金属-内酰胺类酶在细菌感染中的作用.docx

金属-内酰胺类酶在细菌感染中的作用氨基乙酰胺抗生素在临床和农业中的广泛使用，不断提高了细菌的耐药性。其中，内酰胺 酶是细菌耐药性的重要机制之一。Ambler1 ccra和b3亚类金属内酰胺酶基于序列的相似性又被分成了 3个亚类Bl, B2, B3Bl亚类的酶序列相似度超过23%,这些酶包括来自枯草芽胞菌的Bell酶，来自脆弱拟杆 菌的CcrA酶，金黄杆菌的的Bia B酶，短稳杆菌的EBRT酶B2亚类的酶和B1亚类的酶只有11%的相似度。这一类中包括由不同种的气单胞菌属产生 的酶（大部分研究用的是嗜水气单胞菌产生的Cph A酶，以及由A.veronii菌产生的Imi SB,以及由泉居沙雷菌产生的Sfh-酶）（见表1）。B 3亚类的金属内酰胺酶和其它类的酶相比只有9个保守的残基。B3类包括临床分离 的菌株 S. maltophilia2合成抗菌药物B1和B3亚类的金属B -内酰胺酶多是广谱醮，能够水解除单环以外的儿乎所有3 -内酰胺 类抗生素Bounaga 等基于Ccr A和L1酶对头抱硝睡吩水解的研究，Wang等在1999年提出了双锌金属B-内酰 胺酶的作用机制3金属-内酰胺酶的催化检测Neuwald等在1997年提出并定义了 MBL超级家族这一概念这个超级家族催化类型的多样性，也解释了某些成员可以在面临抗生素的情况下，如何轻 易的进化成金属B-内酰胺酶。已有研究表明金属B-内酰胺酶可能来是由一个不具有内 酰胺酶活性的祖先，经过趋异进化形成的。4金属-内酰胺酶的进化在抗生素的选择性压力下，金属B-内酰胺酶可能会变异成更高效的酶，或能水解新的底 物,这已被一些人工进化实验所证实。对Ccr A酶进行单点突变C121R的研究表明，来自脆弱拟杆菌的双金属B-内酰胺酶Ccr A可能是由来自蜡状芽胞杆菌的单金属B-内酰胺 酶Bell进化而来的Murph y等测定了来自铜绿假单胞菌的M B L (SPM-1)的x射线晶体结构，并推测它 可能会进化为一个更高效的酶除了已有的金属内酰胺酶能够进化成更加高效的酶以外，其它没有这种活性或有其他 活性的蛋白也可能进化获得金属B-内酰胺酶活性我们不仅需要考虑已有MBLs可能会进化成更高效的酶，还需要考虑这么一个可能，原本 MBLs活性可能是由相关的酶中产生的。Park等的研究告诉人们这些可能会在不久的将来 发生。另一方面，有些酶虽然现在还没有MBL活性特点，但是它们比醛酮变位酶H更容 易获得MBL活性，只需进行简单的插入，删除就可以了。但是由于缺少相关生化和结构方 面的数据，预测它们可能的进化方向仍然充满着巨大的挑战。5金属酶的基因激活而表达金属酶由于其独特的作用机制，使其几乎能水解现有的各类B-内酰胺抗生素，而整合子 介导的金属酶的存在，提示今后几年内，金属酶可能快速传播，同时碳青霉烯的使用量增 加，将会给金属酶提供选择压力，使沉默金属酶基因激活而表达，如在2010出现的超级 细菌NDMT。目前全球已经有好多研究人员加入了 “抗击超级细菌”的战斗中，从各个方 面着手研究金属酶。在研究的过程中，也取得了一些进步。除了传统的方法外，还使用了 计算机进行模拟作用机制，进化预测。我们需要不断改进我们的研究方法，研发出理想的抗生素(不会诱导金属酶产生的)。锌 离子虽然可以作为靶标，但也会抑制人体中重要的锌离子酶，所以我们需要寻找更好的靶 标。为了尽快阻止MBLs的出现和传播，必须集中各个学科的专家比如基因学，微生物学, 生物化学，分子建模，生物信息，以及临床研究，只有这样，只有这样才能打赢这场“抗 击超级细菌”战斗。