T淋巴细胞介导细胞免疫应答 PPT课件.ppt

第十二章第十二章 T淋巴细胞介导的细淋巴细胞介导的细 胞免疫应答胞免疫应答Chapter 12 T cell-mediated cellular immune responses1Introduction一、免疫应答的有关概念一、免疫应答的有关概念细细胞胞免免疫疫（cellular cellular immunityimmunity）或或者者细细胞胞介介导导免免疫疫cell-cell-mediated mediated immunityimmunity，CMICMI：是是指指T T细细胞胞识识别别特特异异抗抗原原后后，发发生活化、增生、分化，并产生效应的全过程。生活化、增生、分化，并产生效应的全过程。免免疫疫应应答答（immune immune responseresponse，IR)IR)：是是指指机机体体免免疫疫系系统统受受抗抗原原刺刺激激后后，淋淋巴巴细细胞胞特特异异性性识识别别抗抗原原分分子子，发发生生活活化化、增增生生、分分化化，进进而而表表现现出出一一定定生生物物学学效效应应的的全全过过程程（正正免免疫疫应应答答）。或或者者失失去去活活化化潜潜能能，出出现现无无能能、凋凋亡亡的的现现象象。（负免疫应答）（负免疫应答）2免疫应答分类：免疫应答分类：正免疫应答和负免疫应答正免疫应答和负免疫应答 体液免疫和细胞免疫体液免疫和细胞免疫 初次应答和再次应答初次应答和再次应答 生理性免疫应答和病理性免疫应答生理性免疫应答和病理性免疫应答Introduction3免疫应答分为三个阶段免疫应答分为三个阶段TD TD 抗原抗原+APC APC提呈提呈静止静止Th0Th0细胞细胞活化活化ThTh细胞细胞辅佐辅佐静止静止B B细胞细胞TITI抗原抗原辅佐辅佐前体前体CD8 CTLCD8 CTL效应效应Th1Th1淋巴因子淋巴因子CD8 CTLCD8 CTL靶细胞靶细胞细胞免疫细胞免疫浆细胞浆细胞免疫球蛋白免疫球蛋白体液免疫体液免疫感应阶段感应阶段增生和活化阶段增生和活化阶段效应阶段效应阶段4l MHCMHC限制性：限制性：TCR recognizes TCR recognizes self-MHC self-MHC moleculemolecule while while TCRTCR识别抗原肽识别抗原肽具有同一具有同一MHCMHC表型的免疫细胞才能有效地相互作表型的免疫细胞才能有效地相互作用。用。抗原识别：抗原识别：TCRTCR与抗原肽与抗原肽-MHC-MHC分子的结合过程。分子的结合过程。特点：双识别特点：双识别第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别5MHC分子分子限制免疫细胞相互作用限制免疫细胞相互作用限制免疫细胞相互作用限制免疫细胞相互作用APC,Ag肽肽-MHC,CD4+Th6n 靶细胞、靶细胞、Ag肽肽-MHC、CD8+CTL7第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别一、一、APCAPC向向T T细胞提呈抗原的过程：细胞提呈抗原的过程：专职专职APCAPC摄取、处理、提呈摄取、处理、提呈将将抗抗原原以以抗抗原原肽肽MHC MHC IIII类类分分子子复复合合物物形形式式有有效效地地提提呈呈给给CD4CD4+ThTh细胞识别细胞识别以以抗抗原原肽肽MHC MHC I I类类分分子子复复合合物物的的形形式式表表达达于于细细胞胞表表面面，有有效效地地提提呈呈给给CD8CD8+ThTh细细胞胞识别识别靶细胞加工处理及提呈靶细胞加工处理及提呈外外源源性性抗抗原原内内源源性性抗抗原原8二、二、APCAPC和和T T细胞的相互作用细胞的相互作用（一）（一）T T细胞与细胞与APCAPC的的非特异非特异结合结合 在淋巴结副皮质区：在淋巴结副皮质区：T T细胞细胞 APCAPC LFA-1_ICAM-1,LFA-1_ICAM-1,CD2 _LFA-3 CD2 _LFA-3特点：可逆，无特异特点：可逆，无特异AgAg肽则肽则 解离。解离。第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别9二、二、APCAPC和和T T细胞的相互作用细胞的相互作用 （一）（一）T T细胞与细胞与APCAPC的非特异性结合的非特异性结合 （二）（二）T T细胞与细胞与APCAPC的的特异性结合特异性结合 免疫突触免疫突触形成形成 抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子复合物（分子复合物（peptide MHC,peptide MHC,pMHCpMHC)第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别10l免疫突触：免疫突触：T T细胞在和细胞在和APCAPC识别结合的过程中，识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆富含神经鞘磷脂和胆固醇的固醇的“筏筏”状结构状结构上，并相互靠拢成簇，上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合形成细胞间相互结合的部位。的部位。第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别Immunological synapse11免疫突触形成的三个阶段免疫突触形成的三个阶段1213l免疫突触免疫突触 中心：中心：TCR-TCR-肽肽-MHC-MHC复合物复合物 内层：内层：B7-CD28B7-CD28；CD58-CD2CD58-CD2 外围：外围：ICAM-1-_LFA-1ICAM-1-_LFA-11.1.增强增强TCR-TCR-pMHCpMHC的作用的作用2.2.促进信号分子相互作用促进信号分子相互作用第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别免疫突触的平面模式图免疫突触的平面模式图14第二节第二节 T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化一、一、T T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子l T T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号l T T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号l 细胞因子促进细胞因子促进T T细胞充分活化细胞充分活化15T细胞活化的条件：细胞活化的条件：Signal 1：TCR-peptide-MHC I/II complex CD8/CD4（coreceptor）MHC I/MHC II Signal 2:（costimulators）：）：T APC CD28 B7 CD2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1，2 Cytokines：IL-1、IL-2、IL-6、IL-12第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化16T T细胞的活化的双信号细胞的活化的双信号17T T细胞的活化的反馈性调节细胞的活化的反馈性调节18CostimulatorsCostimulators and Cytokines and Cytokinesl若缺乏协同刺激信号（若缺乏协同刺激信号（CD28-B7CD28-B7），），T T 被诱导被诱导凋亡或为无能状态（凋亡或为无能状态（anergyanergy）。）。l没有细胞因子的作用，没有细胞因子的作用，T T细胞不能充分活化。细胞不能充分活化。CD28CD28参与参与IL-2IL-2转录，促进转录，促进IL-2mRNAIL-2mRNA表达。表达。第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化1920CostimulatorsCostimulators and Cytokines and CytokineslClinical applicationClinical application 增强免疫应答：肿瘤（转染增强免疫应答：肿瘤（转染B7B7、CD28 gene)CD28 gene)抑制免疫应答：器官移植抑制免疫应答：器官移植/自身免疫性疾病自身免疫性疾病/过敏性疾病过敏性疾病(抗体阻断抗体阻断B7B7，CD28 CD28）第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化21二、二、T T细胞活化的信号转导途径细胞活化的信号转导途径 细胞外环境变化细胞外环境变化细胞膜受体改变细胞膜受体改变信号转导分信号转导分子子传递至细胞内传递至细胞内转录因子活化转录因子活化转位至核内转位至核内活化相关基因活化相关基因细胞内的生化事件细胞内的生化事件细胞外信号细胞外信号一种信号形式一种信号形式另一种信号形式另一种信号形式第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化22p59fyn参与参与T T细胞活化的早期细胞活化的早期PTKPTK(protein tyrosine kinase)lp56p56LCKLCKlP59P59fynfynlZAP70ZAP702324图图12-5 TCR/CD3复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径PLC-活化途径活化途径MAP 激酶激酶活化途径活化途径了解内容了解内容25三、三、T细胞活化信号涉及的靶基因（了解）细胞活化信号涉及的靶基因（了解）26四、抗原特异性四、抗原特异性T T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化TeTeTeTeTeTeTmTm活化活化T T细胞细胞分泌分泌IL-2IL-2，表达表达IL-2RIL-2R活化活化T T细胞分化为效应细胞分化为效应T T细胞和记忆细胞和记忆T T细胞细胞27CD4+Th0Th1,细胞免疫为主细胞免疫为主Th2,体液免疫、抗寄生虫感染体液免疫、抗寄生虫感染Th17,免疫早期炎症反应，免疫早期炎症反应，受受IFN-、IL-4抑制调节抑制调节Treg,抑制抑制Th1/Th2Tm,免疫记忆、再次免疫免疫记忆、再次免疫IL-12IL-4IL-6,TGF-,IL-23TGF-1.CD4+effector T的增殖分化的增殖分化282.2.CD8CD8+T T细胞的增殖分化细胞的增殖分化两种方式两种方式lThTh依赖性依赖性:靶细胞不表达或不表达协同刺激分子。靶细胞不表达或不表达协同刺激分子。靶细胞内抗原释放后，被靶细胞内抗原释放后，被APCAPC摄取加工提呈至表面，摄取加工提呈至表面，其中其中pMHCpMHC-II-II给给ThTh（产生（产生IL-2IL-2辅助辅助pCTLpCTL活化）活化）,而而pMHCpMHC-I-I给给CTL-PCTL-P。lThTh非依赖性非依赖性 靶细胞表面高表达共刺激分子时，靶细胞表面高表达共刺激分子时，CTL-PCTL-P直接被靶细直接被靶细胞活化。胞活化。29Th依赖性依赖性CD8+T细胞活化细胞活化30 一、一、ThTh细胞的效应功能细胞的效应功能 （一）一）Th1Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性-抗胞内病原体感染抗胞内病原体感染 1.1.Th1Th1细胞对细胞对巨噬细胞巨噬细胞的作用：的作用：活化；诱生与募集活化；诱生与募集 2.Th12.Th1细胞对淋巴细胞的作用细胞对淋巴细胞的作用 3.Th13.Th1细胞对中性粒细胞的作用细胞对中性粒细胞的作用第三节第三节 T T细胞的效应功能细胞的效应功能31Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 激活巨噬细胞：激活巨噬细胞：l释放细胞因子释放细胞因子(如如IFN-IFN-)活化巨噬细胞；活化巨噬细胞；l通过其表面的通过其表面的CD40LCD40L与巨噬细胞表面的与巨噬细胞表面的CD40CD40结合结合活化巨噬细胞，增强巨噬细胞的吞噬和杀菌能活化巨噬细胞，增强巨噬细胞的吞噬和杀菌能力；力；32Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用l诱生和趋化作用：诱生和趋化作用：1.1.产生产生IL-3IL-3及及GM-CSFGM-CSF，它可刺激骨髓产生新的巨噬它可刺激骨髓产生新的巨噬 细胞。细胞。2.2.感染部位的感染部位的Th1Th1细胞分泌细胞分泌TNF-TNF-和和TNF-TNF-(淋巴毒素淋巴毒素)，它可使炎症部位的血管内皮细胞粘附分子表达增加，它可使炎症部位的血管内皮细胞粘附分子表达增加，而使吞噬细胞粘附其表面。而使吞噬细胞粘附其表面。33Th1细胞对巨噬细胞的作用细胞对巨噬细胞的作用 MM的活化受到严格的控制的活化受到严格的控制l首先，只有提呈抗原给首先，只有提呈抗原给T T细胞的细胞的MM会最直接、最快速会最直接、最快速地被活化。在其周围的没有感染的地被活化。在其周围的没有感染的MM不能被活化。不能被活化。l另外，由于另外，由于IFN-IFN-mRNAmRNA的半寿期短，大大限制其有效的半寿期短，大大限制其有效活性时间，藉此限制效应活性时间，藉此限制效应T T细胞对细胞对MM的活化。的活化。l再再者者，MM可可分分泌泌IL-10IL-10，它它可可抑抑制制IFN-IFN-产产生生，从从而而抑抑制制MM活化。活化。3435巨噬细胞活化后的效应巨噬细胞活化后的效应增强抗原提呈和激活增强抗原提呈和激活T细胞能力细胞能力36Th1对对T淋巴细胞和中性粒细胞的作用淋巴细胞和中性粒细胞的作用l产生产生IL-2等细胞因子，促进等细胞因子，促进T淋巴细胞增殖而淋巴细胞增殖而放大免疫效应放大免疫效应l产生产生TNF-和和TNF-活化中性粒细胞促进其杀活化中性粒细胞促进其杀伤作用伤作用37Effector functions of Th1 cells38一、一、ThTh细胞的效应功能细胞的效应功能（一）（一）Th1Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性（二）（二）Th2Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性1.1.辅助体液免疫应答辅助体液免疫应答2.2.参与超敏反应性炎症和抗寄生虫感染参与超敏反应性炎症和抗寄生虫感染第三节第三节 T T细胞的效应功能细胞的效应功能39二、二、CTLCTL细胞的效应功能细胞的效应功能 特点：特点：高效、特异、持续杀伤靶细胞高效、特异、持续杀伤靶细胞 过程：过程：识别、结合靶细胞识别、结合靶细胞 CTLCTL极化极化 致死性打击致死性打击第三节第三节 T T细胞的效应功能细胞的效应功能40效效-靶细胞结合和靶细胞结合和CTLCTL的极化的极化l效应效应T T高表达粘附分子可有效结合表达相应受体的靶细高表达粘附分子可有效结合表达相应受体的靶细胞，再识别特异性抗原后发生极化。胞，再识别特异性抗原后发生极化。lCTLCTL的极化：的极化：CTLCTL内亚显微结构向效内亚显微结构向效-靶细胞接触部位重靶细胞接触部位重新排列和分布，从而使效应分子有效作用于靶细胞。新排列和分布，从而使效应分子有效作用于靶细胞。CTLCTL细胞的效应功能细胞的效应功能41二、二、CTLCTL细胞的效应功能细胞的效应功能 CTLCTL细胞杀伤机制：细胞杀伤机制：穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 FasFas/FasLFasL途径途径 第三节第三节 T T细胞的效应功能细胞的效应功能42 穿孔素穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素（颗粒酶途径：穿孔素（perforinperforin):):类似类似MACMAC 颗粒酶颗粒酶(granzymegranzyme):):丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶CTLCTL细胞杀伤机制细胞杀伤机制43 FasFas/FasLFasL途径途径CTLCTL细胞杀伤机制细胞杀伤机制444546二、二、CTLCTL细胞的效应功能细胞的效应功能 CTLCTL杀伤靶细胞的特点：杀伤靶细胞的特点：l 特异性识别靶细胞特异性识别靶细胞l 受受MHCMHC限制限制l 连续杀伤作用，自身不受损伤连续杀伤作用，自身不受损伤第三节第三节 T T细胞的效应功能细胞的效应功能47CTL杀伤具有高度杀伤具有高度的抗原特异性及严的抗原特异性及严格的格的MHC限制性限制性484950三、记忆性三、记忆性T T细胞细胞l记忆性记忆性T T细胞（细胞（TmTm）：对特异性抗原有记忆能）：对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的力、寿命较长的T T淋巴细胞，再次遇到相同抗淋巴细胞，再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。第三节第三节 T T细胞的效应功能细胞的效应功能51小小 结结lT T细胞活化过程中细胞活化过程中APCAPC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用lT T细胞活化的条件细胞活化的条件l巨噬细胞与巨噬细胞与CD4CD4+Th1Th1细胞之间的相互作用细胞之间的相互作用lCTLpCTLp是如何识别抗原肽进而增殖、分化成效应是如何识别抗原肽进而增殖、分化成效应CTLCTL的？的？lCTLCTL杀伤靶细胞的机制和特点杀伤靶细胞的机制和特点52