出血转化的影响因素溶栓后出血转化的影响因素o溶栓后出血转换的治疗溶栓后出血转换的治疗o溶栓患者抗栓药物的应用及时间溶栓患者抗栓药物的应用及时间o溶栓患者血压管理溶栓患者血压管理otPAtPA应用注意事项应用注意事项卒中急性期如何选择抗血小板药物o急性期何时给予阿司匹林？急性期何时给予阿司匹林？o是否联合应用抗血小板药物？是否联合应用抗血小板药物？o急性期是否应用其他抗血小板药物急性期是否应用其他抗血小板药物o阿司匹林剂量阿司匹林剂量?75?150?300?75?150?300?o可否应用抗凝治疗？可否应用抗凝治疗？急性期阿司匹林剂量问题急性期阿司匹林剂量问题o2019AHA卒中早期指南推荐给予325mgo2019ESO指南推荐48小时内给予160-325mg，阿司匹林治疗o对于不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性脑对于不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150300 mg/d(I级推荐，级推荐，A级证据级证据)。急急性期后性期后可改为预防剂量可改为预防剂量(50150 mg/d)o溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶溶栓栓24 h后开始使用后开始使用(I级推荐，级推荐，B级证据级证据)。o对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗等抗血小板治疗(级推荐，级推荐，C级证据级证据)。2019中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南卒中急性期可否使用抗凝药物？oCochraneCochrane系统评价纳入系统评价纳入2424个随机对照试验共个随机对照试验共23,74823,748例患者，结果显示：例患者，结果显示：-抗凝药治疗不能降低随访期末病死率；抗凝药治疗不能降低随访期末病死率；-随访期末的随访期末的死亡或残疾率亦无显著下降死亡或残疾率亦无显著下降；-抗凝治疗能抗凝治疗能降低降低缺血性脑卒中的缺血性脑卒中的复发率复发率，但被，但被症状性颅内症状性颅内出血率增加出血率增加抵消。抵消。2019中国急性缺血性卒中诊治指南o抗凝推荐意见：抗凝推荐意见：1.1.对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗（早期进行抗凝治疗（I I级推荐，级推荐，A A级证据）；级证据）；2.2.关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险、关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险、效益比后慎重选择（效益比后慎重选择（IVIV级推荐，级推荐，D D级证据）；级证据）；3.3.特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24h24h后使用抗凝剂（后使用抗凝剂（I I级推荐，级推荐，B B级证据）。级证据）。心源性卒中的抗凝问题o如果不溶栓，是否抗凝？何时开始抗凝？如果不溶栓，是否抗凝？何时开始抗凝？1.1.心源性脑栓塞抗凝时机的问题有争论；心源性脑栓塞抗凝时机的问题有争论；2.2.TIATIA或小卒中后或小卒中后,可以立即开始抗凝治疗；可以立即开始抗凝治疗；3.3.神经影像学检查显示大面积梗死神经影像学检查显示大面积梗死(例如超过例如超过MCAMCA供血供血区区1/31/3面积面积)的严重卒中：应的严重卒中：应数周数周后再开始抗凝治后再开始抗凝治疗疗(如如4 4周周)，这种决策应做到个体化。，这种决策应做到个体化。影响影响rt-PArt-PA静脉溶栓效果的重要因素静脉溶栓效果的重要因素o血糖水平：早期卒中治疗联合分析发现，血糖水平：早期卒中治疗联合分析发现，血糖每增加血糖每增加0.5 mmol/L0.5 mmol/L则良好预后的优势比减少则良好预后的优势比减少0.980.98、不良预后的不良预后的优势比增加优势比增加1.04(1.04(级证据级证据)。1.1.开放性研究也揭示溶栓治疗患者的入院血糖与预后的类开放性研究也揭示溶栓治疗患者的入院血糖与预后的类似关系。因此，积极控制血糖与静脉溶栓的疗效密切相似关系。因此，积极控制血糖与静脉溶栓的疗效密切相关。关。o血压水平：联合分析和血压水平：联合分析和NINDS rt-PANINDS rt-PA试验的再分析均提试验的再分析均提示了评估血压或控制血压措施的重要性，但过于示了评估血压或控制血压措施的重要性，但过于积极的积极的降压降压将可能将可能减少缺血半暗区的整体灌注减少缺血半暗区的整体灌注，减少良好预后，减少良好预后的机会。的机会。1.1.SITSSITS系统登记研究建议系统登记研究建议:溶栓前及溶栓后血压应控制在溶栓前及溶栓后血压应控制在180/105mmHg(1mmHg=0.133 kPa)180/105mmHg(1mmHg=0.133 kPa)以下。以下。目录目录o溶栓适应症选择溶栓适应症选择o特殊人群的溶栓治疗（特殊人群的溶栓治疗（TIATIA、小卒中、动脉、小卒中、动脉夹层、心源性栓塞）夹层、心源性栓塞）o溶栓后出血转化的影响因素溶栓后出血转化的影响因素o溶栓后出血转换的治疗溶栓后出血转换的治疗o溶栓患者抗栓药物的应用及时间溶栓患者抗栓药物的应用及时间o溶栓患者血压管理溶栓患者血压管理otPAtPA应用注意事项应用注意事项卒中急性期血压管理o早期是否降压？早期是否降压？o降压目标值是多少？降压目标值是多少？o何时开始恢复原用降压药？何时开始恢复原用降压药？o选用何种降压药物？选用何种降压药物？o多数患者在卒中多数患者在卒中2424小时后小时后血压自发降低，病情血压自发降低，病情稳定而无颅内高压或其他严重并发症患者，稳定而无颅内高压或其他严重并发症患者，2424小时后的血压基本可反映病前水平。小时后的血压基本可反映病前水平。Lancet neurol.2009,8(10);938-48Lancet neurol.2009,8(10);938-48卒中急性期血压管理o 准备溶栓者，收缩压准备溶栓者，收缩压180 mm Hg、舒张压、舒张压200 mm Hg或舒张压或舒张压110 mm Hg，或伴有严重心功能不全、主动，或伴有严重心功能不全、主动脉夹层、高血压脑病，可予谨慎降压治疗，并严密脉夹层、高血压脑病，可予谨慎降压治疗，并严密观察血压变化；观察血压变化；卒中急性期血压管理o血压持续升高血压持续升高200 mm Hg/110 mm Hg需要降压时需要降压时,最好使用短效药物最好使用短效药物(如拉贝洛尔、如拉贝洛尔、尼卡地平等尼卡地平等),微量输液泵静脉给药，避免血压微量输液泵静脉给药，避免血压降得过低。降得过低。o有高血压病史且正在服用降压药者，如病情平有高血压病史且正在服用降压药者，如病情平稳，可于稳，可于脑卒中脑卒中24 h后开始恢复使用降压药物；后开始恢复使用降压药物；o脑卒中后低血压的患者应积极寻找和处理原因，脑卒中后低血压的患者应积极寻找和处理原因，必要时可采用扩容升压措施。必要时可采用扩容升压措施。卒中急性期溶栓值得关注的一个问题卒中急性期溶栓值得关注的一个问题o合并应用抗血小板和抗凝治疗：合并应用抗血小板和抗凝治疗：溶栓前应用抗血小板治疗不是禁忌证溶栓前应用抗血小板治疗不是禁忌证，是，是否应用与发生症状性出血风险的关系尚需在今否应用与发生症状性出血风险的关系尚需在今后进一步研究。现有的数据未提示增加症状性后进一步研究。现有的数据未提示增加症状性出血的风险出血的风险(级证据级证据)。建议溶栓治疗后。建议溶栓治疗后24 h24 h内不应用抗血小板治疗和抗凝治疗。内不应用抗血小板治疗和抗凝治疗。目录目录o溶栓适应症选择溶栓适应症选择o特殊人群的溶栓治疗（特殊人群的溶栓治疗（TIATIA、小卒中、动脉、小卒中、动脉夹层、心源性栓塞）夹层、心源性栓塞）o溶栓后出血转化的影响因素溶栓后出血转化的影响因素o溶栓后出血转换的治疗溶栓后出血转换的治疗o溶栓患者抗栓药物的应用及时间溶栓患者抗栓药物的应用及时间o溶栓患者血压管理溶栓患者血压管理otPAtPA应用注意事项应用注意事项o激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使其转化激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使其转化为纤溶酶的作用比激活循环血液中纤溶酶原为纤溶酶的作用比激活循环血液中纤溶酶原的作用大得多。主要作用是消化局部纤维蛋的作用大得多。主要作用是消化局部纤维蛋白凝块。白凝块。rt-PArt-PA作用的持续时间作用的持续时间o本品在肝脏中能迅速被消除，血浆本品在肝脏中能迅速被消除，血浆t1/2t1/2约约5min5min，本，本品也可被血液中纤溶酶原激活剂抑制物品也可被血液中纤溶酶原激活剂抑制物-I(PAI-I)-I(PAI-I)所灭活。由于不同个体的肝血流量不同，所灭活。由于不同个体的肝血流量不同，PAI-IPAI-I也也不同，所以本品的血浆浓度个体差异较大。不同，所以本品的血浆浓度个体差异较大。o半衰期极短半衰期极短o症状性颅内动脉出血通常发生在最初症状性颅内动脉出血通常发生在最初4h4h内内o在溶栓在溶栓3636小时后，继发溶栓出血可能性极低。小时后，继发溶栓出血可能性极低。配药及用药注意事项配药及用药注意事项o勿将勿将rt-PArt-PA与其他药物混合与其他药物混合o勿使用带有过滤网或装置的静脉输液管勿使用带有过滤网或装置的静脉输液管o所有患者必须在心脏监护下用药所有患者必须在心脏监护下用药ort-PArt-PA溶解后需在常温下溶解后需在常温下8h8h内应用，冰箱保存下内应用，冰箱保存下24h24h内应用。内应用。39rt-PArt-PA输注过程中注意事项输注过程中注意事项o出现下列情况，停止输注出现下列情况，停止输注:n过敏反应过敏反应,显著的低血压显著的低血压n血管源性肿胀血管源性肿胀o1.3%1.3%患者发生舌源性肿胀患者发生舌源性肿胀o口服口服ACEIACEI者发生风险增加者发生风险增加o团注后团注后3030、4545、6060、75min75min监测、输注结束发生风险监测、输注结束发生风险消失消失40rt-PArt-PA输注过程中注意事项输注过程中注意事项o出现下列情况，停止输注出现下列情况，停止输注:n神经功能恶化：神经功能恶化：n意识水平下降（意识水平下降（GCSGCS眼眼/运动项评分下降运动项评分下降2 2分）分）n病情加重（病情加重（NIHSSNIHSS增加增加4 points4 points）o BP 185/110 mm Hg BP 185/110 mm Hg 持续存在或伴随神经功能恶持续存在或伴随神经功能恶化化o严重的全身出血严重的全身出血n胃肠道或腹腔内出血等胃肠道或腹腔内出血等41谢谢