免疫学导论第九章免疫调节 PPT课件.ppt

第九章第九章 免疫调节免疫调节免疫调节（免疫调节（immunoregulation）：）：是指免疫系统中的免是指免疫系统中的免疫细胞和免疫分子之间，以及与其它系统如神经内分泌系疫细胞和免疫分子之间，以及与其它系统如神经内分泌系统之间的相互作用，统之间的相互作用，使得免疫应答以最恰当的形式维持在使得免疫应答以最恰当的形式维持在最适当的水平。最适当的水平。机体免疫功能的平衡（机体免疫功能的平衡（稳态稳态）：）：免疫调节可比喻为机体的交响免疫调节可比喻为机体的交响乐队，乐队，配合好配合好-识别和清除抗原，对自身成分产生免疫耐受，维持内识别和清除抗原，对自身成分产生免疫耐受，维持内环境的稳定。环境的稳定。配合差配合差-病原微生物感染、肿瘤、自身免疫病、免疫缺病原微生物感染、肿瘤、自身免疫病、免疫缺陷病、超敏反应。陷病、超敏反应。稳态稳态：正常机体在神经系统和体液以及免疫系统的调控下，正常机体在神经系统和体液以及免疫系统的调控下，使得各个器官、系统的协调活动，共同维持内环境的相对使得各个器官、系统的协调活动，共同维持内环境的相对稳定状态，叫做稳态。稳定状态，叫做稳态。内环境指的是细胞外液内环境指的是细胞外液血浆、组织液（又称细胞间隙血浆、组织液（又称细胞间隙液）和淋巴液）和淋巴.双向免疫调节双向免疫调节，是指体内各种因素对免疫，是指体内各种因素对免疫应答进行正负双向调节的作用：应答进行正负双向调节的作用：1、在排除外来抗原异物时，激活并加强免、在排除外来抗原异物时，激活并加强免疫应答反应；疫应答反应；2、外来抗原物质排除后，可使免疫应答自、外来抗原物质排除后，可使免疫应答自限、减弱以至终止。限、减弱以至终止。参与调节的因素十分复杂：参与调节的因素十分复杂：抗原、抗体、细胞因子，以及神经系统内抗原、抗体、细胞因子，以及神经系统内分泌系统，还有遗传因素的影响。分泌系统，还有遗传因素的影响。第一节抗原抗体对免疫应答的调节第一节抗原抗体对免疫应答的调节抗原、抗体以及抗体诱发的抗体对免疫应答抗原、抗体以及抗体诱发的抗体对免疫应答的调节。的调节。一、抗原的调节一、抗原的调节二、抗体的调节二、抗体的调节三、独特型和抗独特型的免疫网络调节效应三、独特型和抗独特型的免疫网络调节效应一、抗原的调节一、抗原的调节抗原对免疫应答的调节或者说影响表现在以抗原对免疫应答的调节或者说影响表现在以下一些方面：下一些方面：1.免疫应答的启动因素免疫应答的启动因素：免疫应答从抗原刺免疫应答从抗原刺激开始，随抗原的减少和消失而减弱和激开始，随抗原的减少和消失而减弱和暂停暂停。在一定范围内，增加在一定范围内，增加 抗原浓度可增强免疫应抗原浓度可增强免疫应答；随着抗原在体内不断分解、清除而浓度答；随着抗原在体内不断分解、清除而浓度降低，可使免疫应答逐渐减弱。降低，可使免疫应答逐渐减弱。p191图。图。如果不暂停会怎样？如果不暂停会怎样？2.抗原的性质不同免疫应答类型不同抗原的性质不同免疫应答类型不同：1）Ti抗原抗原：（LPS、荚膜多糖）、荚膜多糖）B细细胞胞 IgM.；2）TD抗原抗原（蛋白质类抗原）（蛋白质类抗原）B细胞细胞 各类各类Ig；膜表面抗原膜表面抗原 细胞和体液免疫应答；细胞和体液免疫应答；游离可溶性抗原游离可溶性抗原 体液免疫应答。体液免疫应答。3）超抗原）超抗原（SAg）：是指一类只需极低浓度（是指一类只需极低浓度（1-10ng/ml）即可激活大量的）即可激活大量的T细胞（细胞（2%20%某些亚型某些亚型T细胞克细胞克隆）活化，产生极强的免疫应答的抗原因子。隆）活化，产生极强的免疫应答的抗原因子。其激活不需要其激活不需要APC的加工处理，其一端不是与抗原肽结合槽结的加工处理，其一端不是与抗原肽结合槽结合而是直接与合而是直接与APC膜上的膜上的MHC类分子的非多态区外侧结合，类分子的非多态区外侧结合，形成超抗原形成超抗原MHC复合物；另一端直接与复合物；另一端直接与TCR的的v片段外侧结合，片段外侧结合，以诱导免疫应答反应以诱导免疫应答反应。因此因此T细胞对超抗原的识别不受细胞对超抗原的识别不受MHC限限制可选择性结合、活化具有同一制可选择性结合、活化具有同一v簇的多克隆簇的多克隆T细胞，无严格细胞，无严格的抗原特异性（多克隆激活剂）。的抗原特异性（多克隆激活剂）。如：葡萄球菌肠毒素如：葡萄球菌肠毒素AE、A型溶血性链球菌的型溶血性链球菌的M蛋白，蛋白，.热休克蛋白：热休克蛋白：型型TCR，杀肿瘤。瘤。3.抗原剂量也有调节作用抗原剂量也有调节作用：低低/高剂量抗原在一定条件下可诱导机体的免疫耐高剂量抗原在一定条件下可诱导机体的免疫耐受状态。受状态。4.抗原进入体内的方式抗原进入体内的方式不同，免疫应答的类型和不同，免疫应答的类型和强度不同：皮下较好，静脉，口服。强度不同：皮下较好，静脉，口服。5.遗传因素、抗原加工呈递方式及抗原表位的竞遗传因素、抗原加工呈递方式及抗原表位的竞争：争：显性表位显性表位（被识别而呈现较强免疫应答的表位），（被识别而呈现较强免疫应答的表位），隐性表位隐性表位与前者对与前者对MHC抗原结合槽的竞争。抗原结合槽的竞争。辅助表位与抑制表位辅助表位与抑制表位：抗原中有增强抗原应答和：抗原中有增强抗原应答和抑制免疫应答的决定簇。抑制免疫应答的决定簇。二、抗体的调节二、抗体的调节p1921.抗体的反馈调节抗体的反馈调节：抗体浓度的增加会抑制抗：抗体浓度的增加会抑制抗体的分泌。原因：体的分泌。原因：1）抗体竞争抗原，可溶性抗体可通过结合抗原表位）抗体竞争抗原，可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原而封闭抗原，阻止，阻止BCR对抗原的识别和结合，抑制体对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答。液免疫应答。2）免疫复合物桥连）免疫复合物桥连BCR与与FC受体抑制受体抑制B细胞活化。细胞活化。2.免疫复合物对抗原呈递细胞的正调节作用：免疫复合物对抗原呈递细胞的正调节作用：3.抗体亲和力的调节抗体亲和力的调节:抗体的亲和力变高。抗体的亲和力变高。多克隆抗体、抗体的亲和力变高。多克隆抗体、抗体的亲和力变高。与抗原有更强亲和与抗原有更强亲和力的力的B细胞竞争力强，更容易活化细胞竞争力强，更容易活化。可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原，阻止可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原，阻止BCR对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答。对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答。抗抗体体封封闭闭抗抗原原的的作作用用抗体的调节抗体的调节免疫复合物的调节免疫复合物的调节正调节正调节负调节负调节三、独特型和抗独特型的免疫网络调节效应三、独特型和抗独特型的免疫网络调节效应1.独特型独特型(idiotype，Id)：指同一个体不同指同一个体不同B细胞克隆所产生的细胞克隆所产生的免疫球蛋免疫球蛋白分子白分子或或BCR及及T细胞细胞TCR可变区可变区有不同的抗原特异性，由有不同的抗原特异性，由此而区分的型别称为独特型。此而区分的型别称为独特型。1）独特型抗原决定簇主要是由于）独特型抗原决定簇主要是由于超变区的氨基酸的差超变区的氨基酸的差异决定的。异决定的。2）可诱导机体产生相应的抗独特型抗体或抗独特型细）可诱导机体产生相应的抗独特型抗体或抗独特型细胞。机体内就有相应的胞。机体内就有相应的B/T细胞克隆。细胞克隆。3）与同种型（）与同种型（isotope)和同种异型（和同种异型（allotope)不同不同:a.对于抗体来说，后两型的抗原决定的簇位于对于抗体来说，后两型的抗原决定的簇位于C区区（Fc）；）；b.可由自体产生。可由自体产生。2.个体簇、独特簇、独特位（个体簇、独特簇、独特位（idiotope）：）：抗体分子上抗体分子上V区内存在的抗原表位的总称区内存在的抗原表位的总称。An idiotope is the unique set of antigenic determinants(epitopes)of the variable portion of an antibody.1）抗体上有许多独特位）抗体上有许多独特位2）独特位的分布部位）独特位的分布部位:主要位于主要位于CDR，有些位于，有些位于CDR相邻的骨架区。相邻的骨架区。In some cases it can be the actual antigen-binding site,and in some cases it may comprise variable region sequences outside of the antigen-binding site on the antibody itself.Thus each antibody would have multiple idiotopes;and the set of these individual idiotopes is termed the idiotype of the antibody.3）互补位）互补位:（paratope)位于抗原结合槽的独特位位于抗原结合槽的独特位。1974年年Jerne提出把抗原决定簇称为表（提出把抗原决定簇称为表（epitope，E），），抗体分子上与抗体分子上与E互补的结合部位称为互补的结合部位称为补位补位（paratope，P）3.抗独特型抗体（抗独特型抗体（antiidiotypic antibody，AId）1）是针对抗体（是针对抗体（Ab1）分子）分子V区上的特异抗原表位区上的特异抗原表位群群（称为独特型）的抗抗体（称为独特型）的抗抗体（AAb,用用Ab2表示）。表示）。因为因为Ab1可能有许多独特位，诱导产生的可能有许多独特位，诱导产生的Ab2就不只就不只一种。一种。2）大致分为两类：）大致分为两类：Ab2a:与抗原结合与抗原结合槽外槽外的独特位结合的的独特位结合的AAb，具有封，具有封闭相应闭相应BCR或或Ig 分子的抗原结合点，抑制相应分子的抗原结合点，抑制相应B细胞细胞克隆的活化。克隆的活化。Ab2:与抗原结合与抗原结合槽内槽内的补位结合的的补位结合的AAb，具有类似，具有类似相应抗原的分子构象，可模拟抗原与相应相应抗原的分子构象，可模拟抗原与相应B细胞克隆细胞克隆受体结合并使之激活，故称为受体结合并使之激活，故称为抗原的内影像抗原的内影像。3）独特型疫苗：用抗体补位的抗体作为疫苗。）独特型疫苗：用抗体补位的抗体作为疫苗。有应用价值。有应用价值。独特型的发现19631963年年OudinOudin等用伤寒沙门氏菌免疫等用伤寒沙门氏菌免疫5050只家兔，将其中一只家兔，将其中一只家兔血清中分离的抗伤寒沙门氏菌只家兔血清中分离的抗伤寒沙门氏菌抗体作为免疫原抗体作为免疫原，免，免疫正常家兔，并分离其血清得到抗抗体。研究发现，这种疫正常家兔，并分离其血清得到抗抗体。研究发现，这种抗抗体只能与作为免疫原的抗伤寒少门氏菌抗体发生沉淀抗抗体只能与作为免疫原的抗伤寒少门氏菌抗体发生沉淀反应，但不能与其余反应，但不能与其余4949只伤寒沙门氏菌免疫家兔的血清发只伤寒沙门氏菌免疫家兔的血清发生沉淀反应，也不能与其它抗原免疫家兔血清或正常家兔生沉淀反应，也不能与其它抗原免疫家兔血清或正常家兔血清发生反应。血清发生反应。上述结果表明，这只家兔产生的抗伤寒沙门氏菌抗体具上述结果表明，这只家兔产生的抗伤寒沙门氏菌抗体具有特殊的抗原决定簇，它既不同于其它个体（家兔）针对有特殊的抗原决定簇，它既不同于其它个体（家兔）针对同一抗原（伤寒沙门氏菌）所产生抗体分子上所具有的抗同一抗原（伤寒沙门氏菌）所产生抗体分子上所具有的抗原决定簇，也不同于同一个体针对不同抗原所产生抗体分原决定簇，也不同于同一个体针对不同抗原所产生抗体分子上的抗原决定簇，子上的抗原决定簇，OudinOudin将这种不同于同种型将这种不同于同种型（isotypeisotype）和同种异型（）和同种异型（allotypeallotype）的抗原决定簇称为）的抗原决定簇称为idiotypeidiotype，意为个体基因型。，意为个体基因型。后来人们发现，在在多数情后来人们发现，在在多数情况下，不同个体针对同一抗原的抗体存在着交叉反应，因况下，不同个体针对同一抗原的抗体存在着交叉反应，因此不再认为此不再认为idiotypeidiotype有严格的个体差异。有严格的个体差异。idiotypeidiotype现译为现译为独特型。随着研究进展，进一步了解到独特型存在于独特型。随着研究进展，进一步了解到独特型存在于FabFab段，它是编码抗体可变区基因的标记。段，它是编码抗体可变区基因的标记。4.免疫网络学说免疫网络学说 immunological network theory“由丹麦免疫学家（由丹麦免疫学家（N.K.Jerne）于）于1974年根据现代免疫学对抗体分子独特型的认识提年根据现代免疫学对抗体分子独特型的认识提出的一种免疫学学说。要点如下：出的一种免疫学学说。要点如下：1）抗体既能识别抗原，也能被其他细胞克隆识别，从而产生抗体既能识别抗原，也能被其他细胞克隆识别，从而产生抗独特型的抗体。抗独特型的抗体。抗体可变区不仅显示出抗体活性，而且由于抗体可变区不仅显示出抗体活性，而且由于有独特型的抗原决定簇，又显示出抗原活性。有独特型的抗原决定簇，又显示出抗原活性。无论是游离的抗体无论是游离的抗体分子，还是淋巴细胞膜的免疫球蛋白受体，都表现出具有一定特异性的独分子，还是淋巴细胞膜的免疫球蛋白受体，都表现出具有一定特异性的独特型。根据克隆选择学说可以认为在抗原进入体内之前，已经存在识别抗特型。根据克隆选择学说可以认为在抗原进入体内之前，已经存在识别抗原的细胞克隆，同时也存在识别该细胞独特型的细胞克隆。原的细胞克隆，同时也存在识别该细胞独特型的细胞克隆。2）机体中连锁发生的一系列自我识别的过程，构成免疫网络）机体中连锁发生的一系列自我识别的过程，构成免疫网络。抗原进入体内后，识别这一抗原的细胞克隆便被活化，并产生抗原进入体内后，识别这一抗原的细胞克隆便被活化，并产生大量抗体分子。其独特型又可活化第二个细胞克隆，经活化后大量抗体分子。其独特型又可活化第二个细胞克隆，经活化后的第二个细胞克隆再把第三个细胞克隆活化。当机体对外来抗的第二个细胞克隆再把第三个细胞克隆活化。当机体对外来抗原产生抗体原产生抗体Ab-1时，机体就产生针对时，机体就产生针对Ab-1独特型的抗体独特型的抗体Ab-2，继而产生针对，继而产生针对Ab2独特型的抗体独特型的抗体Ab3。这些依次产生的。这些依次产生的抗独特型的抗体可与其他抗体的独特型发生交叉反应，从而在抗独特型的抗体可与其他抗体的独特型发生交叉反应，从而在体内形成一个复杂的网络。体内形成一个复杂的网络。独特型网络的形成：独特型网络的形成：抗原（表位）进入机体抗原（表位）进入机体 产生抗体（产生抗体（Ab1）Ab1的独特型刺激机体的独特型刺激机体 产生抗独特型抗体（产生抗独特型抗体（Ab2）抑制抑制Ab1产生产生 产生抗产生抗Ab2抗体抗体(Ab3)（抗抗独特型抗体）（抗抗独特型抗体）抗原内影像，正调节。抗原内影像，正调节。5.抗独特型的免疫抑制效应抗独特型的免疫抑制效应p1961）抗独特型抗体与）抗独特型抗体与B细胞受体上的抗原结合位中细胞受体上的抗原结合位中独特型决定簇结合，妨碍外来抗原与独特型决定簇结合，妨碍外来抗原与BCR结合。结合。2）诱导）诱导ADCC反应，（反应，（NK细胞）导致细胞）导致B细胞的溶细胞的溶胞作用；胞作用；3）抗独特型抗体能激活抑制性）抗独特型抗体能激活抑制性Ts细胞。细胞。Ts细胞能抑制辅助性细胞能抑制辅助性T细胞细胞(TH)活性活性,从而间接抑制从而间接抑制B细胞的细胞的分化和分化和TC杀伤功能。杀伤功能。第二节第二节 免疫细胞对免疫应答的调节免疫细胞对免疫应答的调节免疫应答是免疫细胞和细胞因子的相互作免疫应答是免疫细胞和细胞因子的相互作用的结果。共同参与调节用的结果。共同参与调节。一、一、T T细胞的免疫调节细胞的免疫调节二、活化细胞表面受体的调节二、活化细胞表面受体的调节三、其他细胞的免疫调节三、其他细胞的免疫调节一、一、T细胞的免疫调节细胞的免疫调节T细胞在免疫调节中决定免疫应答的类型细胞在免疫调节中决定免疫应答的类型，协协调细胞免疫和体液免疫之间的关系调细胞免疫和体液免疫之间的关系。1.辅助辅助T细胞细胞（Th，CD4+）（Th1和和Th2）：）：p/MHC-II与与pre-Th的的TCR结合，结合，Th0细胞分化细胞分化为为Th1、Th2、Th3等亚类；等亚类；1）Th1细胞主要介导细胞免疫应答；细胞主要介导细胞免疫应答；2）Th2细胞介导细胞介导Td抗原的体液免疫应答抗原的体液免疫应答。3）Th1和和Th2通过细胞因子相互抑制，调节通过细胞因子相互抑制，调节免疫应答的类型。免疫应答的类型。*Th1和和Th2互为抑制互为抑制细胞，从而调节机体细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免的细胞免疫和体液免疫应答疫应答；免疫偏离免疫偏离 当当Th1细胞占优势，抑制细胞占优势，抑制Th0向向Th2细胞分化；细胞分化；Th2细细胞占优势，抑制胞占优势，抑制Th0向向Th1细胞分化。细胞分化。Th1或或Th2细胞的优细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。为免疫偏离。2.调节性调节性T细胞细胞（Tr）：）：regulator T cell,简称简称Treg.调节性调节性T细胞细胞：是不同于是不同于Th1和和Th2的具有的具有调节功能的调节功能的CD4+细胞亚群（细胞亚群（5%-10%5%-10%），具有，具有免疫抑制功能免疫抑制功能，在多种免疫性疾，在多种免疫性疾病中起重要的调节作用。病中起重要的调节作用。1）表面标记）表面标记：为：为CD4+、CD25+（IL-2R的的链）、链）、PD1(programmed death 1)程序性死亡受体程序性死亡受体1、CTLA-4（与（与B7结合）。结合）。Foxp3（叉头转录因子（叉头转录因子）2）功能：）功能：是免疫抑制（细胞增殖分化）。是免疫抑制（细胞增殖分化）。两种作用方式：两种作用方式：直接接触：直接接触：CTLA-4与与B7结合。结合。CD25竞争竞争IL-2分泌细胞因子：产生分泌细胞因子：产生TGF-（转化生长因子）和（转化生长因子）和IL-10，3）种类：）种类：Tr、Tr1、Th3。4）与疾病关系：维持）与疾病关系：维持T细胞稳态，自身免疫、移植免疫、肿瘤细胞稳态，自身免疫、移植免疫、肿瘤免疫免疫抑制性抑制性Ts细胞：为细胞：为 CD8+T细胞（未分离到）细胞（未分离到）对对B、Tc、Th细胞有抑制作用。细胞有抑制作用。二、活化细胞表面受体的调节二、活化细胞表面受体的调节1.受体对抗原表位选择呈递与调节受体对抗原表位选择呈递与调节抑制性抗原表位活化抑制性抗原表位活化Ts：辅助性表位活化辅助性表位活化Th细胞：细胞：2.协同刺激信号的协同刺激信号的“正正 负负”调节调节协同刺激分子：协同刺激分子：B7（B7.1、B7.2）APC上上协同刺激分子受体：协同刺激分子受体：T细胞上：细胞上：CD28、CTLA-4；CD28：与：与B7结合，结合，共刺激信号，正调控；共刺激信号，正调控；CTLA-4（杀伤性（杀伤性T淋巴细胞相关抗原，与淋巴细胞相关抗原，与CD28同源，同源，活化的活化的T细胞表面细胞表面）：与）：与B7结合：结合：阻断共刺激信号，负阻断共刺激信号，负调控调控；3.活化诱导免疫细胞凋亡对免疫应答的调节活化诱导免疫细胞凋亡对免疫应答的调节APC激活后的激活后的T细胞，细胞，Fas和和FasL（细胞凋亡的膜表面分子）细胞凋亡的膜表面分子）表达上升表达上升。三、其他细胞的免疫调节三、其他细胞的免疫调节p1991.B细胞的调节：细胞的调节：1）分泌抗体反馈调节抗体分泌。）分泌抗体反馈调节抗体分泌。2）当抗原浓度低时，）当抗原浓度低时，B细胞则由高亲合力的细胞则由高亲合力的mIg（BCR）直接识别处理抗原，供）直接识别处理抗原，供Th细胞识别，细胞识别，可补偿其他可补偿其他 APC对低浓度抗原递呈无能的不足。对低浓度抗原递呈无能的不足。3）活化的活化的Bs能分泌抑制性能分泌抑制性B细胞因子细胞因子（SBF）。）。SBF是是 一种糖蛋白，作用于有一种糖蛋白，作用于有Fc R的的B细胞，细胞，可抑制前可抑制前B细胞、细胞、B细胞及细胞及T细胞起源的肿瘤细胞。细胞起源的肿瘤细胞。2.巨噬细胞的调节巨噬细胞的调节1）M通过将抗原优先递呈给通过将抗原优先递呈给Th1细胞还是细胞还是Th2细胞调节免疫应答类型。细胞调节免疫应答类型。在肝脏在肝脏M作为作为APC将将抗原优先递呈给抗原优先递呈给Th1细胞。细胞。2）M通过分泌不同的细胞因子对免疫细胞产生通过分泌不同的细胞因子对免疫细胞产生正、负调节正、负调节。M通过分泌通过分泌IL-1和和INF-r使使Th细胞细胞活化。活化的活化。活化的Th细胞分泌细胞分泌IL-2和和IFN-r又能促使又能促使M活化。活化。3）抑制性巨噬细胞亚群抑制性巨噬细胞亚群分泌前列腺素分泌前列腺素E非特异性非特异性抑制抑制T/B细胞增殖。细胞增殖。负调节负调节。3.NK细胞的调节细胞的调节1）在接受）在接受Ag刺激后，刺激后，NK细胞可产生细胞可产生IFN、IL-1、IL-2，参与，参与T、B细胞及自身的活化增值、细胞及自身的活化增值、分化调节。分化调节。2）对未成熟的）对未成熟的T细胞有选择性杀伤作用。细胞有选择性杀伤作用。3）NK细胞上有两类受体即细胞上有两类受体即NK细胞受体：杀伤细胞受体：杀伤抑制受体（抑制受体（KIR）、）、类凝集素受体（类凝集素受体（NKR-P1，作用于不表达，作用于不表达MHC-I的细胞，与免疫应答的的细胞，与免疫应答的调节有关。调节有关。第三节第三节 细胞介素与免疫调节细胞介素与免疫调节细胞介素：细胞介素：主要由免疫细胞所分泌的能调节细胞生长、主要由免疫细胞所分泌的能调节细胞生长、分化，具有免疫调节效应，参与炎症反应分化，具有免疫调节效应，参与炎症反应和创伤愈合的小分子多肽或蛋白。和创伤愈合的小分子多肽或蛋白。细胞因子（细胞因子（cytokine,CK）：是一类能在细）：是一类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽的蛋白质或小分子多肽。一、细胞介素的分类一、细胞介素的分类细胞介素的分类？按功能，细胞介素的分类？按功能，白细胞介素白细胞介素（interleukin,IL 118）集落刺激因子集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）干扰素干扰素（interferon，IFN ,）其他细胞因子其他细胞因子：肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF）；趋化因子（）；趋化因子（chemokine)；生；生长因子长因子GF。二、白细胞介素二、白细胞介素是是由多种由多种免疫细胞免疫细胞产生并作用于多种细胞的一类产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。细胞因子。由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。白细胞介素所以由此得名，现仍一直沿用。白细胞介素interleukin 缩写为缩写为IL。能够介导白细胞之间，白细胞与其他细胞之间的能够介导白细胞之间，白细胞与其他细胞之间的相互作用。相互作用。1.IL-1(又称淋巴细胞刺激因子又称淋巴细胞刺激因子)细胞来源：主要由活化的巨噬细胞和角化细胞产生，细胞来源：主要由活化的巨噬细胞和角化细胞产生，此外几乎所有的有核细胞。此外几乎所有的有核细胞。存在形式：存在形式：IL-1和和IL-1。主要生物学功能：是胸腺细胞和主要生物学功能：是胸腺细胞和 淋巴细胞的分裂原淋巴细胞的分裂原。（1）局部低浓度免疫调节：协同刺激）局部低浓度免疫调节：协同刺激APC和和T细胞活化，促进细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。细胞增殖和分泌抗体。（2）大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期）大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。蛋白合成；引起发热和恶病质。白细胞介素白细胞介素-1受体：受体：interleukin-1 receptor;IL-1R 1型受体型受体(CD121a)表达于表达于T细胞和间质来源的细胞细胞和间质来源的细胞 II型受体型受体(CD121b)表达于表达于B细胞和髓单核细胞细胞和髓单核细胞 il-1受体（受体（il-1r）il-1r几乎存在于所有有核细胞表面。几乎存在于所有有核细胞表面。2.IL-2 2.IL-2（又称（又称T T细胞生长因子，细胞生长因子，TCGFTCGF）细胞来源：主要由细胞来源：主要由T T细胞产生。细胞产生。作用方式：作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应以自分泌和旁分泌方式发挥效应。主要生物学功能：主要生物学功能：（1 1）活化）活化T T细胞，促进细胞因子产生；细胞，促进细胞因子产生；（2 2）刺激）刺激NKNK细胞增殖，增强细胞增殖，增强NKNK杀伤活性及产生细胞因杀伤活性及产生细胞因 子，诱导子，诱导LAKLAK细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞）产生；细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞）产生；（3 3）促进）促进B B细胞增殖和分泌抗体；细胞增殖和分泌抗体；（4 4）激活巨噬细胞。）激活巨噬细胞。3.IL-43.IL-4细胞来源：主要由细胞来源：主要由Th2Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞、肥大细胞及嗜碱性粒 细胞产生。细胞产生。主要功能：主要功能：（1 1）促细胞增殖、分化；）促细胞增殖、分化；（2 2）诱导）诱导IgG1IgG1和和IgEIgE产生；产生；（3 3）促进促进Th0Th0细胞向细胞向Th2Th2细胞分化细胞分化；（4 4）抑制抑制Th1Th1细胞活化及分泌细胞因子细胞活化及分泌细胞因子；（5 5）协同）协同IL-3IL-3刺激肥大细胞增殖等。刺激肥大细胞增殖等。4.IL-64.IL-6细胞来源：主要由单核巨噬细胞、细胞来源：主要由单核巨噬细胞、Th2Th2细胞、血管内皮细胞、血管内皮 细胞、成纤维细胞产生。细胞、成纤维细胞产生。主要功能：主要功能：（1 1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；（2 2）刺激细胞增殖及）刺激细胞增殖及CTLCTL活化；活化；（3 3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4 4）促进血细胞发育。）促进血细胞发育。5.IL-10细胞来源：主要细胞来源：主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。细胞和单核巨噬细胞产生。主要功能：主要功能：（1）抑制前炎症细胞因子产生；）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制）抑制MHC-II类分子和类分子和B-7分子的表达；分子的表达；（3）抑制）抑制T细胞合成细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；等细胞因子；（4）可促进）可促进B细胞分化增殖。细胞分化增殖。6.IL-12 细胞来源：主要由单核细胞来源：主要由单核-巨噬细胞、巨噬细胞、B细胞产生。细胞产生。主要功能：主要功能：（1）激活和增强）激活和增强NK细胞杀伤活性及细胞杀伤活性及IFN-产生；产生；（2）促进）促进Th0向向Th1细胞分化，分泌细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；细胞杀伤活性；（4）可协同）可协同IL-2诱生诱生LAK细胞；细胞；（5）抑制）抑制Th0细胞向细胞向Th2细胞分化和细胞分化和IgE合成。合成。三、三、T细胞产生的其他细胞因子细胞产生的其他细胞因子除白介素外还有干扰素、肿瘤坏死因子、除白介素外还有干扰素、肿瘤坏死因子、淋巴毒素等淋巴毒素等。1.1.干扰素干扰素(interferon,IFN)(interferon,IFN)：是动物细胞在受到某些病毒感染后分泌的具有抗病毒功能的宿主是动物细胞在受到某些病毒感染后分泌的具有抗病毒功能的宿主特异性蛋白质特异性蛋白质 1 1）基本特性基本特性分型分型 根据其来源、结构及生物学性质：根据其来源、结构及生物学性质：IFN-IFN-、IFN-IFN-、IFN-IFN-细胞来源：细胞来源：IFN-IFN-：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生；：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生；IFN-IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；IFN-IFN-：活化的：活化的Th1Th1细胞、细胞、CD8CD8+CTLCTL和和NKNK细胞；细胞；主要诱生剂：病毒，主要诱生剂：病毒，polyI-C(polyI-C(人工合成双股人工合成双股RNA)RNA)、抗原或有、抗原或有丝分裂原丝分裂原。2 2）主要生物学活性：）主要生物学活性：抗病毒；抗病毒；抗肿瘤；抗肿瘤；诱导细胞因子的产生；诱导细胞因子的产生；免疫调节免疫调节第四节第四节 免疫耐受免疫耐受1)免疫耐受（免疫耐受（Immunological tolerance）：）：机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。（答现象。（T/B 细胞不被激活）细胞不被激活）另外的无应答：免疫缺陷（另外的无应答：免疫缺陷（Immunodeficiency）免疫抑制。免疫抑制。非特异性低非特异性低应答或无应答状态应答或无应答状态。2)耐受原诱导免疫耐受的抗原。耐受原诱导免疫耐受的抗原。自身组织抗原自身组织抗原：天然诱导耐受；天然诱导耐受；非自身抗原非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组如细菌、病毒、毒素、异种个体组 织抗原等织抗原等)：免疫原免疫原 特异性免疫应答特异性免疫应答 耐受原耐受原 无特异性免疫应答无特异性免疫应答一、免疫耐受的发现一、免疫耐受的发现1.天然免疫耐受的发现天然免疫耐受的发现 1945年，年，Owen异卵双生异卵双生的双脑胎牛。的双脑胎牛。不同血型的红红细胞：血不同血型的红红细胞：血型嵌合体。型嵌合体。无移植排斥（血液、皮肤）无移植排斥（血液、皮肤）原因：原因：buenet认为胚胎发认为胚胎发育中相应的淋巴细胞克隆育中相应的淋巴细胞克隆消失或抑制。消失或抑制。2.诱导免疫耐受性的发现诱导免疫耐受性的发现1953，英国，英国Medawar：胚胎期异体抗原免疫：胚胎期异体抗原免疫耐受诱导的动物模型。耐受诱导的动物模型。将将CBA系黑鼠的脾细胞注射到系黑鼠的脾细胞注射到A系白鼠的胚胎系白鼠的胚胎内或新生鼠体内。内或新生鼠体内。后来发现成年动物也可以诱导免疫耐受后来发现成年动物也可以诱导免疫耐受二、免疫耐受形成的条件及诱导途径二、免疫耐受形成的条件及诱导途径p2201.1.抗原诱导的免疫耐受抗原诱导的免疫耐受（1 1）性质）性质 :小分子易成耐受原；小分子易成耐受原；TiTi抗原；相同重复的抗原决定簇抗原；相同重复的抗原决定簇（2 2）剂量：低剂量引起者称为低区带耐受，仅使）剂量：低剂量引起者称为低区带耐受，仅使T T细细 胞耐受；高剂量引起者称为高区带耐受，胞耐受；高剂量引起者称为高区带耐受，能使能使T T、B B细胞均耐受。细胞均耐受。（3 3）进入机体的途径：静脉大于腹腔大于皮下肌肉）进入机体的途径：静脉大于腹腔大于皮下肌肉 ；口服不易；口服不易2.抗体和抗体和T细胞受体诱导的免疫耐受细胞受体诱导的免疫耐受抗独特型抗体的抑制作用：独特型抗体免疫的动物抗独特型抗体的抑制作用：独特型抗体免疫的动物Lewis大鼠大鼠C（移植皮肤存活期（移植皮肤存活期延长）延长）DA大鼠大鼠Lewis大鼠大鼠A（移植皮肤被排斥）（移植皮肤被排斥）Lewis大鼠大鼠B（移植皮肤存活）（移植皮肤存活）分离抗原受体分离抗原受体（独特型）（独特型）免疫注射免疫注射分离抗体分离抗体（独特型）（独特型）注射注射（被动转移）（被动转移）皮皮肤肤移移植植皮皮肤肤移移植植3.3.机体与耐受性的关系：机体与耐受性的关系：（1 1）种属品系：不同种系动物所致免疫耐受的难易不同；）种属品系：不同种系动物所致免疫耐受的难易不同；（2 2）免疫系统状态：胚胎期最易诱导免疫耐受，新生期）免疫系统状态：胚胎期最易诱导免疫耐受，新生期 次之，成年期较难。因此多采用幼次之，成年期较难。因此多采用幼 龄的动物进行免疫耐受性的诱导实龄的动物进行免疫耐受性的诱导实 验。验。4.4.免疫抑制剂诱导免疫耐受：免疫抑制剂诱导免疫耐受：T T细胞活化的抑制剂细胞活化的抑制剂:环孢素环孢素A A、糖皮质激素、糖皮质激素免疫抑制剂。免疫抑制剂。三、免疫耐受的机制三、免疫耐受的机制1.1.中枢性耐受中枢性耐受 中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内，发育中尚未成中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内，发育中尚未成熟的熟的T T、B B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受除而形成的自身耐受。A.A.胸腺内发育中的胸腺内发育中的T T细胞细胞 阳性选择和阴性选择阳性选择和阴性选择 识别自身抗原的未成熟识别自身抗原的未成熟T T细胞凋亡。细胞凋亡。B.B.骨髓内发育中的骨髓内发育中的B B细胞（表达细胞（表达mIgMmIgM的未成熟的未成熟B B细细 胞）胞）阴性选择阴性选择 识别自身抗原的未成熟识别自身抗原的未成熟B B细细 胞克隆消除或处于无反应性（胞克隆消除或处于无反应性（anergyanergy）状态。）状态。2.外周免疫耐受外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的在外周免疫器官，成熟的T和和B淋巴细胞遇到淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。自身或外源性抗原形成的耐受。产生机制可归纳为六个方面：产生机制可归纳为六个方面：1）克隆无反应性导致耐受；）克隆无反应性导致耐受；2）活化诱导的细胞死亡导致耐受；）活化诱导的细胞死亡导致耐受；3）克隆忽视导致耐受；）克隆忽视导致耐受；4）免疫调节细胞所致耐受；）免疫调节细胞所致耐受；5）独特型网络的致耐受作用；）独特型网络的致耐受作用；6）新学说危险模式假说的提出。）新学说危险模式假说的提出。克隆无反应性（克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受）导致的耐受 指在某些情况下，指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。态。（1）成熟）成熟T细胞细胞 活化信号（两种）之一缺乏活化信号（两种）之一缺乏 T细胞细胞 不活化，处于无反应状态。不活化，处于无反应状态。A.自身组织（外周）抗原浓度低自身组织（外周）抗原浓度低 刺激信号弱刺激信号弱 T细细 胞不活化；胞不活化；B.APC表达协同刺激分子（表达协同刺激分子（B7、LFA-1及及CD40等）异等）异 常常 提供第二信号不足；提供第二信号不足；C.活化活化T细胞（自身反应性）表达细胞（自身反应性）表达CTLA-4 与与B7分分 子结合子结合 抑制性信号抑制性信号 T细胞不活化。细胞不活化。（2 2）成熟）成熟B B细胞细胞 缺少刺激信号缺少刺激信号 处于无反处于无反 应状态。应状态。自身反应性自身反应性T T细胞被清除或无功能细胞被清除或无功能 无第无第 二信号刺激二信号刺激B B细胞细胞 B B细胞的活化抑制。细胞的活化抑制。活活化化诱诱导导的的细细胞胞死死亡亡（activation activation induced induced cell cell deathdeath，AICDAICD）导致的耐受）导致的耐受 FasLFasL（自自身身反反应应性性T T细细胞胞）+FasFas（自自身身反反应应性性B B细细胞胞）启动启动AICD AICD 针对自身抗原的细胞消除。针对自身抗原的细胞消除。动动物物实实验验证证明明：如如果果FasFas基基因因和和FasLFasL基基因因发发生生突突变变，引引起起自身免疫病。自身免疫病。克隆忽视（克隆忽视（clonal ignoranceclonal ignorance）导致的耐受）导致的耐受 “隐隐蔽蔽抗抗原原”（如如甲甲状状腺腺球球蛋蛋白白、髓髓磷磷脂脂碱碱性性蛋蛋白白、晶晶