ASCO靶向EGFR通路相关治疗进展 .ppt

2015 ASCO 2015 ASCO 靶向靶向EGFREGFR通路相关治疗进展通路相关治疗进展19621962发现EGF19781978发现EGF连接EGFR刺激磷酸化19811981酪氨酸激酶活化EGFR19831983EGFR单克隆抗体抑制肿瘤细胞增殖19841984EGFR的cDNA序列确定EGFR的序列与V-erb-B致癌基因相似通过GDPGTP的转变EGFR可以活化RAS19851985鉴定出HER2,发现HER2与EGFR相似19861986sranley Cohen和Rita Levi一Montalein因发现EGFR分享了诺贝尔生理医学奖19871987恶性胶质瘤中存在EGFR过表达，稍后发现EGFR表达与头颈部肿瘤、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、食管癌不良预后相关19941994人工合成EGFR抑制剂19961996确定吉非替尼是EGFR有效的抑制剂20032003FDA批准吉非替尼用于化疗失败的晚期NSCLC20042004发现吉非替尼或厄洛替尼对EGFR突变患者有效FDA分别批准厄洛替尼和西妥昔单治疗转移性NSCLC和结直肠癌20052005不考虑突变状态，厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC能够改善OS（BR21）文献报道了T790M耐药突变FDA批准厄洛替尼联合吉西他滨治疗转移性胰腺癌发现KRAS突变与EGFR野生型肿瘤原发耐药有关，并发现KRAS突变与EGFR突变相互排斥20062006FDA批准西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤20072007MET扩增作为吉非替尼耐药机制20082008NSCLC的CTC中发现T790M突变发现位于激酶结合部位的EGFR C797密码子突变（C797S）20092009报道了T790M突变特异性不可逆抑制剂吉非替尼联合西妥昔单抗能够克服TKI耐药IPASS研究显示吉非替尼一线治疗东亚轻度吸烟或不吸烟患优于紫杉醇/卡铂20102010TKI获得性耐药研究发表EGFR突变的NSCLC出现SCLC转化20122012T790M突变特异性抑制剂CO1686l临床研究开始20132013FDA批准厄洛替尼和阿法替尼一线治疗EGFR突变的转移性NSCLCT790M特异性抑制剂AZS9291的临床研究开始20142014第三代TKI治疗T790M突变的NSCLC取得显著疗效20152015EGFR激酶区域的第三次突变C797S对T790M特异性抑制剂获得性耐药EGFREGFR通路的故事通路的故事TKI耐药的各种机制NatRevClinOncol.2014Aug;11(8):473-81药物作用靶点的改变旁路途径活化同一药物靶点的耐药突变药物靶点基因拷贝数增加第二种驱动突变发生在同一细胞出现不同驱动突变的克隆表型改变（SCLC转化、EMT），以及下游信号活化第一代第一代TKI第二代第二代TKI第三代第三代TKI靶向EGFR敏感突变EGFR和HER2不可逆抑制剂EGFR突变特异性不可逆抑制剂ErlotinibNeratinibRociletinib(Clovis)GefitinibAfatinibAZD9291IcotinibDacomitinibHM61713EGF816ASP8273第三代TKI-耐药之争TIGER-X研究亚组结果：Rociletinib（CO-1686）治疗血浆T790M阳性NSCLC的疗效Rociletinib为口服共价TKI，靶向结合于敏感型EGFR基因突变以及T790M突变，它不作用于野生型EGFRTIGER-X研究中，40例T790M+患者在有效剂量范围内的总有效率58%，推荐II期试验剂量750mg BID。2014年5月Rociletinib获FDA“突破性治疗药物”资格分期1(剂量递增分期)分期2(RP2D评估)TIGER研究 X 扩大队列2线患者既往1种TKI进展后立即治疗2线患者2种TKI或化疗后进展CO-1686 治疗21d/周期:增加至 MTD500 mg BID625 mg BID750 mg BID主要入组标准EGFR活化突变的晚期或复发NSCLC既往接受抗EGFR治疗近期获得活检或愿意在研究期间接受新的活检仅II期研究抗EGFR治疗期间疾病进展入组研究时活检示T790M阳性TIGER-X研究设计主要终点：I期研究：安全性,PKII期研究：ORRDOR(RECIST v1.1)JClinOncol33,2015(suppl;abstr8001)分析人群和内容剂量进行分析的人群分析内容500mg625mg750mg1000mgtotal所有接受氢溴酸CO-1686的患者安全性119236956456中心实验室确认组织T790M+有效性分析(ORR)48114774243可以获得血浆和组织T790M检测结果根据血浆、组织T790M状态比较疗效4259834188血浆T790M+有效性分析（ORR)3049653147中心实验室确认组织T790M突变阳性的患者，或有血浆标本检测为T790M阳性的患者，接受近期疗效评价-客观缓解率ORR；既有血浆又有组织标本的患者，根据所检测的T790M突变状态进行疗效的配对比较采用 BEAMing技术检测血浆中相关基因突变BEAMing技术：结合了数字PCR以及流式技术，最早是由Bert Vogelstein提出，能够将1万个健康细胞中混有的1个ctDNA分别出来。方法是每一类DNA分子都会专一的与磁性珠相连接，然后DNA分子之间的差异可以通过流式细胞仪检测荧光标记来做出评估。这种方法是基于小珠(Bead)、乳浊液(Emulsion)、扩增(Amplification)、磁性(Magnetic)，这四个主要组分来构建的。ProcNatlAcadSciUSA.2003Jul22;100(15):8817-22.血浆检测T790M突变的结果组织Total阳性阴性未获得组织血浆阳性1552312190阴性3712857Total1923520247组织为参考T790M敏感突变阳性结果一致率81%（155/192)87%（193/221)血浆检测T790M具有很好的敏感性，特异性较好。经组织检测确认T790M阳性的患者192例中，血浆检测同为阳性的达到155例研究结果组织T790M+患者接受Rociletinib治疗的最佳疗效500mg625mg750mg1000mgTotalN48114774243ORR(%)6054567553DCR(%)90848210085血浆T790M+患者接受Rociletinib治疗的最佳疗效500mg625mg750mg1000mgTotalN3049653147ORR(%)5755496753DCR(%)80848210082研究结果血浆T790M组织T790M阳性阴性阳性55%（72/130）43%（13/30）53%(85/160）阴性35%（6/17）27%(3/11)32%(9/28)53%(78/147)39%(16/41)对于TKI治疗进展后无法进行再活检的患者血浆T790M检测替代组织检测是可行的组织和血浆T790M均可评价的患者的ORR无论组织或者血浆T790M阳性患者的ORR是相似的Rociletinib治疗组织学确认T790M阴性患者的最佳疗效Rociletinib治疗T790M阴性患者有效的假设 肿瘤组织存在异质性 检测方法的敏感性 活化了IGF-1-R/IR信号 部分TKI进展的患者TKI再治疗有效研究结论：Rocletinib（CO-1686）治疗TKI耐药的EGFR突变型NSCLC具有很好的疗效，推荐的500mgBID剂量呈现良好的耐受性组织T790M检测阳性的患者其客观缓解率可以达到60%，疾控率达到90%，PFS时间达到8.0个月，无脑转移史的患者PFS长达10.3个月。采用检测血浆中T790M突变为阳性的患者，接受Rocletinib的客观缓解率可以达到50%以上研究也发现组织T790M阴性的部分患者，对该药也有响应，有效率约为32%-39%。HM61713治疗TKI耐药NSCLC的I/II期研究有效性和安全性数据更新HM61713是新型口服选择性突变型EGFR抑制剂，包括敏感型和T790M突变型，对野生型EGFR的活性较低。50 mg100 mg75 mg100 mg150 mg200 mg250 mg400 mg500 mg650 mg800 mg300 mg既往EGFR TKI治疗后进展扩大剂量分期A组(N=42)既往TKI治疗4周内进展Arm B(N=41)既往TKI治疗4周或以上进展强制性再次活检 EGFR T790M突变分析MTD目前状态既往2种治疗方案后进展，包括EGFR TKI增加剂量分期3+3 设计,1-11队列(N=35)HM61713 75-500 mg/d 治疗研究设计主要终点：安全性与耐受性次要终点：初步疗效、HM61713及其代谢产物的药代动力学探索性终点：生物标志物研究JClinOncol33,2015(suppl;abstr8084)安全性剂量No,(发生DLT的%）DLT100mg bid1(33)3级药物诱导的特性反应300mg qd1(17)淀粉酶（3级）和脂肪酶（4级）升高650mg qd1(17)3级脂肪酶升高1200mg qd2（33）3级腹泻，3级腹痛扩增阶段2扩增阶段1N(%)2期（800mg,N=60)300mg,N=83)任何AE57(95)81(98)3级AE18(30)26(31)SAE15(25)16(19)AE导致的治疗中断6(10.00)4(5)药物不良反应55（92）71(86)1级17（28）33(40)2级28（47）29(35)3级10（17）9(11)剂量限制性毒性不良反应发生情况JClinOncol33,2015(suppl;abstr8084)T790M突变患者的疗效扩增阶段扩增阶段2扩增阶段扩增阶段12期（800mg,N=60)（300mg,N=48)CR00PR34(55)14（29）SD25(40)22（46）PD3(5)12（25）ORR(95%CI)54.8(41.7,67.5)29.1（16.3,42.0）DCR(95%CI)95.2(85.7,99.0)75.0（60.4,86.4）中位PFS(weeks)未达到23.6（12.0,34.2）接受800mg qd治疗的T790M阳性患者的疗效接受800mg qd治疗的T790M阳性患者靶病灶的变化JClinOncol33,2015(suppl;abstr8084)接受800mgqd治疗的T790M阳性患者的疗效研究结论：HM61713的MDT为800mg qd,HM61713具有良好的耐性，常见的AE是中度的，多数AE易管理，并且可逆HM61713对T790M突变患者具有显著的抗肿瘤活性，34例获得PR，ORR：54.8%，DCR:95.2%,支持在T790M突变患者中进一步评价HM61713JClinOncol33,2015(suppl;abstr8084)poziotinib(NOV120101)治疗TKI获得性耐药的韩国晚期或转移性肺腺癌的安全性、有效性单臂期研究Poziotinib是一种口服的，EGFR,HER2，HER4不可逆性抑制剂在临床前研究(细胞系和动物模型）中Poziotinib中对EGFR敏感突变或T790M突变的肺癌较厄洛替尼、吉非替尼甚至阿法替尼更具强的抗肿瘤活性1期研究确定的MDT为24mg，毒性可接受，包括NSCLC在的实体瘤获得了14%（7/51）的PR率。Poziotinib对TKI耐药细胞系H1975移植瘤(EGFRL858R/T790M)的抑制作用JClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)IntJCancer.2012May15;130(10):2445-54EGFR敏感突变NSCLC吉非替尼或者厄洛替尼治疗后耐药(Jackman标准）Poziotinib：16mg/d，q28d主要终点：PFSN=39中位年龄62岁女性29例TKI一线治疗27例TKI二线治疗11例TKI中位治疗时间13.1 m获得肿瘤标本37例T790M19例PIK3CA突变2例MET扩增0基线特征JClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)研究设计JClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)研究结果ALL(N=39)获得PFS34（87%）中位PFS(95%CI)2.7m(2.8-3.7)死亡20（51%）中位OS(95%CI)15.0(9.5-未到达）CR0PR3(8%)SD17(44%)PD18(46%)未评价1（3%)ORR(95%CI)8%（2-21）DCR(95%CI)51%(35-68)中位缓解持续时间4.5（3.7-4.6）中位疾病控制时间3.7（1.8-3.8）任何级别任何级别1级级2级级3级级总AE39（100%)39（100%)37(95%)37(95%)腹泻36（92%）30（77%）17（44%）4（10%）皮疹30（77%）14（36%）17（44%）23（59%)瘙痒25（64%）10（26%）17（44%）2（5%）口炎23（59%）11（28%）13（33%）7（18%）甲沟炎21（54%）8（21%）13（33%）2（5%）食欲下降 19（49%）12（31%）8（21%)5(13%)黏膜炎18(46%)8(21%)7(18%)1(3%)皮肤干燥15(38%)8(21%)7(18%)1(3%)乏力12（31%）7（18%）7（18%）1(3%)消化不良 8（21%）6（15%）2（5%）0（0%）低钾血症 7（18%）2(5%)2(5%)4(10%)脱发6（15%）6（15%）0（0%）0（0%）皮炎5（13%）2（5%）0（0%）4(10%)体重下降 5（13%）3(8%)2(5%)1(3%)表皮剥脱 4（10%）3(8%)1（3%）0（0%）毒性疗效基线时肿瘤组织EGFR突变状态分析TKI治疗可能的耐药机制分析JClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)不同检测方法分析血浆EGFR突变状态JClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)T790M组织阳性阴性未知Total血浆阳性116118阴性812121total1918139血浆检测与组织检测比较一致率：63%敏感性：58%特异性：68%阳性预测值:65%阴性预测值:62%6例组织T790M阴性/血浆阳性的患者中5例经poziotinib治疗PDJClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)肿瘤组织不同T790M突变状态患者的PFS肿瘤组织不同T790M/PIK3CA突变状态患者的PFSJClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)血浆不同T790M突变状态患者的PFS血浆不同T790M/PIK3CA突变状态患者的PFS研究结论：Poziotinib对TKI治疗后耐药的晚期NSCLC具有一定的活性但目前的研究并没有明显的证据表明Poziotinib能够克服EGFR T790M突变导致的获得性耐药探索性分析发现血浆T790M突变分析可能与Poziotinib获益有关亚组分析发生Poziotinib可能使血浆检测没有T790M突变或者PIK3CA的病人获益JClinOncol33,2015(suppl;abstr8085)ASP8273治疗EGFR活性突变NSCLC的期研究：来自日本的首次在人类进行的期研究的初步结果JClinOncol33,2015(suppl;abstr8014ASP8273是一种小分子，不可逆TKI，主要抑制活化突变和T790M突变EGFR激酶活性NSCLC至少接受一种TKI治疗ASP827325 600mg7个剂量等级N=30 剂量爬坡阶段ASP8273100-400mg4个剂量等级N=15扩增阶段评估AE、PK和抗肿瘤活性研究设计人口学信息人口学信息中位年龄65yrs女性73%PS：162%最近接受EGFR-TKI治疗51%T790M阳性49%T790M阴性13%T790M状态未知的38%常见常见AE腹泻56%恶心31%呕吐31%血小板减少31%少见AE皮疹9%QTc延长7%间质性肺部样事件2%研究结果：在400 600 mg剂量水平有9例DLTs（3 例腹泻,2 例结肠炎,1 例胆道感染,2例 恶心 1例低钠血症).MTD:400 mgASP8273单剂和多剂中位AUC和Cmax随剂量的增加而增加在100mg的剂量组观察到治疗缓解所有可评价的病人中50%(18/36)的患者和80%(12/15)T790M突变的患者获得PR300mg/d的剂量作为RP2D的剂量JClinOncol33,2015(suppl;abstr8014研究结论：在MTD下，ASP8273对存在EGFR敏感突变和T790M突变的NSCLC具有抗肿瘤活性在该研究的第二阶段将继续观察ASP8273对存在T790M突变患者的临床活性。研究背景：ASP8273：第三代不可逆性TKI抑制剂。针对EGFR敏感突变和T790M耐药突变NSCLCEGFR突变既往TKI治疗ASP827325-400mg，qd（6个剂量组）N=24剂量爬坡阶段T790M突变组织标本100-200 mgN=11扩大队列阶段终点：安全性、耐受性、PK、初步的抗肿瘤活性JClinOncol33,2015(suppl;abstr8083)ASP8273在EGFR突变NSCLC的期剂量爬坡研究常见常见AE恶心9;25.7%腹泻6;17.1%病人特征病人特征中位年龄65(38-85)女性71.40%厄洛替尼治疗100%既往中位治疗数2多数为CTCAEGrade15例可评价的患者接受了400mg的治疗，2个DLT（低钠3级，厌食3级）需要减量，没有间质性肺部、高血糖和QTc延长的报道 100mg观察到客观缓解，截止2015.2.8，25例可评价的患者中，PR:7(28%)，SD：15(56%)，12例T790M突变的患者PRs：3例(25%)研究结论：ASP8273在25-300 mg剂量范围内具有良好的耐受性100-400 mg剂量水平的ASP8273具有抗肿瘤活性最常见的毒性为腹泻和恶心，为1级，MTD：预计为400mg，2期研究的推荐剂量为300mg JClinOncol33,2015(suppl;abstr8083)EGF816治疗T790M突变的晚期NSCLC的多中心、开放性/期研究EGF816是不可逆的EGFR抑制剂，通过共价键连接CYS797对敏感和耐药的突变均有活性JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013)JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013)研究目的：确定EGF816的最大耐受剂量，二期研究的推荐剂量以及初步的临床活性研究设计期部分期部分纳入标准：年龄18岁存在T790M突变的NSCLCPS2标准治疗后进展或者复发对胶囊和片剂两种剂型进行评价JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013研究目的研究终点主要目的期确定MTD/RP2D第一周期DLTs的发生率期观察抗肿瘤活性ORR次要目的EGF816的安全性和耐受性AEs和SAE发生率进一步观察抗肿瘤活性BOR,DDR/PFS/TTR,OS(期)药代动力学（PK)、药效学(PD)特点PK参数，EGFR途径分子的IHC(p-EGFR,p-AKT)探索性指标相关性药物暴露于抗肿瘤活性药物暴露和PD改变PD改变与抗肿瘤活性抗肿瘤活性PK/PD的潜在关系剂量组剂量组胶囊片剂特征75mg（N=7)150mg（N=16)225mg(N=16)300mg(N=5）350mg（N=9)All(n=53)150mg(N=2)225mg（n=60All(n=8)中位年龄635762746262586979男性，n(%）1(14)7（44）9（56）2（40）4(44)23(43)1(50)3(50)4(50)种族亚裔7（100）10（63）13（81）4（80）7(78)41(77)1(50)4(67)5(63)黑人01（6）0001(2)000高加索裔05（31）3（19）1（20）1(11)10(19)02(33)2(25)其他/未知00001(11)1(2)1(50)01(13)PS,N(%)04(57)6（38）4(25）1（20）2(22)17(32)01(17)1(13)13(43)10（63）11(69)4(80)7(78)35(66)2（100）5（83）7（88）2000001(2)000组织类型腺癌6(86)14（88）16(100)5(100)9(100)50(94)2（100）6（100）8（100）其他1(14)2（13）0003(6)000既往治疗情况中位抗肿瘤治疗数221.5212233TKI治疗数，n(%)7(100)16(100)15(94)4(80)7(78)49(93)1（50）6（100）7（88）JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013剂量组剂量组病人，病人，n(n=53)DLTs病人，病人，n75mg7-150mg16-225mg16皮疹1300mg5-350mg9皮疹（N=2)急性肾功能损害（N=1)2JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013不同剂量组EGF816治疗持续时间剂量组胶囊剂量组胶囊特征75mg（N=7)150mg（N=16)225mg(N=16)300mg(N=5）350mg（n=9)All(n=53)所有级别3/4级所有级别3/4级所有级别3/4级所有级别3/4级所有级别 3/4级所有级别3/4级斑丘疹3（47）03(19)1(6)8(50)5(31)2(40)2(40）5（56)3(33)23(43)11(21)腹泻002(13）08(50)03(60)05(56)1(11)17(32)1(2)皮肤干燥1(14)05（31）04(25)01(20)02(22)015(28)0口腔炎4(57）04（25）04(25)02(40)01(11）014(26)0瘙痒1（14）04（25）05(31)02(40)01(11)013(25)0食欲不振1（14）02（13）02(13)01(20)03(33)09(17)0痤疮样皮炎003（19)04(25）0002(22)09(17)0恶心1（14）02(13)02(13）01(20)01(11)07(13)0甲沟炎002(13)02(13)01(20)01(11)06(11)0呕吐1(14)01(6)02(13）01(20)01(11)06(11)0JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013剂量组剂量组特征75mg（N=7)150mg（N=16)225mg(N=16)300mg(N=5）350mg（N=9)All(n=53)可评价714114642CR,n(%)01(7)0001（2）PR确认3(43)7（50)7(64)4(100)3(50）24（57）未确认3(43)6（43）1(9)0010（24）SD,n(%)3(43)5（36）4(36)02（33）14（33）PD,n（%）1(14)1（7）0001（2）未知，n(%)1(14)0001（17）2（5）DCR，n(%)6(86)13（93）11(100)4(100)5（83）39（93）ORR,n(%)3(43)8(57）7(64)4(100)3（50）25（60）疗效研究结论：EGF816具有良好的耐受性，毒性易于管理EGF816的MTD仍然没有到达，RP2D的剂量仍然没有确定EGF816所有剂量组对存在T790M的NSCLC均有临床活性，初步的临床结果支持对EGF816进一步评价对EGF816片剂形式的评价仍在进行JClinOncol33,2015(suppl;abstr8013靶病灶的最佳疗效AUY922对EGFR20外显子插入突变晚期NSCLC的活性单臂、多中心期研究背景：20外显子插入突变是EGFR突变中的罕见亚型(4%)，通常对TKI治疗耐药目前没有有效的靶向药物针对20外显子插入突变(ins20)不可逆性TKI阿法替尼治疗中位PFS 为2.8m一例ins20的患者接受AUY922（一种Hsp90抑制剂）治疗获得了持久的疗效（PR）(NCT01124864)晚期NSCLCEGFR：ins20AUY922 70mg/m2 IV weekly西蒙两阶段设计：第一阶段纳入10例患者，如果在第一阶段有超过1例PR或SD，而且持续超过3个月，第二阶段纳入19例病人主要终点：ORRN=10女性7男性3平均年龄55岁中位既往治疗方案1（1-6）既往TKI治疗3例AE1-2级视力改变9例腹泻9例疲乏8例治疗相关3级AE高血压2例J Clin Oncol 33,2015(suppl;abstr 8015)PatientDurationofTreatment(Months)BestRECISTResponse18.4-35%22.6-25%36.1-11%42.9-4%510.7+-3%61.40%72.912%84.6+-29%91.215%102.5+0%10例患者中1例PR，3例SD,持续超过3个月，中位PFS:6.1 mos(95%CI,1.2-NR)研究结论：AUY922治疗EGFR20外显子插入突变晚期NSCLC是有效的，尽管低等级的可逆的视觉毒性是常见的，但能够耐受。该研究是首个诊断EGFR罕见突变的临床研究J Clin Oncol 33,2015(suppl;abstr 8015)JClinOncol33,2015(suppl;abstr8086)鼠移植瘤模型中尼妥珠单抗能够增加阿法替尼的抗肿瘤活性尼妥珠单抗是人源化的EGFR单克隆抗体B期3+3剂量爬坡晚期NSCLCEGFR敏感突变吉非替尼或者厄洛替尼治疗至少6个月A:40mg/dor30mg/dN:100mg/wor200mg/wQ28dN=13B期推荐剂量A+NN=37期阿法替尼(A)联合尼妥珠单抗(N)治疗吉非替尼或者厄洛替尼治疗后耐药的NSCLC的Ib/II 期研究研究结论：A+N治疗的安全性是可以接受的对于吉非替尼或者厄洛替尼耐药的晚期NSCLC的抗肿瘤活性是充满前景的。JClinOncol33,2015(suppl;abstr8086)N=50中位年龄55岁女性31,62%del1923,46%L858R15,30%gefitinib34,68%erlotinib16,32%在A 40mg/d+N 100mg/w剂量组中，6例病人中有1例出现了DLT(3级腹泻）在A 40mg/d+N 200mg/w剂量组，6例病人中有2例出现DLT(3级腹泻和3级中性粒细胞减少）RP2D：A 40mg/d+N 100mg/w期研究中没有治疗相关死亡，27%(10/37)出现3级毒性包括腹泻和皮疹期：RR:38%(14/37),DCR:81%(30/37),mPFS:4.2m，反应持续时间：4.0mJClinOncol33,2015(suppl;abstr8087)Cabozantinib和厄洛替尼治疗和厄洛替尼治疗TKI耐药的耐药的EGFR突变突变NSCLC的的生物标志物分析：加生物标志物分析：加州癌症联盟的州癌症联盟的期临床研究（期临床研究（NCI 9303）研究背景：MET和VEGFR信号途径的调节与T790M突变之外的EGFR-TKI获得性耐药相关Cabozantinib（卡博替尼）一种多种靶向的酪氨酸激酶抑制剂,靶向MET，VEGFR2,RET,AXL,IT，TIE-2等第三代TKI对T790M突变的耐药患者有效，然而对于T790M突变阴性的耐药患者的治疗仍是未知的领域对60例不考虑突变状态的NSCLC单药的ORR为10%EGFRmtTKI治疗后进展有存档的组织标本N=37Erlotinib150mg/dcabozantinib40mg/dQ28d主要终点：ORR亚组病人：PD后获得组织标本通过FISH检测MET扩增，新一代测序检测EGFR突变包括T790M突变PFSOS根据T790M突变状态的PFS和OS结构JClinOncol33,2015(suppl;abstr8087)根据EGFR突变状态的结果N=37del1968%L858R30%exon18m1例既往2种以上治疗57%TKI治疗后获得组织标本14%（15）T790M突变8例治疗后MET扩增0例All(n=37)T790M-neg(n=7)T790M-pos(n=8)T790Mn/a(n=22)ORR(%)8012.59.1DCRat8weeks(%)68865064PFS,mo(95%CI)3.7(2.4,5.6)3.6(1.7,5.8)2.7(1.6,9.9)3.8(1.7,7.2)OS,mo(95%CI)9.1(6.0,NR)7.7(2.4,13.3)NR(2.8,NR)12.2(5.6,NR)研究结论：Cabozantinib和厄洛替尼对EGFRmt的既往经多线治疗的难治的NSCLC具有临床活性不考虑T790M突变状态Cabozantinib和厄洛替尼可见临床获益，对T790M突变阴性患者存在PFS改善另外也将进行血浆生物标志物的分析探讨T790M突变之外的耐药机制JClinOncol33,2015(suppl;abstr8087)阿法替尼对比厄洛替尼二线治疗铂类为基础的化疗治疗后的晚期肺鳞癌：LUX-Lung8研究的病人报告的结果（PRO）数据更新643例病人死亡的PRO数据通过EORTCQLQ-C30/LC13问卷每28天收集PRO数据，直到PD分析：治疗改善病人的百分比，至症状恶化时间(TTD)，SCC相关症状咳嗽、呼吸困难、疼痛改善的时间AEP健康状态改善情况(GHS)/QoL36.40%27.10%0.026咳嗽改善43.60%32.60%0.01呼吸困难改善49.40%44.80%疼痛改善37.50%37.50%两组在TTD方面没有显著不同研究结论：A能够改善肺鳞癌患者的症状，症状持续的时间和健康状态改善情况(GHS)/QoLJClinOncol33,2015(suppl;abstr8100)EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的探索AURA研究：AZD9291一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC期扩增研究结果背景：AZD9291（80mg,QD)二线治疗TKI耐药的NSCLC获得13.5m的中位PFS体外研究AZD9291较其他TKI能够延缓PC9细胞（exon 19 del）耐药的发生20mg40mg80mg160mg240mg阳性阳性阳性阳性阳性阴性阴性阴性EGFRm+一线80mgEGFRm+一线160mg活检活检 T790mT790m研究设计剂量爬坡阶段扩增阶段Cobas确认EGFR突变JClinOncol33,2015(suppl;abstr8000)体外研究发现AZD9291能够延迟EGFR突变（EX19del）的PC9细胞的耐药JClinOncol33,2015(suppl;abstrTPS8102)80mg n=30160mg n=30Total n=60男/女10/205/2515/45中位年龄63(40-77)65(38-91)64(38-91)高加索/亚裔/其他/未记录6/23/1/08/20/1/114/43/2/1Exon19deletion/L858R/其他（中心实验室确定）9/14/72013/10/722/24/14Exon19deletion/L858R/亚型未知/其他(当地检测）11/14/1/413/11/4/224/25/5/6T790M阳性/阴性/未知4/21/51/15/45/46/9基线特征JClinOncol33,2015(suppl;abstr8000)80mgn=30n(%)160mgn=30n(%)Totaln=60n(%)任何AE30(100)30(100)60(100)3级10(33)13(43)23(38)导致死亡的AE000导致治疗中断的AE5(17)9(30)14(23)导致减量的AE3(10)13(43)16(27)导致终止治疗的AE3(10)1(3）4（7）SAE8(27)6(20)14(23)药物相关AE任何级别AE29(97)30(100)59(98)3级3(10)6(20)9(15）导致终止治疗的AE2（7）1(3)3(5)SAE3(10)1(3)4(7)安全性分析JClinOncol33,2015(suppl;abstr8000)不同剂量AZD9291治疗的缓解情况80mgn=30160mgn=30totaln=60ORR63%(95%CI44,80)83%(95%CI65,94)73%(95%CI60,84)DCR93%(95%CI79,99)100%(95%CI88,100)97%(95%CI89,100)CR011PR192443SD9514PD202JClinOncol33,2015(suppl;abstr8000)肿瘤缓解持续时间缓解的百分比缓解的百分比，%（95%CI)80mgn=19160mgn=25Totaln=443个月100(100，100)100(100，100)100(100，100)6个月95(68，99)91(69，98)93(79，98)9个月89(62，97)81(57，92)84(69，93)12个月79(46，93)NC75(48，89)最长缓解持续时间，13.8（ongoing)9.7(ongoning)JClinOncol33,2015(suppl;abstr8000)PFSJClinOncol33,2015(suppl;abstr8000)研究结论：临床疗效明确安全性可控，客观缓解率达到73%，截止到随访数据统计时有患者最长缓解持续时间达到13.8个月，有81%的患者无疾病进展时间可以达到9个月AZD9291治疗患者耐受性好，是非常有前景的一线治疗EGFRm晚期NSCLC的药物。FLAURA研究：AZD9291对比吉非替尼或者厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的随机对照III期研究AZD9291对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均有效I/II期研究的初步数据显示AZD9291一线治疗EGFR敏感突变NSCLC具有良好的临床活性，毒性易于管理，80mg作为后续研究的推荐剂量18岁（日本 20岁）初治肺腺癌局部晚期/转移性EGFR Ex19del 或L858R（单独或联合）PS:0-1R1：1AZD929180 mg qdgefitinib250 mg ORerlotinib150 mgPD或符合终止标准PD或符合终止标准JClinOncol33,2015(suppl;abstrTPS8102)分层因素：突变状态：Ex19del VS L858R；种 族：亚裔 vs 非亚裔RECIST评价PD的患者，根据研究者的判断，如果继续治疗可能有临床获益的患者可以继续治疗主要终点：PFS次要终点：存在T790M突变的患者的PFS，通过循环肿瘤DNA检测Ex19del 或L858R的PFS,RR，反应持续时间，DCR，反应的程度，OS，PK，生活质量，患者对治疗的满意度，AZD9291的安全性和耐受性研究期限：2014.12-2018.10计划入组：650例Rociletinib(CO-1686)、厄洛替尼对PC9（EX19del）鼠模型的抗肿瘤活性临床前研究显示一线应用CO-1686可能改善患者缓解时间JClinOncol33,2015(suppl;abstrTPS8108)TIGER 1研究：Rociletinib(CO-1686)或者厄洛替尼一线治疗EGFR突变的NSCLC的开放性、2/3期 研究研究设计Rociletinib(CO-1686）625 mg)厄洛替尼150mgRECIST 1.1评价PDT790M阳性的交叉到CO