2023胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的诊治.docx

成为解决此难题的突破口，但仍需要进一步多维度、高质量的临床研究。本文引证：季颖婕，曹佳.胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的诊治.中华胰腺 病杂志.2023, 23(4):246-250.分支胰管，呈囊状扩张，囊腔透声差，部分囊壁上可见数目不一、大小不 等的乳头状结节突入囊腔，主胰管扩张，与囊性病灶相通。该型较少见。（2）多房囊性型，多累及分支胰管或同时累及主胰管，病灶呈多房囊性 结构，可见厚薄不均的分隔带或附壁结节，病灶囊性区域与主胰管相通。 该型最为常见。（3 ）实性型，多累及主胰管，与胰管相连的实性或实性为 主的结节，其远端胰管扩张。（4）主胰管型，主胰管明显扩张，可见附壁 结节，主胰管外未见明显病灶。根据IPM N细胞异型程度可分为4个等级 低度异型增生、中度异型增生、 高度异型增生、侵袭性癌。根据乳头的组织学特征可分为4种亚型，即胃 型、肠型、胰胆管型和嗜酸细胞型。这些亚型与特定黏液蛋白的表达有关， 胃型表达MUC5AC和MUC6 ;肠型表达MUC2和MUC5AC ;胆胰管型 表达MUC1、MUC5AC和MUC6嗜酸细胞型表达MUC5AC和MUC6。 2016年维罗纳共识指出，胃型主要存在于分支胰管型（69.6% ）,而胰胆 管型主要存在于主胰管型（69.0%工Rong等研究发现，胃、肠型较胰胆 管型异型程度低，胃型总体生存率高于胰胆管型，但4个亚型患者的总体 5年生存率差异无统计学意义。二、IPMN的影像学诊断IPMN的影像学表现并不典型，与其他囊性病变难以区分，但影像学检查 仍然是IPMN诊断和治疗的重要依据。临床上IPMN的影像学诊断方法包括CT、MRI、MRCP、EUS、胰管镜及囊内镜、PET-CTO1 . CT : CT是诊断IPMN最常用的无创性影像学检查方法之一,可准确 显示胰管扩张、壁结节、囊性成分等及病灶与周围组织器官间的关系，为 临床诊断提供可靠的影像学依据。增强CT用于鉴别胰腺IPMN良恶性的 灵敏度为86% ,特异度为74% ,可见结合增强扫描CT对IPMN良恶性 诊断价值更大。2 . MRI和MRCP :腹部MRI和MRCP被认为是诊断胰腺IPMN首选的 无创检查手段。MRI较CT更优显示IPMN的形态学细节及囊性占位的内 部结构，对识别病灶分隔、壁结节和肿瘤多灶性方面具有更高的灵敏度。 MRCP能清楚显示病变部位、大小、胰管扩张程度以及与周围组织器官间 的关系，特别是在显示BD-IPMN囊腔与主胰管的相通情况中具有明显优 势,显示率高达93.7% ,明显高于CT的79.2%。动态对比增强MRI （DCE-MRII扩散加权成像（DWI）与表观扩散系数（ADC）结合对于 识别直径之5 mm的壁结节有较高特异性及灵敏度 是有效诊断恶性IPMN 的影像学技术。对于长期随访的患者，MRI是无创检查的首选手段。3 . EUS : EUS可将超声探头最大程度地接近病灶，其最大优势是能更好 地发现IPMN的壁结节，对恶性IPMN的早期诊断至关重要。对比增强 EUS通过声学造影技术检测壁结节的血流信号，可准确区分黏蛋白栓和壁结节,灵敏度为60.0%，特异度高达92.9%0此外,可在EUS引导下对囊肿进行细针穿刺活检（FNA ）,提取囊液成分进行分析，并可以对壁结 节等实性成分进行细胞学和组织学诊断。除此之外，结合EUS的一些较新 的辅助方法也被应用于IPMN的诊断，如细针型共聚焦显微镜，在 EUS-FNA基础上，将共聚焦微探头通过19G穿刺针插入囊内，动态实时 放大观察囊壁组织细胞细微结构，从而达到光学病理诊断的目的。近几年 还研发出一种微型活检钳，可通过19G穿刺针插入至囊内，在EUS实时 监视下对囊壁进行活检，但其诊断准确率在不同研究中差异较大。4.胰管镜及囊内镜：胰管镜及囊内镜均为一种子镜直视系统，经口胰管镜是借助ERCP的技术将胰管镜插入至扩张的胰管内，主要针对MD-IPMN扩张的主胰管管壁的典型结构进行观察及活检。囊内镜即通过EUS19G穿刺针插入光纤，直接对囊液及囊壁结构进行观察，是鉴别不同 性质胰腺囊性病变的新方法JPMN在镜下往往可以观察到指样凸起结构, 有时可以看到黏液栓。5 .人工智能：近年来人工智能在内镜领域发展迅速，通过对IPMN的 EUS图像深度学习,可以准确区分高低浸润性病变,准确率达99.6%0将 囊液中CEA、CA19-9、CA125、淀粉酶及细胞学数据纳入人工智能算法， 诊断恶性病变的灵敏度为95.7% ,特异度为91.9%。6 .PET-CT : PET-CT以18氟-脱氧葡萄糖（18F-FDG ）作为载体来区分 正常组织和肿瘤组织,主要用于IPMN良恶性鉴别诊断。PET-CT价格较 昂贵，在实际临床应用中不如CT、MRI及EUS广泛，因此未被指南推荐, 但多项研究表明PET-CT能提高IPMN恶性风险度预测。三、IPMN血清及囊液的分子生物学标志物肿瘤标志物可以对IPMN恶性程度有一定的预测作用。CA19-9是胰腺癌 最经典的肿瘤生物标志物，广泛用于胰腺癌诊断和预后判断。近年来，血 清CA19-9也被证实可用于区分侵袭性IPMN与良性IPMN。一项大型荟 萃分析纳入了 15项研究共1 530例患者，在恶性和侵袭性IPMN中， CA19-9的灵敏度分别为40%和52% ,特异度分别为89%和88%。有证 据表明CA19-9值升高（>37 U/ml）与高级别不典型增生和浸润性癌相 关，这使得其作为"令人担忧的特征和相对的切除标准被纳入了一些指南。CEA是一种细胞表面糖蛋白。多项研究关注了血清CEA对于预测恶性及 侵袭性IPMN的作用。Fritz等证实CEA>5 pg/L在40.0%的侵袭性 IPMN患者中出现，而仅在8%的非侵袭性IPMN患者中升高，其灵敏度 为40.0% ,特异度为92.4%。另一项荟萃分析结果表明血清CEA对恶性 和侵袭性IPMN具有较低的灵敏度（18% ）和较高的特异度（93%95% 中性粒细胞与淋巴细胞的比值（NLR N血小板与淋巴细胞比值（PLR ）及 C反应蛋白与白蛋白之比（CAR ）也可以一定程度上预测IPMN浸润恶性 度。NLR>4是IPMN相关浸润性癌存在的独立预测标志，高NLR值与肿 瘤侵袭性和不良预后相关。将NLR与影像学、CEA和CA19-9结合，可 提高侵袭性IPMN预测能力，灵敏度为58.8% ,特异度为76.8%。PLR>208.1是IPMN浸润性癌的独立预测因子；而CAR>0.083是IPMN 侵袭性癌或高级别不典型增生的预测因子，其灵敏度为52% ,特异度为 93%OIPMN囊液中CEA、淀粉酶、细胞学分析、葡萄糖、黏蛋白和DNA测序 也对IPMN鉴别诊断及侵袭性诊断有所帮助。囊液CEA>192 ng/ml在鉴 别黏液囊肿和非黏液囊肿时，诊断准确率为88%。囊液中葡萄糖水平 <50mg/dl在识别黏液囊肿时的灵敏度为89% ,特异度为86%。细胞学 分析在黏液囊肿和非黏液囊肿鉴别诊断中的综合灵敏度和特异度分别为 54%和93%O止匕外，细胞学分析检测黏液囊肿内恶性肿瘤的特异度高 （83%99% ）,但灵敏度低（25%88% 黏蛋白家族（MUCs ）是上皮细胞中表达的高糖基化糖蛋白，可以区分黏液性囊肿和非黏液性囊肿, 灵敏度和特异度分别为80%和40%。MUC1在正常胰腺组织中不表达, 被认为是恶性和侵袭性的标志。MUC1在8.6%的无癌变IPMN和35.8% 的癌变IPMN中被检测到;MUC2则分别为51.7%和68.9% ; MUC5A 与IPMN恶性进展的相关性最弱在无癌变的IPMN中表达率为84.7%。此外，MUC4也与IPMN的发展有关，在癌变的IPMN中表达增加。对 囊液进行DNA测序，致癌基因KRAS和GNAS联合应用于囊液分子分析 对IPMN和黏液性囊肿的诊断灵敏度、特异度和准确率分别为94%、91% 和 97%。抑癌基因 TP53、CDKN2A、SMAD4、 SMARCA4、 RNF43 的 表达减少或丧失杂合性以及B-catenin在细胞核中的位置都与IPMN的胰 腺异常形态有关。四、IPMN的手术治疗指征及方式对于通过影像学或病理证实为高度异型增生或侵袭性癌的IPMN ,手术是 唯一治疗手段。福冈共识指出，影像学上“令人担忧的特征"包括：(1 )3 cm的囊肿;(2)囊壁结节5 mm ;( 3 )囊壁增厚强化;(4)主胰管直径5 9 mm ; ( 5 )主胰管直径突变伴远端胰腺萎缩；(6 )淋巴结肿大;(7 ) CA19-9升高；(8 )囊肿生长速度 5mm/2年。这些患者应进行EUS评估，多普勒EUS或增强EUS可显示壁结节血供。当CT、MRI或EUS出现"高危因素”的囊肿:(1 )胰头囊性病变患者出现 梗阻性黄疸；(2)增强壁结节之5 mm;(3)主胰管扩张210 mm ,如无 手术禁忌应当予以手术切除，无需进一步评估。根据福冈共识,MD-IPMN恶变风险较高，浸润性IPMN的平均发生率约 为43.1 %，出现以下征兆建议积极考虑手术切除(1注胰管扩张 10 mm ;(2 )黄疸;(3 )影像学证实存在壁结节。而当主胰管扩张至5 9 mm时， 应行EUS进一步评估，如显示囊肿壁增厚、胰管内壁结节或FNA细胞学 证实高度不典型增生或浸润性癌，则需手术干预。对于BD-IPMN患者 以老年人为好发人群 且恶性倾向较MD-IPMN低，临床建议确诊后进行长期规律随访，如出现以下"高危特征"考虑手术（1） 胰头囊性病变患者出现梗阻性黄疸；（2 ）增强壁结节25 mm ; （ 3 ）主胰 管210 mmo而重度异型增生或壁结节之5 mm是绝对手术指征。对于 BD-IPMN患者囊肿大小手术指征尚未统一，美国放射学院白皮书及美国 胃肠病学院认为囊肿 3 cm可以考虑手术，而韩国指南及福冈共识建议 IPMN囊肿 2 cm考虑手术切除。手术方式可选择开腹手术、腹腔镜手术、机器人手术。根据肿瘤生长部位 不同，常见术式包括胰十二指肠切除术（Whipple术1保留或不保留脾 脏的胰体尾切除术、胰腺节段切除、单纯胰腺肿瘤剜除术及全胰切除术等。五、IPMN其他治疗方式EUS引导下注射治疗常被应用于无法进行手术切除的胰腺囊性肿瘤患者, 但多用于胰腺黏液性囊腺瘤（MCN ）的病灶。一项研究对17例胰腺囊性 肿瘤患者（IPMN 16例、MCN 1例）采用了 EUS引导下射频消融,其中 11例囊肿完全消失,1例肿瘤直径减小50%以上,显著缓解率达71% , 并且12个壁结节均完全消退。EUS引导下射频消融可作为无法承受手术 的IPMN患者的治疗选择。六、IPMN随访与预后对于手术切除的IPMN患者需要进行长期持续监测。对于具有较高风险人 群，如有胰腺癌家族史、非肠道亚型IPMN和手术切缘阳性的重度异型 IPMN患者，至少每年2次CT或MRI检查。侵袭性IPMN的随访与胰腺 导管腺癌相同。保守治疗的IPMN随访与囊肿大小有关对于BD-IPMN , 半年内的短期随访很有必要，有助于及时发现占位并切除。对于无手术指 征的患者/PMN发展非常缓慢，不过仍需长期随访。当不存在“高危特征" 时，据囊肿大小制定随访周期：（1 ）囊肿 1 cm ,每半年复查1次CT或 MRI,若无明显变化则2年复查1次；（2 ） 1 cm囊肿 2 cm时，第1 年每半年1次影像学检查,之后每年复查1次，如连续2年无明显变化则 2年复查1次；（3）2 cm囊肿3 cm时，36个月后行EUS复查1 次，之后CT或MRI每年复查1次，如需要长期监测且年轻患者，可以考 虑手术。MD-IPMN恶变可能高于BD-IPMN故BD-IPMN预后优于MD-IPMN。 对于高度异型增生的IPMN患者，即使切缘阴性，术后侵袭性IPMN的复 发率仍约为10%，但预后优于胰腺导管腺癌。综上所述，IPMN是具有一定恶变潜能的胰腺囊性疾病，随着影像学技术 发展，发现率逐步提升。目前IPMN恶性程度及手术指征仍存在争议。对 于MD-IPMN及符合手术指征的BD-IPMN患者，应进行个体化、综合性 决策，从而选择合适的手术干预时机。对于暂无高危恶变因素的BD-IPMN 需要长期随访，但如何规律随访及检查方式的选择仍需要探寻更优化的方 案。侵袭性IPMN的诊断仍然为临床上的难点，超声内镜及辅助技术有望