免疫抑制剂治疗IBD对肿瘤的影响和监测 .ppt
病例特点患者，男，50 岁，主诉：克罗恩病 6 年，右上腹痛 1 周。既往史：2010 年 3 月因肛周脓肿肛瘘在院外行切排术；2014 年 8 月因右面部肿块在当地行手术切除，病理诊断为（右面部）高分化鳞状细胞癌；有胆囊结石史 7 年。诊治经过：2011 年 7 月开始给予类克+硫唑嘌呤联合治疗（类克 16次；硫唑嘌呤 100mg 4年半）免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗IBDIBD？硫唑嘌呤（AZA）1.52.5 mg/kg/d或巯基嘌呤（MP）0.751.5 mg/kg/d可能作为活动期CD的辅助治疗或减少类固醇激素的药物。但是，这些药物起效慢，使之无法作为活动期CD的唯一治疗。因此其主要作用主要用于维持治持治疗。推荐硫唑嘌呤维持治疗维持时间？ECCO Statement 6GFor patients in long term remission on thiopurine maintenance therapy,cessation of treatment may be considered in the absence of objective signs of inflammation EL2.No recommendation can be given for the duration of treatment with methotrexate.Prolonged use of anti-TNF agents may be considered if needed EL3.ECCO声明6G对于硫于硫嘌呤呤维持治持治疗达到达到长期期缓解的患者，在没有炎症的客解的患者，在没有炎症的客观征象征象时，可，可以考以考虑停停药EL2。对甲氨蝶呤的治疗时间，无法给出建议。必要时，可以延长抗TNF药物的使用时间 EL3。肿瘤的风险？ECCO Statement 6K:Treatment with thiopurines is associated with an increased risk of lymphoma EL1,non melanoma skin cancers EL3,and cervical dysplasia EL3.Anti-TNF agents increase the risk of melanomas EL3.There is currently insufficient data to suggest that anti-TNF agents alone increase the risk of lymphoproliferative disorders or solid tumors.In contrast,their combination with thiopurines significantly increases the risk of lymphoproliferative disorders EL3.ECCO声明6K硫硫嘌呤呤类药物治物治疗增加淋巴瘤增加淋巴瘤EL1、非黑色素瘤皮肤癌、非黑色素瘤皮肤癌EL3和和宫颈不典不典型增生型增生EL3的的风险。抗TNF药物增加黑色素瘤的风险EL3。目前尚无充分数据提示抗TNF药物单独使用增加淋巴组织增生性疾病或实体瘤的风险。相比之下，抗相比之下，抗TNF药物与硫物与硫嘌呤呤类药物物联用用显著增加淋巴著增加淋巴组织增生性疾病的增生性疾病的风险EL3。IBD与肿瘤？有肿瘤病史的IBD患者，其再发或者新发肿瘤的风险将增加2倍。European Evidence-based Consensus:Inflammatory Bowel European Evidence-based Consensus:Inflammatory Bowel Disease and Malignancies,Journal of Crohns and Colitis,Disease and Malignancies,Journal of Crohns and Colitis,2015 2015 许多的临床数据均提示免疫抑制剂的使用会增加IBD患者肿瘤增加的风险；而皮肤癌的复发可以超过20%，治疗后随访的2年内甚至可以达到54%。1.Herrinton LJ,et al.Role of thiopurine and anti-TNF therapy in lymphoma in inflammatory bowel disease.Am J Gastroenterol.2011;106(12):21462153.2.Long MD,Martin CF,Pipkin CA,Herfarth HH,Sandler RS,Kappelman MD.Risk of melanoma and nonmelanoma skin cancer among patients with inflammatory bowel disease.Gastroenterology.2012;143(2):390399.e391.3.Scott FI,et al.Risk of Nonmelanoma Skin Cancer Associated With the Use of Immunosuppressant and Biologic Agents in Patients With a History of Autoimmune Disease and Nonmelanoma Skin Cancer.JAMA Dermatol.2016;152(2):164172.4.Cohn HM,Dave M,Loftus EV.Understanding the Cautions and Contraindications of Immunomodulator and Biologic Therapies for Use in Inflammatory Bowel Disease.Inflamm Bowel Dis 2017 Aug;23(8):1301-1315Risk of cancer recurrence in the renal Risk of cancer recurrence in the renal transplant transplant recipients studied by Penn et alrecipients studied by Penn et al(1993)再再发的危的危险度度肿瘤瘤类型型/器官器官低风险（10%）偶发性无症状肾肿瘤淋巴瘤睾丸子宫颈甲状腺中风险（11%25%）子宫体结肠前列腺乳腺高风险（25%）膀胱肉瘤黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌非黑色素瘤皮肤癌多发性骨髓瘤症状性肾细胞癌巯嘌呤可导致IBD患者T淋巴细胞突变，并且与剂量相关Mutagenicity and Potential Carcinogenicity of Thiopurine Treatment in Patients with Inflammatory Bowel Disease,Cancer Res.2009 Sep 1;69(17):70047012.硫唑嘌呤致癌机制DNA的突变肿瘤细胞免疫监视能力的降低EB病毒的感染微卫星不稳定细胞增殖，逃避了硫唑嘌呤的细胞毒性Lopez A,Mounier M,Bouvier AM,et al.Increased Risk of Acute Myeloid Leukemias and Myelodysplastic Syndromes in Patients Who Received Thiopurine Treatment for Inflammatory Bowel Disease.Clin Gastroenterol Hepatol 2014.在完成肿瘤治疗前停用巯嘌呤类、钙调磷酸酶抑制剂、生物制剂！European Evidence-based Consensus:Inflammatory Bowel Disease and Malignancies,Journal of Crohns and Colitis,2015 巯嘌呤类不能用于患鳞状细胞癌、恶性的基底细胞癌的患者European Evidence-based Consensus:Inflammatory Bowel Disease and Malignancies,Journal of Crohns and Colitis,2015 更改治疗方案：更改治疗方案：5-ASA5-ASA、营养、局部激素、营养、局部激素；必要时，生物制剂、甲氨蝶呤、短疗程的激素或者手术治疗European Evidence-based Consensus:Inflammatory Bowel Disease and Malignancies,Journal of Crohns and Colitis,2015 需在肿瘤完全根治后2年，才能考虑使用免疫抑制剂；中高危险的需延长至5年。European Evidence-based Consensus:Inflammatory Bowel Disease and Malignancies,Journal of Crohns and Colitis,2015 有肿瘤病史时，免疫抑制剂的选择Beaugerie L.Management of inflammatory bowel disease patients with a cancer history.Curr Drug Targets 2014;15:1042-8.预防与监测IBD患者需常规进行皮肤检查，包括头皮、背部等；尤其是使用免疫抑制剂的患者，应嘱其注意采取防晒防晒等措施；UC，尤其合并PSC的患者，需监测胆管癌的可能；有狭窄的CD，并且治疗效果欠佳时，应筛查是否存在肠道肿瘤；血液学检测异常，同时存在治疗效果欠佳、持续发热、淋巴结或者肝脾肿大时，应注意是否存在血液系统恶性肿瘤；European Evidence-based Consensus:Inflammatory Bowel Disease and Malignancies,Journal of Crohns and Colitis,2015 所有UC患者及病变范围累及1/3结直肠长度的CD患者，在首次肠镜检查后，应定期行结肠镜监测以发现及排除异型增生及早期结直肠癌。筛查间隔时间需根据患者具体病情来制定：1、所有的IBD患者起病8年后均应行结肠镜检查，行活组织病理检查排除异型增生及早期结直肠癌及明确病变范围及程度；2、对伴发有PSC的患者，有报道称其发病的25年中异型增生及结直肠癌的累计风险达50%，需每每年年进行内镜监测；3、对重度活动的广泛性结肠炎患者应每年每年进行内镜监测；4、对轻、中度活动的广泛结肠炎患者内镜监测可推迟至2-3年进行；5、对 广泛左半结肠炎的患者在初次结肠镜检查后1-2年行肠镜监测；6、对炎症病变在直肠且其近端无炎症活动（内镜下及病理）的患者可无需进行肠镜随访监测；7、对有解剖结构改变如结肠狭窄（病程较长的IBD患者发生肠腔狭窄，提示结肠癌的患病风险增加）、缩短及异型增生的患者应每年进行内镜监测；8、对炎症后息肉、一级亲属50岁以上结肠癌病史的患者可2-3年内进行结肠镜监测。
