药理学抗高血压药 .ppt

第二十四章第二十四章 抗高抗高血压药血压药主讲：陈欲云主讲：陈欲云 化学与制药工程学院化学与制药工程学院E-mailE-mail：PHARMACOLOGYPHARMACOLOGY概述概述：高血压是临床常见病症，：高血压是临床常见病症，WHO建议：在静息状态下动脉收缩压建议：在静息状态下动脉收缩压超过超过140mmHg,舒张压超过舒张压超过90mmHg的个体为高血压。可分为原发的个体为高血压。可分为原发性高血压（性高血压（90%95%）和继发性高血压。原发性高血压亦称高血压病。）和继发性高血压。原发性高血压亦称高血压病。继发性高血压是某些疾病的一种表现。高血压可分为轻度、中度、重继发性高血压是某些疾病的一种表现。高血压可分为轻度、中度、重度及高血压危象。度及高血压危象。抗高血压药抗高血压药根根椐椐化学药物作用部位和作用机制不同可分类：化学药物作用部位和作用机制不同可分类：（一）利尿药：氢氯噻嗪等。（一）利尿药：氢氯噻嗪等。（二）（二）ACEI及及AT1阻断药：卡托普利、氯沙坦等。阻断药：卡托普利、氯沙坦等。（三）（三）肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔等。肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔等。（四）钙拮抗药：硝苯地平、氨氯地平等。（四）钙拮抗药：硝苯地平、氨氯地平等。抗高血压药抗高血压药（五）交感神经抑制药：（五）交感神经抑制药：1、中枢性抗高血压药：可乐定等。、中枢性抗高血压药：可乐定等。2、神经节阻断药：美加明等。、神经节阻断药：美加明等。3、去甲肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、胍、去甲肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、胍 乙啶等。乙啶等。4、肾上腺素受体阻断药：、肾上腺素受体阻断药：1-阻断药，哌唑阻断药，哌唑 嗪、嗪、乌拉地尔等；乌拉地尔等；1受受 体阻断药，拉贝洛尔。体阻断药，拉贝洛尔。抗高血压药抗高血压药（六）（六）扩张血管药：扩张血管药：1.直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠。直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠。2.钾通道开放药：吡那地尔等。钾通道开放药：吡那地尔等。3.其他：吲达帕胺等。其他：吲达帕胺等。抗高血压药抗高血压药一一 .利尿药利尿药 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 作用温和的利尿药作用温和的利尿药 特点：特点：1.临床抗高血压的一线药，可单独应用治疗轻临床抗高血压的一线药，可单独应用治疗轻度高血压或与其他药物联合应用治疗中、重度高血压。度高血压或与其他药物联合应用治疗中、重度高血压。抗高血压药抗高血压药2.降压机制：降压机制：用药初期机制：通过排钠排水，使细胞外液和血容量减少而降压；用药初期机制：通过排钠排水，使细胞外液和血容量减少而降压；长期用药机制：长期用药机制：排钠使血管壁细胞内钠量减少，钠排钠使血管壁细胞内钠量减少，钠钙交换，使胞内钙含量减钙交换，使胞内钙含量减少，血管平滑肌舒张而降压；少，血管平滑肌舒张而降压；胞内钙减少可使血管平滑肌对收缩血管物质的反应性降低；胞内钙减少可使血管平滑肌对收缩血管物质的反应性降低；可诱导动脉壁产生扩张血管物质，如激肽、前列腺素等。可诱导动脉壁产生扩张血管物质，如激肽、前列腺素等。抗高血压药抗高血压药二、血管紧张素二、血管紧张素转换酶抑制药及转换酶抑制药及AT1阻断药阻断药（一）血管紧张素一）血管紧张素转化酶抑制药转化酶抑制药 代表药：代表药：卡托普利卡托普利 Captopril 依那普利依那普利Enalapril等等 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统（醛固酮系统（RAAS）在心血管在心血管系统中是重要调节因素，亦参与了高血压的发病机制，现系统中是重要调节因素，亦参与了高血压的发病机制，现代分子生物学研究证明存在局部代分子生物学研究证明存在局部RAAS,存在肾素、血管紧存在肾素、血管紧张素原的张素原的mRNA，有相关基因表达，并以旁分泌及自分泌有相关基因表达，并以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能和结构起调节作用。方式对心血管及神经系统功能和结构起调节作用。抗高血压药抗高血压药 ACEI通过对通过对RAAS中的血管紧张素中的血管紧张素转化酶抑制，减少转化酶抑制，减少的形成，的形成，从而发挥心血管系统疾病的治疗作用，可降低病死率，提高生活质量。从而发挥心血管系统疾病的治疗作用，可降低病死率，提高生活质量。抗高血压药抗高血压药抗高血压作用机制抗高血压作用机制 1.抑制循环中的抑制循环中的RAAS活性，减少活性，减少Ang的形成，改善血流动力学。即的形成，改善血流动力学。即为用药初期的降压机制。为用药初期的降压机制。2.抑制心血管局部组织抑制心血管局部组织RAAS的活性，减少局部组织的的活性，减少局部组织的AT的的形成形成，表表现作用较持久，降低交感神经对心血管系统的作用，从而产生降压和现作用较持久，降低交感神经对心血管系统的作用，从而产生降压和改善心功能作用。此与药物的长期降压疗效有关。改善心功能作用。此与药物的长期降压疗效有关。抗高血压药抗高血压药药物与药物与ACE结合方式如下图：结合方式如下图：以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合，以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合，一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；二是肽键的羰基一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；二是肽键的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合；三是巯基与酶的与酶的供氢部位呈氢键结合；三是巯基与酶的Zn2+结合，终使酶失去活性。结合，终使酶失去活性。抗高血压药抗高血压药 3.减少缓激肽的降解减少缓激肽的降解 ACE（即激肽酶即激肽酶）是一种具有多种底物的水解酶，其可降解组织）是一种具有多种底物的水解酶，其可降解组织内缓激肽（内缓激肽（bradykinin,BK)。当其受到抑制时，缓激肽降解减少当其受到抑制时，缓激肽降解减少,从从而增加血管内皮超级化因子而增加血管内皮超级化因子(endothelium-derived hyperpolarizing factor,EDRF)及及NO释放和前列腺素的合成，释放和前列腺素的合成，产生强有力的血管扩张和抗血小板聚集作用。产生强有力的血管扩张和抗血小板聚集作用。抗高血压药抗高血压药临床应用及特点：临床应用及特点：1.适用于各型高血压，降压时不伴有心率加快。是临床抗高适用于各型高血压，降压时不伴有心率加快。是临床抗高血压一线药。血压一线药。2.长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。3.防止和逆转高血压患者的血管壁增厚和心肌增生肥大，对防止和逆转高血压患者的血管壁增厚和心肌增生肥大，对心脏产生保护作用。并能改善高血压患者的生活质量和降低心脏产生保护作用。并能改善高血压患者的生活质量和降低死亡率。死亡率。抗高血压药抗高血压药 不良反应发生率较低，主要有：不良反应发生率较低，主要有：1.低血压低血压 见于开始剂量过大；见于开始剂量过大；2.刺激性干咳刺激性干咳 常见于用药后常见于用药后1 周，与激肽在肺部积聚有关。周，与激肽在肺部积聚有关。3.高血钾高血钾 可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药者。可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药者。4.对胎儿发育有影响，妊娠禁忌用药。对胎儿发育有影响，妊娠禁忌用药。5.其他其他 有血管神经性水肿，低血锌以及而引起的皮疹、味觉及有血管神经性水肿，低血锌以及而引起的皮疹、味觉及嗅觉缺损，补充锌可望克服。偶见中性白细胞减少。嗅觉缺损，补充锌可望克服。偶见中性白细胞减少。抗高血压药抗高血压药（二）（二）血管紧张素血管紧张素受体（受体（AT1）阻断药阻断药 血管紧张素血管紧张素受体有两种亚型即受体有两种亚型即AT1和和AT2。AT1受体主要分布于血管平受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，其对心血管功滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，其对心血管功能的稳定有调节作用。能的稳定有调节作用。AT2受体位于肾上腺髓质，与心血管稳定性的调节无受体位于肾上腺髓质，与心血管稳定性的调节无关。关。代表药有：代表药有：氯沙坦氯沙坦（losartan）、）、缬沙坦缬沙坦（Valsartan）等。等。抗高血压药抗高血压药AT1阻断药的特点：阻断药的特点：1.选择性阻断选择性阻断AT1受体，作用强效，其代谢产物亦有较强的阻断作用，抑受体，作用强效，其代谢产物亦有较强的阻断作用，抑制血管收缩，降低外周阻力，使血压下降，并能逆转肥大的心肌细胞。制血管收缩，降低外周阻力，使血压下降，并能逆转肥大的心肌细胞。2.口服易吸收，其体内代谢产物维持时间长，治疗高血压口服易吸收，其体内代谢产物维持时间长，治疗高血压50mg/日。本药日。本药不适用于左心室收缩功能不全及进行性肾损害的患者。不适用于左心室收缩功能不全及进行性肾损害的患者。3.不引起咳嗽及血管神经性水肿，其他不良反应相似不引起咳嗽及血管神经性水肿，其他不良反应相似ACEI。抗高血压药抗高血压药三三 -受体阻断药的特点受体阻断药的特点1.口服给药，作用慢而温和，有明显个体差异。一般宜从小量开始。口服给药，作用慢而温和，有明显个体差异。一般宜从小量开始。2.抗高血压机制抗高血压机制 减少心排出量减少心排出量 心脏心脏 1受受体阻断，心收缩性抑制并减慢心率，心排出体阻断，心收缩性抑制并减慢心率，心排出量减少而降压。量减少而降压。抗高血压药抗高血压药 抑制肾素分泌抑制肾素分泌 肾脏肾小球旁细胞的肾脏肾小球旁细胞的 1受体阻断，肾素释受体阻断，肾素释放减少。吲哚洛尔在降压时不影响肾素活性。放减少。吲哚洛尔在降压时不影响肾素活性。降低外周交感神经活性降低外周交感神经活性 阻断外周交感神经末梢突触前膜阻断外周交感神经末梢突触前膜的的 2受体，抑制正反馈而减少去甲肾上腺素的释放。受体，抑制正反馈而减少去甲肾上腺素的释放。中枢降压作用及其他作用中枢降压作用及其他作用 能增加前列环素的合成。能增加前列环素的合成。抗高血压药抗高血压药3.广泛用于高血压的治疗，对轻、中度高血压有效，高血压伴有心绞广泛用于高血压的治疗，对轻、中度高血压有效，高血压伴有心绞痛者疗效好并能减少发作次数，心排出量及肾素活性偏高者及伴有痛者疗效好并能减少发作次数，心排出量及肾素活性偏高者及伴有脑血管病变者疗效也较好。脑血管病变者疗效也较好。在药物代表中，选择性受体阻断药美托洛尔、阿替洛尔在药物代表中，选择性受体阻断药美托洛尔、阿替洛尔的作用优于普萘洛尔，它们在低剂量时主要作用于心脏，而对支气的作用优于普萘洛尔，它们在低剂量时主要作用于心脏，而对支气管的影响小，对伴有阻塞性肺疾病的高血压患者相对安全些。管的影响小，对伴有阻塞性肺疾病的高血压患者相对安全些。抗高血压药抗高血压药四四 钙拮抗药钙拮抗药 治疗高血压的一类重要药物，其通过阻滞钙通道，松弛小动治疗高血压的一类重要药物，其通过阻滞钙通道，松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力而降压。亦能逆转高血压所致左心室肥厚。脉平滑肌，降低外周阻力而降压。亦能逆转高血压所致左心室肥厚。常用药有硝苯地平、氨氯地平等。常用药有硝苯地平、氨氯地平等。硝苯地平硝苯地平(Nifedipine)：1、对正常血压无降压作用，对高血压患者降压较强、快、短，对正常血压无降压作用，对高血压患者降压较强、快、短，伴有心率增快。现临床常用其缓释剂（长效）进行治疗，可与其他药伴有心率增快。现临床常用其缓释剂（长效）进行治疗，可与其他药物合用。物合用。2、不良反应可见眩晕、低血压、心悸、踝部水肿等。、不良反应可见眩晕、低血压、心悸、踝部水肿等。抗高血压药抗高血压药氨氯地氨氯地平平 A AMLODIPINEMLODIPINE 特点：特点：1.口服给药吸收好，起效和缓，渐进降压，维持平稳而持久。口服给药吸收好，起效和缓，渐进降压，维持平稳而持久。2.选择性舒张血管平滑肌选择性舒张血管平滑肌,对心率、房室结传导、心肌收缩力均对心率、房室结传导、心肌收缩力均无明显影响无明显影响,适用于高血压治疗适用于高血压治疗,并能减轻或逆转左室肥厚。并能减轻或逆转左室肥厚。3.常见不良反应有头痛、水肿、头晕、恶心等。常见不良反应有头痛、水肿、头晕、恶心等。抗高血压药抗高血压药其他类降压药其他类降压药一一.交感神经抑制药交感神经抑制药 （一）中枢性抗高血压药：（一）中枢性抗高血压药：可乐定可乐定 Clonidine 又又称二氯苯胺咪唑啉。称二氯苯胺咪唑啉。1.药理作用及机制：药理作用及机制：口服给药可见明显的降压作用，作用中等偏强；对胃肠口服给药可见明显的降压作用，作用中等偏强；对胃肠道的分泌和运动有抑制作用，适用于患胃肠道溃疡病的高血压道的分泌和运动有抑制作用，适用于患胃肠道溃疡病的高血压患者；对中枢神经系统有镇静作用。患者；对中枢神经系统有镇静作用。抗高血压药抗高血压药 降压机制：降压机制：除激动中枢除激动中枢 2受体外，还可激动延脑腹外侧吻部端的受体外，还可激动延脑腹外侧吻部端的1咪唑咪唑啉受体，降低外周交感神经张力而致血压下降。啉受体，降低外周交感神经张力而致血压下降。能促进内源性阿片肽的释放，扩张血管而降压；且具有镇痛作能促进内源性阿片肽的释放，扩张血管而降压；且具有镇痛作用。用。还能激动外周交感神经突触前膜的还能激动外周交感神经突触前膜的 2受体及其相邻的咪唑啉受受体及其相邻的咪唑啉受体，引起负反馈而减少神经末梢对去甲肾上腺素的释放。体，引起负反馈而减少神经末梢对去甲肾上腺素的释放。抗高血压药抗高血压药2.2.临床应用临床应用 治疗中度高血压，常用于其他降压药无效治疗中度高血压，常用于其他降压药无效时。对高血压危象应静脉滴注给药。还可时。对高血压危象应静脉滴注给药。还可用于吗啡类药物成瘾者的戒毒治疗。用于吗啡类药物成瘾者的戒毒治疗。抗高血压药抗高血压药3.不良反应不良反应 可见口干、嗜睡、头痛、便秘等，可引起水钠潴留，与可见口干、嗜睡、头痛、便秘等，可引起水钠潴留，与利尿药合用可减轻。长期应用不宜突然停药，可引起交感神经利尿药合用可减轻。长期应用不宜突然停药，可引起交感神经功能亢进现象，如心悸、出汗、血压升高等。功能亢进现象，如心悸、出汗、血压升高等。甲基多巴甲基多巴 Methyldopa 作用相似可乐定，适用肾功能不良作用相似可乐定，适用肾功能不良的高血压患者。的高血压患者。抗高血压药抗高血压药 莫莫索尼定索尼定 Moxonidine 第二代中枢降压药第二代中枢降压药1.口服给药，作用维持时间长。口服给药，作用维持时间长。q.d.与受体结合较牢，故时间长。与受体结合较牢，故时间长。2.作用相似可乐定，亦是激动延脑腹外侧核吻端的作用相似可乐定，亦是激动延脑腹外侧核吻端的1咪唑啉受体而发挥咪唑啉受体而发挥降压作用。临床可用轻度降压作用。临床可用轻度.中度高血压治疗。中度高血压治疗。3.不良反应常见于消化道症状少见。不良反应常见于消化道症状少见。抗高血压药抗高血压药（二）神经节阻断药（二）神经节阻断药：阻断交感神经节而发挥强而快的降压作阻断交感神经节而发挥强而快的降压作用。副作用多，现已少用。主要作用麻醉辅助药控制性降压。用。副作用多，现已少用。主要作用麻醉辅助药控制性降压。代表药代表药美加明美加明 Mecamylamine.抗高血压药抗高血压药肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药-受体阻断药受体阻断药：哌唑嗪哌唑嗪 prazosin 人工合成药。人工合成药。特点：特点：选择性阻断选择性阻断1受体，扩张动、静脉，降低外周阻力而降压，降压时不受体，扩张动、静脉，降低外周阻力而降压，降压时不伴有心率加快；还能降低伴有心率加快；还能降低VLDL、LDL，增加增加HDL。降压作用较强，快、维持时间可达降压作用较强，快、维持时间可达10小时。主要用于中度高血压的治小时。主要用于中度高血压的治疗及并发肾功能不良者。疗及并发肾功能不良者。首次用药时可出现首次用药时可出现首剂现象首剂现象，表现体位性低血压、晕厥、心悸、，表现体位性低血压、晕厥、心悸、意识消失等。临睡时服用或小剂量（意识消失等。临睡时服用或小剂量（0.5mg)可避免。可避免。抗高血压药抗高血压药特拉唑嗪特拉唑嗪 TerazosinTerazosin 能选择性阻断能选择性阻断 1受体。除降压外，还能降低前列腺及膀胱出口平受体。除降压外，还能降低前列腺及膀胱出口平滑肌紧张度，改善排尿，可用于前列腺肥大的治疗，特别适用伴高滑肌紧张度，改善排尿，可用于前列腺肥大的治疗，特别适用伴高血压的患者。血压的患者。乌拉地尔乌拉地尔 Urapdidil 新型1阻断药 可选择性阻断中枢、血管上的可选择性阻断中枢、血管上的1受体，降低中枢交感活性，受体，降低中枢交感活性，外周阻力下降而降压。适用于各型高血压和急性左心衰竭的治疗。外周阻力下降而降压。适用于各型高血压和急性左心衰竭的治疗。抗高血压药抗高血压药、受体阻断药：受体阻断药：拉贝洛尔拉贝洛尔 Labetalol 通过对通过对 1和和 受体阻断而发挥受体阻断而发挥作用，其中作用，其中 受体受体阻断作用较强。可减慢心率，减少心排阻断作用较强。可减慢心率，减少心排出量，降压作用温和。适用于各型高血压治疗，静脉注射出量，降压作用温和。适用于各型高血压治疗，静脉注射可治疗高血压危象。可治疗高血压危象。抗高血压药抗高血压药二、扩张血管药二、扩张血管药（一）直接舒张血管药一）直接舒张血管药 能直接松弛血管平滑肌，能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，纠正血压上升所致的血流动力学异常。降低外周阻力，纠正血压上升所致的血流动力学异常。但不抑制交感神经活性，不引起直立性低血压。但不抑制交感神经活性，不引起直立性低血压。常用药物有肼屈嗪、硝普钠等。常用药物有肼屈嗪、硝普钠等。抗高血压药抗高血压药 肼屈嗪肼屈嗪 Hydralazine 选择性扩张小动脉的口服降压药，作用快、选择性扩张小动脉的口服降压药，作用快、较较 强、短。适用于中度高血压的联合用药治疗。高剂量使用可引起全强、短。适用于中度高血压的联合用药治疗。高剂量使用可引起全身性红斑性狼疮综合征。身性红斑性狼疮综合征。硝普钠硝普钠 Sodium nitroprusside 为强、快、短效的动静脉扩管药。为强、快、短效的动静脉扩管药。临床主要用于静脉点滴抢救高血压危象及难治性心衰。使用时注意新临床主要用于静脉点滴抢救高血压危象及难治性心衰。使用时注意新鲜配制，避光使用。鲜配制，避光使用。抗高血压药抗高血压药本章节重点内容1.临床抗高血压的药物分几类，各有哪些代表药物？临床抗高血压的药物分几类，各有哪些代表药物？2.请请记住下列药物的降压机制：记住下列药物的降压机制：氢氯噻嗪、卡托普利、普萘洛尔、可乐定、氢氯噻嗪、卡托普利、普萘洛尔、可乐定、哌唑嗪等。哌唑嗪等。3.ACEI的降压特点及不良反应；的降压特点及不良反应；抗高血压药抗高血压药34*四川理工学院四川理工学院Thanks!Thanks!