侵袭性真菌感染的首选药物 .ppt

侵袭性真菌感染的首选用药侵袭性真菌感染的首选用药目录目录侵袭性真菌病现状及感染的危险因素权威的治疗推荐治疗策略伏立康唑的产品优势药物的特点在治疗侵袭性真菌病中的应用伏立康唑的市场策略真菌真菌真菌-10万多种-广泛存在病原性真菌-与人类疾病相关的约300种，称为病原性真菌病原性真菌按侵犯部位分为浅部真菌和深部真菌；浅部真菌主要为皮肤丝状菌，又称癣菌机会性真菌(条件致病菌)（侵袭性、条件性、深部）：侵犯皮下组织和内脏，引起全身性感染，严重的可引起死亡侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染（IFI）：也称为系统性真菌感染或者深部真菌感染。常见深部真菌病：念珠菌病，曲霉病、隐球菌病、毛霉病、孢子丝菌病、等等深部真菌感染呈逐年上升趋势，主要与下列因素有关人口老龄化广谱强效抗生素的大量应用恶性肿瘤的放、化疗导管插管、器官移植、皮质类固醇激素和免疫抑制剂的广泛使用白色念珠菌比例下降，非白色念珠菌和曲霉菌的比例升高侵袭性真菌感染的现状侵袭性真菌感染的现状 降低深部真菌感染病死率关键在于早期识别，早期给予足量、有效的抗真菌药物降低深部真菌感染病死率关键在于早期识别，早期给予足量、有效的抗真菌药物 感染部位：感染部位：最常见的是肺部(33.7%)、消化道(40.5%)、血液、泌尿道(12.4%)等部分深部真菌感染的概率部分深部真菌感染的概率我国医院真菌感染率我国医院真菌感染率深部真菌感染的病死率深部真菌感染的病死率:念珠菌30%40%，曲霉菌50%100%院内真菌感染发病率逐年上升院内真菌感染发病率逐年上升15000015000019791979 19811981 19831983 19851985 19871987 19891989 19911991 19931993 19951995 19971997 19991999 20012001500050001000010000150001500025000250007500075000225000225000革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌 革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌 真菌真菌真菌真菌0 0年年年年脓脓脓脓毒毒毒毒血血血血症症症症患患患患者者者者数数数数(例例例例)一项对一项对一项对一项对10,319,41810,319,418例脓毒血症患者进行的持续例脓毒血症患者进行的持续例脓毒血症患者进行的持续例脓毒血症患者进行的持续2222年的回顾性研究结果年的回顾性研究结果年的回顾性研究结果年的回顾性研究结果Martin GS et al.N Engl J Med 2003;348:1546-54.Martin GS et al.N Engl J Med 2003;348:1546-54.2011.9卫生部专家培训卫生部专家培训血症血症Bassetti M et al.BMC infect dis.2006;6:21-27.Bassetti M et al.BMC infect dis.2006;6:21-27.10102020303040400 01999199920002000200120012002200220032003(年年年年)非白色念珠菌非白色念珠菌非白色念珠菌非白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌菌菌菌菌株株株株数数数数(株株株株)非白色念珠菌感染比例逐年增加非白色念珠菌感染比例逐年增加非白色念珠菌感染比例逐年增加非白色念珠菌感染比例逐年增加一项回顾性研究，分析意大利一项回顾性研究，分析意大利一项回顾性研究，分析意大利一项回顾性研究，分析意大利San Martino Genera San Martino Genera 医院医院医院医院ICUICU中自中自中自中自19991999年至年至年至年至20032003年年年年182182例念珠菌血症患者例念珠菌血症患者例念珠菌血症患者例念珠菌血症患者的流行病学。的流行病学。的流行病学。的流行病学。非白色念珠菌感染发病率显著增加非白色念珠菌感染发病率显著增加曲霉感染的发病率及死亡率均较高曲霉感染的发病率及死亡率均较高曲霉的发病率远高于临床实际所见，相关死亡率高达80%Meersseman W et al.Am J Respir Crit Care Med.2004;170:621625.Meersseman W et al.Am J Respir Crit Care Med.2004;170:621625.发病率发病率发病率发病率*尸检检出率尸检检出率尸检检出率尸检检出率*6.9%6.9%127/1850127/185027/4627/4659%59%百百百百分分分分率率率率(%)80%80%死亡率死亡率死亡率死亡率*71/8971/89一项回顾性队列研究，共入选自一项回顾性队列研究，共入选自一项回顾性队列研究，共入选自一项回顾性队列研究，共入选自20002000年年年年1 1月月月月1 1日至日至日至日至20032003年年年年1 1月月月月1 1日期间入住日期间入住日期间入住日期间入住ICUICU的的的的18501850例非恶性肿瘤成年患者，目的在于分例非恶性肿瘤成年患者，目的在于分例非恶性肿瘤成年患者，目的在于分例非恶性肿瘤成年患者，目的在于分析曲霉感染在析曲霉感染在析曲霉感染在析曲霉感染在ICUICU患者中的流行病学。患者中的流行病学。患者中的流行病学。患者中的流行病学。*18501850例入住例入住例入住例入住ICUICU的非恶性肿瘤患者中，的非恶性肿瘤患者中，的非恶性肿瘤患者中，的非恶性肿瘤患者中，127127例经微生物学或组织病理学检测证实曲霉感染；其中例经微生物学或组织病理学检测证实曲霉感染；其中例经微生物学或组织病理学检测证实曲霉感染；其中例经微生物学或组织病理学检测证实曲霉感染；其中8989例非血液恶性肿瘤患者例非血液恶性肿瘤患者例非血液恶性肿瘤患者例非血液恶性肿瘤患者中中中中7171例死亡；同时对例死亡；同时对例死亡；同时对例死亡；同时对4646例死亡患者进行尸检分析。例死亡患者进行尸检分析。例死亡患者进行尸检分析。例死亡患者进行尸检分析。曲菌分类曲菌分类超过185种 约有20种可导致机会性感染A.fumigatus烟曲霉（烟曲霉（70%）A.flavus黄曲霉（黄曲霉（20%）A.niger黑曲霉（低于黑曲霉（低于10%）A.clavatus棒曲霉 A.glaucus灰绿曲霉 A.nidulans构巢曲霉 A.oryzae米曲霉 A.terreus土曲霉A.ustus焦曲霉A.versicolor花斑曲霉在SDA培养基上菌落生长快，棉花样，开始为白色，2 3天后转为绿色，数日后变为深绿色，呈粉末状。分生孢子头的顶囊烧瓶状，小梗单层，排列成木栅状，布满顶囊表面3/4，顶端有链形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，绿色 1、烟曲霉菌 危重病人真菌定植和感染的危险因素危重病人真菌定植和感染的危险因素危险危险因素因素急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭恶性肿瘤恶性肿瘤应用广谱抗生素应用广谱抗生素腹膜炎或腹腔脓肿腹膜炎或腹腔脓肿接受糖皮质激素治疗接受糖皮质激素治疗多发创伤多发创伤革兰阴性菌感染脓毒症革兰阴性菌感染脓毒症高龄患者高龄患者机械通气机械通气深静脉置管深静脉置管胃肠道手术胃肠道手术肠外营养肠外营养器官移植器官移植颅脑外伤颅脑外伤糖糖尿尿病病烧烧伤伤侵袭性真菌感染的诊断侵袭性真菌感染的诊断诊断分为3个级别确诊临床诊断拟诊由宿主因素、临床标准及微生物学标准组成宿主因素宿主因素 u外周血中性粒细胞减少:中性粒细胞计数 38或90除曲菌外的多种真菌感染，中枢感染胃肠道为主，一过性肝损 不广差异大有一定作用 55 芽生菌病，组织胞浆菌病，曲菌病等胃肠道为主肝损等 广 较强 强 96 曲菌病、足放线菌、镰孢菌严重感染中枢感染视力障碍（停药多可恢复），肝损、全身反应等伏立康唑伏立康唑第一个上市的第二代三唑类抗真菌药第一个上市的第二代三唑类抗真菌药 2002年年3月和月和5月分别在欧洲和美国开始应用月分别在欧洲和美国开始应用 伏立康唑特点：安全伏立康唑特点：安全,广谱广谱,高效高效,口服吸收好口服吸收好.国际上有取代两性霉素国际上有取代两性霉素B成为新的成为新的“金标准金标准”的趋势的趋势伏立康唑伏立康唑-广谱覆盖念珠菌和曲霉菌广谱覆盖念珠菌和曲霉菌伏立伏立伏立伏立康唑康唑康唑康唑两性两性两性两性霉素霉素霉素霉素B B伊曲伊曲伊曲伊曲康唑康唑康唑康唑卡泊卡泊卡泊卡泊芬净芬净芬净芬净烟烟烟烟曲曲曲曲霉霉霉霉土土土土曲曲曲曲霉霉霉霉黄黄黄黄曲曲曲曲霉霉霉霉组组组组织织织织胞胞胞胞浆浆浆浆菌菌菌菌属属属属足足足足放放放放线线线线病病病病菌菌菌菌属属属属白白白白色色色色念念念念珠珠珠珠菌菌菌菌黑黑黑黑曲曲曲曲霉霉霉霉光光光光滑滑滑滑念念念念珠珠珠珠菌菌菌菌热热热热带带带带念念念念珠珠珠珠菌菌菌菌近近近近平平平平滑滑滑滑念念念念珠珠珠珠菌菌菌菌克克克克柔柔柔柔念念念念珠珠珠珠菌菌菌菌新新新新型型型型隐隐隐隐球球球球菌菌菌菌皮皮皮皮炎炎炎炎芽芽芽芽生生生生菌菌菌菌粗粗粗粗球球球球孢孢孢孢子子子子菌菌菌菌镰镰镰镰刀刀刀刀菌菌菌菌属属属属曲霉菌属曲霉菌属曲霉菌属曲霉菌属念珠菌属念珠菌属念珠菌属念珠菌属产品说明书产品说明书产品说明书产品说明书汪复汪复汪复汪复 张婴元主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社张婴元主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社张婴元主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社张婴元主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社20042004。氟康氟康氟康氟康唑唑唑唑-体外抗菌体外抗菌谱莱立康莱立康（成都华神（成都华神50mg*4)的吸收的吸收 口服吸收迅速而完全口服吸收迅速而完全给药后给药后1-2小时达血药峰浓度小时达血药峰浓度口服后绝对生物利用度达口服后绝对生物利用度达96%胃液胃液pH值改变对莱立康吸收无影响值改变对莱立康吸收无影响餐前或餐后餐前或餐后1小时口服伏立康唑小时口服伏立康唑伏立康唑说明书药品名称药品名称生物利用度生物利用度起效时间起效时间达到稳态浓度时间达到稳态浓度时间伏立康唑伏立康唑96%1-2小时小时24小时小时氟康唑氟康唑90%1-2小时小时24小时小时伊曲康唑伊曲康唑36-55%48-72小时小时1-2周周伏立康唑是所有口服抗真菌药中生物利用度最高、起效时间最快的！伏立康唑是所有口服抗真菌药中生物利用度最高、起效时间最快的！伏立康唑的分布伏立康唑的分布玻璃体玻璃体玻璃体玻璃体38%38%房水房水房水房水53%53%脑脊液脑脊液脑脊液脑脊液22%-100%22%-100%脑组织脑组织脑组织脑组织200%-300%200%-300%肺泡肺泡肺泡肺泡/上皮衬液上皮衬液上皮衬液上皮衬液平均平均平均平均1100%1100%组织中广泛分布：稳态浓度下的分布容积为组织中广泛分布：稳态浓度下的分布容积为4.6 l/kg 脑脊液中可检测到伏立康唑脑脊液中可检测到伏立康唑血浆蛋白结合率约为血浆蛋白结合率约为58%，不受肝、肾功能受损影响，不受肝、肾功能受损影响伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的死亡率低于其它抗真菌药死亡率低于其它抗真菌药0 010%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%7 7303060609090120120 150150 180180210210 240240 270270 300300 330330 365365确诊为侵袭性曲霉感染后时间确诊为侵袭性曲霉感染后时间确诊为侵袭性曲霉感染后时间确诊为侵袭性曲霉感染后时间(天天天天)侵侵侵侵袭袭袭袭性性性性曲曲曲曲霉霉霉霉感感感感染染染染导导导导致致致致死死死死亡亡亡亡的的的的概概概概率率率率其它抗真菌药其它抗真菌药其它抗真菌药其它抗真菌药(n=176)(n=176)伏立康唑伏立康唑伏立康唑伏立康唑(n=54)(n=54)P=0.03P=0.03一项对确诊为侵袭性曲霉感染的干细胞移植患者的研究结果一项对确诊为侵袭性曲霉感染的干细胞移植患者的研究结果一项对确诊为侵袭性曲霉感染的干细胞移植患者的研究结果一项对确诊为侵袭性曲霉感染的干细胞移植患者的研究结果Upton A et al.Clin Infect Dis.Upton A et al.Clin Infect Dis.2007;44:531-540.2007;44:531-540.一项对自一项对自一项对自一项对自19901990年年年年1 1月月月月1 1日至日至日至日至20042004年年年年1212月月月月3131日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。预防治疗突破性真菌感染预防治疗突破性真菌感染发生率和死亡率显著低于氟康唑发生率和死亡率显著低于氟康唑骨髓移植病人骨髓移植病人白血病化疗病人白血病化疗病人伏立康唑用于骨髓移植病人伏立康唑用于骨髓移植病人and白血病化疗病人预防性抗真菌治疗，突破性真白血病化疗病人预防性抗真菌治疗，突破性真菌感染发生率、致命性真菌感染发生率及需要经验性抗真菌治疗的比例都显菌感染发生率、致命性真菌感染发生率及需要经验性抗真菌治疗的比例都显著低于氟康唑组著低于氟康唑组Bood(ASH Annual Meeting Abstracts)2005;106:Abstract 5349伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的有效率显著高于两性霉素有效率显著高于两性霉素BHerbrecht R,et al.N Engl J Med.2002;347:408-415.Herbrecht R,et al.N Engl J Med.2002;347:408-415.数据来源于有史以来最大规模随机、对照使用伏立康唑数据来源于有史以来最大规模随机、对照使用伏立康唑数据来源于有史以来最大规模随机、对照使用伏立康唑数据来源于有史以来最大规模随机、对照使用伏立康唑(n=144)(n=144)和两性霉素和两性霉素和两性霉素和两性霉素B(n=133)B(n=133)，治疗，治疗，治疗，治疗1212岁以上患者确诊或拟诊侵袭性曲霉病岁以上患者确诊或拟诊侵袭性曲霉病岁以上患者确诊或拟诊侵袭性曲霉病岁以上患者确诊或拟诊侵袭性曲霉病的研究。这是治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的研究结果。的研究。这是治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的研究结果。的研究。这是治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的研究结果。的研究。这是治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的研究结果。用法为：伏立康唑：首个用法为：伏立康唑：首个用法为：伏立康唑：首个用法为：伏立康唑：首个2424小时内小时内小时内小时内6mg/kg q12h6mg/kg q12h，随后，随后，随后，随后4mg/kg q12h4mg/kg q12h，患者接受至少，患者接受至少，患者接受至少，患者接受至少7 7天静脉给药后序贯口服伏立康唑天静脉给药后序贯口服伏立康唑天静脉给药后序贯口服伏立康唑天静脉给药后序贯口服伏立康唑200mg q12h200mg q12h。对照组：两性霉素对照组：两性霉素对照组：两性霉素对照组：两性霉素B 1.0-1.5mg/kg/B 1.0-1.5mg/kg/日，计划疗程日，计划疗程日，计划疗程日，计划疗程1212周。如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效可改用其它市售抗真菌药。周。如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效可改用其它市售抗真菌药。周。如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效可改用其它市售抗真菌药。周。如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效可改用其它市售抗真菌药。伏立康唑治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的临床有效率较伏立康唑治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的临床有效率较伏立康唑治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的临床有效率较伏立康唑治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的临床有效率较两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素B B高高高高22.8%22.8%有有有有效效效效率率率率(%)22.8%伏立康唑治疗非白色念珠菌感染疗效显著伏立康唑治疗非白色念珠菌感染疗效显著Kullberg BJ et al.Lancet.2005;366:1435-1442.Kullberg BJ et al.Lancet.2005;366:1435-1442.一项对一项对422422例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。用法：伏立康唑用法：伏立康唑(n=248)(n=248)：第一天：第一天,6mg/kg,6mg/kg，BidBid；2-32-3天天,3mg/kg,3mg/kg，BidBid；第；第3 3天后天后换为换为口服，口服，200mg200mg，BidBid；两性霉素两性霉素B-B-氟康唑氟康唑(n=122)(n=122)：两性霉素：两性霉素B 0.7-1.0mg/kg/B 0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少日，治疗至少3 3天但不超过天但不超过7 7天后换用氟康唑口服，天后换用氟康唑口服，400mg/400mg/日日疗程：最后一次血培养阳性后至少治疗疗程：最后一次血培养阳性后至少治疗2 2周，最长疗程周，最长疗程8 8周；治疗结束后观察周；治疗结束后观察1212周。周。两性霉素两性霉素B B氟康唑氟康唑(N=122)(N=122)P=0.032P=0.032指南推荐伏立康唑用于治疗侵袭性真菌感染指南推荐伏立康唑用于治疗侵袭性真菌感染20082008年年年年IDSAIDSA曲霉病治疗指南推荐意见曲霉病治疗指南推荐意见曲霉病治疗指南推荐意见曲霉病治疗指南推荐意见 伏立康唑伏立康唑伏立康唑伏立康唑作为治疗侵袭性曲霉病的首选用药作为治疗侵袭性曲霉病的首选用药作为治疗侵袭性曲霉病的首选用药作为治疗侵袭性曲霉病的首选用药 伏立康唑伏立康唑伏立康唑伏立康唑是经验性及抢先抗曲霉治疗的一线选择是经验性及抢先抗曲霉治疗的一线选择是经验性及抢先抗曲霉治疗的一线选择是经验性及抢先抗曲霉治疗的一线选择Walsh TJ et al.Clinical Infectious Diseases.2008;46:32760.Walsh TJ et al.Clinical Infectious Diseases.2008;46:32760.Gilbert DN et al.The Sanford guide to Antimicrobial Therapy.2008.Gilbert DN et al.The Sanford guide to Antimicrobial Therapy.2008.3838、3939版热病关于曲霉病治疗推荐意见版热病关于曲霉病治疗推荐意见版热病关于曲霉病治疗推荐意见版热病关于曲霉病治疗推荐意见 伏立康唑伏立康唑伏立康唑伏立康唑是治疗侵袭性曲霉病是治疗侵袭性曲霉病是治疗侵袭性曲霉病是治疗侵袭性曲霉病(IPA)(IPA)和肺外曲霉病的首选用药和肺外曲霉病的首选用药和肺外曲霉病的首选用药和肺外曲霉病的首选用药 伏立康唑伏立康唑伏立康唑伏立康唑还可用于治疗血流动力学不稳定感染患者的念珠菌血流感还可用于治疗血流动力学不稳定感染患者的念珠菌血流感还可用于治疗血流动力学不稳定感染患者的念珠菌血流感还可用于治疗血流动力学不稳定感染患者的念珠菌血流感染染染染2008年年IDSA曲霉病治疗指南曲霉病治疗指南推荐曲霉病治疗建议推荐曲霉病治疗建议感染类型感染类型感染类型感染类型首选药物首选药物首选药物首选药物替代药物替代药物替代药物替代药物备备备备 注注注注侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病伏立康唑伏立康唑伏立康唑伏立康唑两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素B B脂质体，两脂质体，两脂质体，两脂质体，两性霉素性霉素性霉素性霉素B B脂质复合物，脂质复合物，脂质复合物，脂质复合物，卡泊芬净，米卡芬净，卡泊芬净，米卡芬净，卡泊芬净，米卡芬净，卡泊芬净，米卡芬净，泊沙康唑，伊曲康唑泊沙康唑，伊曲康唑泊沙康唑，伊曲康唑泊沙康唑，伊曲康唑基于相关临床资料缺乏，联合基于相关临床资料缺乏，联合基于相关临床资料缺乏，联合基于相关临床资料缺乏，联合用药不推荐作为初始治疗用药不推荐作为初始治疗用药不推荐作为初始治疗用药不推荐作为初始治疗气管支气管曲霉病气管支气管曲霉病气管支气管曲霉病气管支气管曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病慢性坏死性肺曲霉慢性坏死性肺曲霉慢性坏死性肺曲霉慢性坏死性肺曲霉病病病病(亚急性侵袭性肺亚急性侵袭性肺亚急性侵袭性肺亚急性侵袭性肺曲霉病曲霉病曲霉病曲霉病)同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病由于慢性坏死性肺曲霉病疗程由于慢性坏死性肺曲霉病疗程由于慢性坏死性肺曲霉病疗程由于慢性坏死性肺曲霉病疗程通常要延长数月，因此口服给通常要延长数月，因此口服给通常要延长数月，因此口服给通常要延长数月，因此口服给药的三唑类药物药的三唑类药物药的三唑类药物药的三唑类药物(如伏立康唑如伏立康唑如伏立康唑如伏立康唑和伊曲康唑和伊曲康唑和伊曲康唑和伊曲康唑)优于静脉剂优于静脉剂优于静脉剂优于静脉剂CNSCNS曲霉病曲霉病曲霉病曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病在各类侵袭性曲霉病中该感染在各类侵袭性曲霉病中该感染在各类侵袭性曲霉病中该感染在各类侵袭性曲霉病中该感染的死亡率最高的死亡率最高的死亡率最高的死亡率最高其他其他其他其他*同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病*其他包括：侵袭性窦曲霉病、心脏曲霉菌感染其他包括：侵袭性窦曲霉病、心脏曲霉菌感染其他包括：侵袭性窦曲霉病、心脏曲霉菌感染其他包括：侵袭性窦曲霉病、心脏曲霉菌感染(心内膜炎、心包炎和心肌炎心内膜炎、心包炎和心肌炎心内膜炎、心包炎和心肌炎心内膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和脓毒性关节炎、曲霉菌骨髓炎和脓毒性关节炎、曲霉菌骨髓炎和脓毒性关节炎、曲霉菌骨髓炎和脓毒性关节炎、皮肤曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等皮肤曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等皮肤曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等皮肤曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等Walsh TJ et al.Clinical Infectious Diseases.2008;46:32760.Walsh TJ et al.Clinical Infectious Diseases.2008;46:32760.2008年美国感染性疾病学会推荐：经验治年美国感染性疾病学会推荐：经验治疗的建议疗的建议感染类型感染类型感染类型感染类型首选药物首选药物首选药物首选药物替代药物替代药物替代药物替代药物备备备备 注注注注经验性及经验性及经验性及经验性及抢先抗真抢先抗真抢先抗真抢先抗真菌治疗菌治疗菌治疗菌治疗两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素B B脂质脂质脂质脂质体、卡泊芬净、体、卡泊芬净、体、卡泊芬净、体、卡泊芬净、伊曲康唑、伊曲康唑、伊曲康唑、伊曲康唑、伏立康唑伏立康唑伏立康唑伏立康唑抢抢抢抢先先先先治治治治疗疗疗疗是是是是经经经经验验验验性性性性抗抗抗抗真真真真菌菌菌菌治治治治疗疗疗疗的的的的逻逻逻逻辑辑辑辑延延延延伸伸伸伸，这这这这一一一一概概概概念念念念界界界界定定定定了了了了有有有有侵侵侵侵袭袭袭袭性性性性真真真真菌菌菌菌感感感感染染染染证证证证据据据据的的的的高高高高危危危危患患患患者者者者(如如如如出出出出现现现现肺肺肺肺浸浸浸浸润润润润或或或或GMGM检检检检测测测测结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性)Walsh TJ et al.Clinical Infectious Diseases.2008;46:32760.Walsh TJ et al.Clinical Infectious Diseases.2008;46:32760.热病热病桑德福抗微生物治疗指南（桑德福抗微生物治疗指南（38版）版）深部真菌感染深部真菌感染首选抗真菌药首选抗真菌药备选抗真菌药备选抗真菌药曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）或肺外曲霉病伏立康唑 或 两性霉素B脂质剂型或标准制剂联合用药：伏立康唑+卡泊芬净替代治疗：卡泊芬净各种方案如患者疗效好，23周后改用伏立康唑口服米卡芬净、阿尼芬净和泊沙康唑均对曲霉菌有效，但尚未批准作为适应症开始使用伏立康唑，79天疗效不好，改用两性霉素B脂质体，或联合治疗热病热病桑德福抗微生物治疗指南（桑德福抗微生物治疗指南（39版）版）深部真菌感染深部真菌感染首选抗真菌药首选抗真菌药备选抗真菌药备选抗真菌药曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）或肺外曲霉病伏立康唑，第1天6mg/kg IV q12；然后46mg/kg IV q12，或200mg po q12（体重40kg）或100mg po q12（体重40kg）两性霉素B脂质体35mg/（kg.d）IV 或两性霉素B脂质体复合物35mg/（kg.d）IV 或卡泊芬净70mg/d，然后50mg/d；或，米卡芬净100150mg/d；或，泊沙康唑200mg qid，病情稳定后400mg bid序贯疗法序贯疗法概念：通常是指选用半衰期长且生物利用度接近注射剂的抗菌药物口服制剂替代注射剂继续进行治疗第一阶段：治疗最初的23天，静脉内给药第二阶段：始于治疗的第4天左右，静脉或口服第三阶段：一般从治疗的第7天前后开始，口服序贯疗法：同一种药物不同剂型间的转换转换疗法：作用相同/近的不同种药物之间的转换使用序贯疗法优点可缩短住院时间降低治疗费用预防长期静脉输液引起的感染减少静脉注射所致的疼痛及其他危险伏立康唑片的序贯疗法伏立康唑片的序贯疗法结论结论：两种方案对恶性血液病继发侵袭性真菌感染的患者均有效。卡泊芬净联合伏立两种方案对恶性血液病继发侵袭性真菌感染的患者均有效。卡泊芬净联合伏立康唑疗法比伊曲康唑完整疗程疗法更具有疗效优势，且安全性好、不良事件发生率低康唑疗法比伊曲康唑完整疗程疗法更具有疗效优势，且安全性好、不良事件发生率低卡泊芬净卡泊芬净+伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗52例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较两组总有效率均较高，但有显著性差异（P0.05），组不良反应率显著低于组卡泊芬净+伏立康唑片组：疗程812周；伊曲康唑组：疗程1014周钱锡峰，等复旦学报（医学版）2008年11月，35（6）莱立康莱立康（成都华神（成都华神50mg*4)与威凡生物等效性与威凡生物等效性试验试验-试验设计试验设计试验第I阶段T组：口服受试品T 200mgR组：口服参比品R 200mg试验第II阶段T组：口服参比品R 200mgR组：口服受试品T 200mg每次试验前一天19:00后即禁食试验当日晨空腹用200ml温开水吞服药物服药前抽取空白血样5ml，服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20和24小时分别采集静脉血5ml给药剂量：单剂量口服200mg一周清洗期莱立康与威凡在人体内具有生物等效性莱立康与威凡在人体内具有生物等效性莱立康威 凡结果表明：伏立康唑受试品T和参比品R的各主要药动学参数间均无统计学差异（P0.05）结 论：两种伏立康唑制剂在人体内具有生物等效性20例受试者的呼吸、脉博、血压和全身体格检查均未发现异常，受试者试验前后血常规、尿常规、肝功、肾功、心电图均正常伏立康唑片剂量方案伏立康唑片剂量方案成人成人40 kg负荷剂量 (最初24小时)=400 mg q12h维持剂量:=200 mg bid成人成人40 kg负荷剂量 (最初24小时)=200 mg q12h维持剂量 =100 mg bid儿童儿童2 至至12岁岁(EU)没有可推荐的口服或IV负荷剂量口服制剂:维持剂量 =200 mg 分2次服用青春期(12-16 岁)采用成人剂量什么时候儿童长大成成人：什么时候儿童长大成成人：14-24 years疗疗 程程疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定如果是确诊的念珠菌病，伏立康唑要持续到所有症状消失、真菌学检查阴性后2周。如果是经验性治疗，伏立康唑持续至发热等症状消失、主要危险因素（如粒细胞缺乏）去除后1周。如果是预防治疗，伏立康唑持续至主要危险因素（如粒细胞缺乏）去除后1周应用周期长，序贯疗法非常必要特殊人群的用药特殊人群的用药慢性肝脏受损药物暴露量增加轻、中度肝硬化患者剂量减半尚无严重肝硬化患者的药代动力学数据肾脏受损不影响伏立康唑的暴露量无需调整口服剂量肌酐清除率50mL/min者：推荐口服用药伏立康唑具有良好的安全性伏立康唑具有良好的安全性抗菌药抗菌药不良反应不良反应伏立康唑伏立康唑一一过过性性视视觉觉障障碍碍(约约15.5%,28.115.5%,28.1)，可可恢恢复复正正常常并并随随着着反反复复给给药药而而减减轻轻；皮皮疹疹(1.5%,6.6(1.5%,6.6*)。严严重重肝肝脏脏毒毒性性(不不常常见见)，治治疗疗期期间间需需检检测测肝肝功功能能，伴伴有有发发热热和和高高血血压压的的输输液液过过敏敏性性反反应应，幻幻觉觉。低低血血压压，电电解解质质紊紊乱乱和和间质性肺炎随药物浓度而增加；潜在药物相互作用较高间质性肺炎随药物浓度而增加；潜在药物相互作用较高伊曲康唑伊曲康唑最常见的不良反应与剂量有关：最常见的不良反应与剂量有关：恶恶心心(10(10)、过过敏敏性性皮皮疹疹(8.6%)(8.6%)、腹腹泻泻(8(8)、呕呕吐吐(6(6)、胆胆红红素素升升高高(6(6)、腹腹部部不不适适(5.7%)(5.7%)、浮浮肿肿(3.5%)(3.5%)、肝肝炎炎(2.7%)(2.7%)；剂剂量量增增加加后后可可引引起起低低钾钾血血症症(8(8)和和血血压压升升高高(3.2(3.2)；有有周周围围神神经经病病、精精神神障障碍碍、心心脏脏功功能受损和严重肝衰竭的报道；有些药物相互作用可能是致命的能受损和严重肝衰竭的报道；有些药物相互作用可能是致命的两性霉素两性霉素B-B-胆固醇胆固醇复合体复合体(两性霉素两性霉素B B胶样分散体胶样分散体)50%50%寒颤、寒颤、33%33%发热、发热、12%-20%12%-20%血清肌酐升高、血清肌酐升高、6%6%血钙降低、血钙降低、17%17%血血钾降低。肝毒性很常见钾降低。肝毒性很常见(发生率发生率1.5%)1.5%)卡泊芬净卡泊芬净转氨酶升高转氨酶升高14%,14%,输液部位瘙痒、输液相关性头痛输液部位瘙痒、输液相关性头痛/发热发热/寒战寒战/呕吐呕吐/腹泻腹泻*伏立康唑产品说明书伏立康唑产品说明书伏立康唑产品说明书伏立康唑产品说明书摘自摘自摘自摘自热病热病热病热病桑福德抗微生物治疗指南第桑福德抗微生物治疗指南第桑福德抗微生物治疗指南第桑福德抗微生物治疗指南第3636版版版版常用抗真菌药物比较常用抗真菌药物比较参数参数伏立康唑伏立康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑卡泊芬净卡泊芬净口服生物利用度96%90%3655%/胃PH值对吸收的影响无无与抗酸同时使用时吸收显著下降/蛋白结合率58%1112%99.8%97%脑脊液浓度高高低低轻至中度的肝功能不全负荷剂量不变，维持剂量减半需紧密观察需紧密观察中度肝功能不全需调整剂量肾功能不全使用口服需调整剂量肌酐清除率30ml/min，禁使用无需调整降低心脏收缩性无无严密观察，出现CHF的症状体征须停药无老年用药无需调整剂量无需调整剂量临床资料有限，利大于弊方可用无需调整剂量药物选择药物选择抗菌谱单一，毒副作用大的抗真菌药物难以应对目前真菌感染的挑战在早期获取高危患者真菌感染的线索后，正确选择和合理使用抗真菌药物是成功救治患者的关键需及早选择广谱、强效的抗真菌药物予以治疗选择起效快，组织浓度高的药物治疗危重患者，以赢取更多的治疗时间选择临床疗效佳，并安全，而且依从性高的抗真菌药物市场策略市场策略伏伏立立康康唑唑竞争竞争 口服氟康唑口服氟康唑抗菌谱更广抗菌谱更广作用更强作用更强更安全更安全对耐氟康唑对耐氟康唑的有效的有效联合联合 序贯疗法序贯疗法 转换疗法转换疗法凡是针剂均凡是针剂均可联合可联合学术投入学术投入医保医保目标科室目标科室发病率较高的科室ICU血液科呼吸科其他科室肿瘤科普外科内分泌科老年科神经外科泌尿科血液系统粒缺和非粒缺呼吸系统慢性阻塞性肺炎重症肺炎消化系统恶性肿瘤肝硬化神经系统颅脑外伤脑梗塞、脑出血常见的基础疾病常见的基础疾病侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类Ostrosky-Zeichner L et al.Crit Care Med.2006;34:857-863.Ostrosky-Zeichner L et al.Crit Care Med.2006;34:857-863.Meersseman W et al.Clin Infect Dis.2007;45:20516Meersseman W et al.Clin Infect Dis.2007;45:20516真菌感染的高危人群分类真菌感染的高危人群分类真菌感染的高危人群分类真菌感染的高危人群分类 疾病分类疾病分类疾病分类疾病分类 急慢性淋巴细胞性白血病急慢性淋巴细胞性白血病急慢性淋巴细胞性白血病急慢性淋巴细胞性白血病 急慢性粒细胞性白血病急慢性粒细胞性白血病急慢性粒细胞性白血病急慢性粒细胞性白血病 非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤 再生障碍性贫血再生障碍性贫血再生障碍性贫血再生障碍性贫血 骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征 治疗方法分类治疗方法分类治疗方法分类治疗方法分类 激素治疗激素治疗激素治疗激素治疗 放化疗放化疗放化疗放化疗 免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂 既往使用广谱抗生素既往使用广谱抗生素既往使用广谱抗生素既往使用广谱抗生素 患者状态患者状态患者状态患者状态 血流动力学状态血流动力学状态血流动力学状态血流动力学状态中性粒细胞缺乏中性粒细胞缺乏中性粒细胞缺乏中性粒细胞缺乏非中性粒细胞缺乏非中性粒细胞缺乏非中性粒细胞缺乏非中性粒细胞缺乏血液恶性肿瘤患者血液恶性肿瘤患者血液恶性肿瘤患者血液恶性肿瘤患者COPDCOPD长时间激素治疗长时间激素治疗长时间激素治疗长时间激素治疗多器官功能衰竭多器官功能衰竭多器官功能衰竭多器官功能衰竭严重粒细胞减少严重粒细胞减少严重粒细胞减少严重粒细胞减少移植患者移植患者移植患者移植患者 入住入住入住入住ICUICU免疫功能低下的患者免疫功能低下的患者免疫功能低下的患者免疫功能低下的患者中心静脉插管中心静脉插管中心静脉插管中心静脉插管糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病外科手术外科手术外科手术外科手术多部位念珠菌定植多部位念珠菌定植多部位念珠菌定植多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用广谱抗生素的使用广谱抗生素的使用广谱抗生素的使用曲霉感染曲霉感染曲霉感染曲霉感染的高危因素的高危因素的高危因素的高危因素曲霉曲霉曲霉曲霉/念珠菌感染念珠菌感染念珠菌感染念