自身免疫和自身免疫病 PPT课件.ppt

第第17章章 自身免疫和自身免疫病自身免疫和自身免疫病基础医学院免疫学教研室基础医学院免疫学教研室 瞿少刚瞿少刚E-mail:学校首页学校首页 网络服务网络服务 资源下载资源下载 个人空间个人空间 sgq9528 sgq9528免疫耐受免疫耐受细胞免疫细胞免疫 和和/或或体液免疫体液免疫免疫系统免疫系统抗原抗原第一节第一节 概述概述免疫防御免疫防御免疫自稳免疫自稳免疫监视免疫监视超敏反应超敏反应移植排斥反应移植排斥反应3自身耐受（自身耐受（self-tolerance）:1900年年Ehrlich提出提出“自我自我”和和“非我非我”的识别的识别自身免疫（自身免疫（autoimmunity）:一些因素（如感染等）一些因素（如感染等）打破自身耐受，免疫系统对自身抗原产生应答，打破自身耐受，免疫系统对自身抗原产生应答，诱生自身抗体、自身致敏淋巴细胞。诱生自身抗体、自身致敏淋巴细胞。机体可出现生理性自身免疫。参与清除衰老、死机体可出现生理性自身免疫。参与清除衰老、死亡的细胞或受损组织等。亡的细胞或受损组织等。自身免疫病自身免疫病(autoimmune disease，AID)：自自身免疫应答过强，导致组织损伤或功能障碍并出现身免疫应答过强，导致组织损伤或功能障碍并出现相应临床表现。相应临床表现。自身免疫病分类自身免疫病分类 ：急性自身免疫病急性自身免疫病:特发性血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜 慢性自身免疫病慢性自身免疫病:SLE 原发性自身免疫病原发性自身免疫病:干燥综合症干燥综合症 继发性自身免疫病继发性自身免疫病:交感性眼炎交感性眼炎 器官特异性自身免疫病器官特异性自身免疫病 非器官特异性自身免疫病非器官特异性自身免疫病 5自身免疫性疾病及其相应的自身抗原自身免疫性疾病及其相应的自身抗原器官特异性自身免疫病器官特异性自身免疫病自身免疫病自身免疫病病变器官病变器官已知的自身抗原已知的自身抗原慢性甲状腺炎慢性甲状腺炎甲状腺甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化酶弥漫性甲状腺肿（甲亢）弥漫性甲状腺肿（甲亢）甲状腺甲状腺细胞表面TSH受体原发性肾上腺皮质萎缩原发性肾上腺皮质萎缩（AddisonAddison病）病）肾上腺肾上腺皮质细胞，ACTH受体胃炎（胃炎（GastritisGastritis）胃胃壁细胞腺苷酸环化酶、内因子乳糜泻病乳糜泻病小肠谷氨酰胺转移酶白斑白斑(leukoplakia)(leukoplakia)黑色素细胞酪氨酸酶，酪氨酸酶相关蛋白-2青少年型胰岛素依赖性糖尿青少年型胰岛素依赖性糖尿病，多发性硬化症病，多发性硬化症胰岛脑，脊髓胰岛细胞GAD（酪氨酸磷酸酶）髓磷脂碱蛋白，重症肌无力重症肌无力肌肉乙酰胆碱受体自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血红细胞红细胞膜表面分子特发性血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜天疱疮（天疱疮（PemphigusPemphigus）血小板皮肤血小板膜蛋白桥粒核心糖蛋白GoodpastureGoodpastures s 综合征综合征肾和肺基底膜型胶元6自身免疫病自身免疫病病变器官病变器官已知的自身抗原已知的自身抗原类风湿关节炎类风湿关节炎关节、肺、心脏等IgG，中间丝相关蛋白，纤维蛋白系统红斑狼疮（系统红斑狼疮（SLESLE）皮肤、关节、肾、肺、心、脑等核抗原（DNA、组蛋白、核糖核蛋白等）、细胞浆成分（线粒体、微粒体）自身免疫性疾病及其相应的自身抗原自身免疫性疾病及其相应的自身抗原非器官特异性自身免疫病非器官特异性自身免疫病自身免疫病的特征自身免疫病的特征 1.1.可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T T细胞细胞2.2.自身抗体或应答自身抗体或应答T T细胞细胞作用于自身组织细胞作用于自身组织细胞造成损造成损 伤或功能障碍伤或功能障碍3.3.可复制出相似的动物模型，用患病动物血清或致敏淋巴细可复制出相似的动物模型，用患病动物血清或致敏淋巴细 胞可使疾病被动转移等胞可使疾病被动转移等4.4.病情转归与自身免疫应答强度密切相关病情转归与自身免疫应答强度密切相关5.5.反复发作和慢性迁延反复发作和慢性迁延6.6.有遗传倾向有遗传倾向7.7.部分自身免疫性疾病易发生于女性部分自身免疫性疾病易发生于女性8第二节第二节 自身免疫病的致病因素及机制自身免疫病的致病因素及机制 自身耐受的形成自身耐受的形成第二节第二节 自身免疫病的致病因素与机制自身免疫病的致病因素与机制一、一、一、一、自身抗原的因素自身抗原的因素二、二、二、二、免疫系统的因素免疫系统的因素三、三、三、三、遗传因素遗传因素四、四、四、四、机体方面的其他因素机体方面的其他因素10一、自身抗原的因素一、自身抗原的因素1.1.隐蔽抗原释放：隐蔽抗原释放：在手术、外伤或感染等情况在手术、外伤或感染等情况下，体内与免疫系统隔绝的隐蔽抗原成分释下，体内与免疫系统隔绝的隐蔽抗原成分释放入血流或淋巴液。放入血流或淋巴液。2.2.自身抗原性质改变：自身抗原性质改变：生物、物理、化学等因生物、物理、化学等因素均可改变自身抗原性质，激发机体免疫应素均可改变自身抗原性质，激发机体免疫应答，引起答，引起AID AID。11一、自身抗原的因素一、自身抗原的因素3.3.分子模拟作用：交叉抗原，分子模拟作用：交叉抗原，许多病原微生物具有许多病原微生物具有与宿主正常细胞或细胞外基质相似的抗原决定基。与宿主正常细胞或细胞外基质相似的抗原决定基。A A型溶血型链球菌感染型溶血型链球菌感染-心肌炎、肾小球肾炎心肌炎、肾小球肾炎 大肠杆菌大肠杆菌O1414感染感染-溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎12134、表位扩展：、表位扩展：（1）一些隐蔽抗原表位低表达、不暴露）一些隐蔽抗原表位低表达、不暴露（2）识别隐蔽抗原的特异淋巴细胞逃避了阴性）识别隐蔽抗原的特异淋巴细胞逃避了阴性 选择选择（3）病理情况下，）病理情况下，APC将隐蔽性抗原递呈给自将隐蔽性抗原递呈给自 身反应性身反应性T淋巴细胞。淋巴细胞。在自身免疫病（如在自身免疫病（如SLE，RA等）病程进展中，表位扩展可等）病程进展中，表位扩展可使更多自身抗原遭受攻击，导致病程迁延不愈并不断加重。使更多自身抗原遭受攻击，导致病程迁延不愈并不断加重。14二、免疫系统的因素二、免疫系统的因素1.免疫细胞异常免疫细胞异常（1）淋巴细胞突变：理化因素导致淋巴细胞识别抗）淋巴细胞突变：理化因素导致淋巴细胞识别抗 原能力异常原能力异常（2）T、B淋巴细胞异常活化：正常时，自身反应淋巴细胞异常活化：正常时，自身反应性性T、B淋巴细胞处于失活状态淋巴细胞处于失活状态 1 1）作用于作用于B细胞的超抗原：激活多克隆细胞的超抗原：激活多克隆B细胞细胞 2）Th细胞旁路激活途径：外来的交叉性抗原表位细胞旁路激活途径：外来的交叉性抗原表位通过通过T细胞旁路激活自身反应性细胞旁路激活自身反应性B细胞。细胞。15正常正常交叉反应交叉反应 旁路激活旁路激活163 3）独特型旁路激活途径：）独特型旁路激活途径：针对外源性抗原所产生的抗体，具有与针对外源性抗原所产生的抗体，具有与自身正常细胞膜抗原相似自身正常细胞膜抗原相似/相同表位。相同表位。该抗体刺激机体产生的抗独特型抗体能该抗体刺激机体产生的抗独特型抗体能与自身正常细胞膜抗原结合。与自身正常细胞膜抗原结合。172.2.免疫调节功能紊乱：免疫调节功能紊乱：（1 1）MHC IIMHC II类分子异常表达：类分子异常表达：IFN-IFN-可诱导组可诱导组织细胞表面织细胞表面MHCMHC II II异常表达异常表达（2 2）细胞因子产生失调：促炎性细胞因子如）细胞因子产生失调：促炎性细胞因子如TNF-TNF-、IL-6IL-6、IL-1IL-1等激活等激活MM，介导慢性炎，介导慢性炎症和持续性自身免疫应答。症和持续性自身免疫应答。（3 3）抑制性免疫调节减弱：）抑制性免疫调节减弱：TregTreg细胞可抑制自细胞可抑制自身免疫病。身免疫病。18病名病名 HLAHLA抗原抗原 相对危险值相对危险值 性别比性别比(:)(:)强直性脊柱炎强直性脊柱炎 B27 87.4 0.3B27 87.4 0.3急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 B27 10.04 B27 10.04 0.50.5多发性硬化多发性硬化 DR2 4.8 10 DR2 4.8 10 GoodpastureGoodpasture综合症综合症 DR2 15.9 DR2 15.9 1 1GravesGraves病病 DR3(A8)3.7 4-5DR3(A8)3.7 4-5重症肌无力重症肌无力 DR3 2.5 DR3 2.5 1 1SLE DR3 5.8 10-20SLE DR3 5.8 10-20类风湿关节炎类风湿关节炎 DR4 4.2 3 DR4 4.2 3 桥本氏甲状腺炎桥本氏甲状腺炎 DR5 3.2 4-5DR5 3.2 4-5胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病 DR3,DR4 3.2 DR3,DR4 3.2 1 1三、遗传因素三、遗传因素MHC 与自身免疫病关联：与自身免疫病关联：20四、机体方面的其他因素四、机体方面的其他因素年龄因素：自身免疫病发病率随年龄增长而升高年龄因素：自身免疫病发病率随年龄增长而升高性别因素：女性的自身免疫病发病率高。性别因素：女性的自身免疫病发病率高。21自身免疫病的病理损伤主要由自身抗体、自身致自身免疫病的病理损伤主要由自身抗体、自身致敏淋巴细胞所致，涉及敏淋巴细胞所致，涉及II，III，IV型超敏反应机型超敏反应机制。制。不同的自身免疫病，其机制不同，可能多种机制不同的自身免疫病，其机制不同，可能多种机制同时或先后作用。同时或先后作用。第三节第三节 自身免疫病的组织损伤机制自身免疫病的组织损伤机制22（一）自身抗体介导组织损伤（一）自身抗体介导组织损伤（II型超敏反应）型超敏反应）抗细胞表面抗原或细胞外基质抗原的自身抗体抗细胞表面抗原或细胞外基质抗原的自身抗体介导组织损伤介导组织损伤:补体依赖的细胞毒作用、调理补体依赖的细胞毒作用、调理作用、作用、ADCC效应。效应。抗细胞表面受体的自身抗体介导细胞和组织功抗细胞表面受体的自身抗体介导细胞和组织功能障碍。如重症肌无力。能障碍。如重症肌无力。自身抗体介导的自身免疫性溶血性贫血 自身抗体介导的受体刺激作用自身抗体介导的受体刺激作用25Graves disease picture自身抗体介导的受体阻断作用自身抗体介导的受体阻断作用28（三）自身抗原（三）自身抗原-抗体复合物介导组抗体复合物介导组织损伤（织损伤（III型超敏反应）型超敏反应）SLE：抗核抗体：抗核抗体-DNA形成复合物形成复合物RA：抗变性：抗变性IgG自身抗体自身抗体-变性变性IgG形成免疫复合物形成免疫复合物29（四）自身反应性（四）自身反应性T细胞介导组织炎细胞介导组织炎症性损伤（症性损伤（IV型超敏反应）型超敏反应）CD4+Th细胞：分泌多种细胞因子，形成以单核细胞：分泌多种细胞因子，形成以单核细胞和淋巴细胞浸润为主的免疫损伤性炎症。如细胞和淋巴细胞浸润为主的免疫损伤性炎症。如小鼠自身反应性脑脊髓炎（小鼠自身反应性脑脊髓炎（EAE）模型。）模型。CD8+CTL细胞：直接识别靶细胞表面抗原。细胞：直接识别靶细胞表面抗原。自身反应性自身反应性T细胞的致病作用细胞的致病作用联合注射联合注射MBP（髓鞘碱性蛋白）和（髓鞘碱性蛋白）和CFA小鼠发生小鼠发生EAE分离分离EAE鼠淋巴细鼠淋巴细胞胞MBP刺激特异性刺激特异性CD4+Th1细胞扩增细胞扩增过继输入正常鼠过继输入正常鼠患患EAE31（一）自身免疫病的常规治疗：（一）自身免疫病的常规治疗：1、抗感染：消除交叉抗原等各种因素；、抗感染：消除交叉抗原等各种因素；2、抗炎：炎症反应所致损伤是自身免疫病的重要环节、抗炎：炎症反应所致损伤是自身免疫病的重要环节3、免疫替代疗法：自身免疫性甲状腺炎、免疫替代疗法：自身免疫性甲状腺炎、I型糖尿病型糖尿病4、免疫净化疗法：用血浆置换等去除自身抗体、免疫复、免疫净化疗法：用血浆置换等去除自身抗体、免疫复 合物等合物等5、非特异性免疫抑制剂：如环孢素、非特异性免疫抑制剂：如环孢素A等等第四节第四节 自身免疫病的治疗原则自身免疫病的治疗原则32（二）特异性免疫治疗（二）特异性免疫治疗AID的试验研究：的试验研究：1、T细胞疫苗细胞疫苗2、阻断、阻断TCR识别自身抗原肽识别自身抗原肽-MHC复合物：如复合物：如MHC 抗体、抗抗体、抗CD4单抗等单抗等3、阻断共刺激信号、阻断共刺激信号4、过继免疫抑制治疗：过继输入、过继免疫抑制治疗：过继输入Treg、TGF-等。等。5、诱导自身耐受、诱导自身耐受6、同种异体造血干细胞移植。、同种异体造血干细胞移植。小小 结结 自身免疫病是机体免疫系统对自身抗原成分自身免疫病是机体免疫系统对自身抗原成分发生免疫应答而导致的疾病状态。发生免疫应答而导致的疾病状态。其发生与分子模拟、表位扩展、自身抗原性其发生与分子模拟、表位扩展、自身抗原性质改变、隐蔽抗原释放、多克隆刺激剂、旁质改变、隐蔽抗原释放、多克隆刺激剂、旁路活化以及遗传等因素有关，组织损伤是因路活化以及遗传等因素有关，组织损伤是因机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答而引机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答而引起，其机制同起，其机制同II、III、IV型超敏反应。型超敏反应。