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卒中合并房颤抗凝治疗策略黄河医院神经内科 王胜利2015-05-25前言 AF是缺血性卒中最重要的独立危险因素之一，其导致卒中的风险是无AF的5倍；而且，阵发性AF与持续性或永久性AF导致卒中的风险基本相似。筛查当患者具备以下任意一点时，应高度考虑心源性卒中的可能：1.起病急骤、高龄、卒中严重者（年龄 70岁，NIHSS评分10分）；2.不同动脉分布区栓塞，包括空间多发和时间多发；3.梗死主要位于皮层或皮层下豆纹动脉区大灶梗死；4.其他系统性栓塞征象（肾脏、脾脏）5.大脑中动脉高密度征；6.闭塞大血管快速再通；对高度疑似者，应考虑阵发性AF可能。应详细询问病史及体格检查，行常规心电图、连续心电监测及24小时或延长的动态心电图监测。STAF5分，诊断AF的敏感性为89%，特异性为88%。LADS4分，诊断AF的敏感性为85.5%，特异性为53.1%。二级预防二级预防现状 华法林可使卒中的相对危险度降低64，全因死亡率显著降低26。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。而在应用华法林的患者中，多数未系统监测国际标准化比率（INR），或 INR 保持在无效的低水平（1.3-1.5）。华法林的药理作用机制 凝血因子、X需经过-羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2，3-环氧化物(维生素K环氧化物)的相互转化而发挥抗凝作用。华法林的药物动力学及药代学 华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90 min后血药浓度达峰值，半衰期3642 h，在血液循环中与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合，在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。影响药效的因素药物的相互影响（一）消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。影响药效的因素药物的相互影响（一）有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。影响药效的因素饮食接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。影响药效的因素疾病状态肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。腹泻、呕吐可影响药物吸收。INR异常时处理禁忌证 下列情况下暂不宜应用华法林治疗：1）围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；2）明显肝肾功能损害；3）中重度高血压（血压160/100 mmHg）；4）凝血功能障碍伴有出血倾向；5）活动性消化性溃疡；6）妊娠；7）其他出血性疾病。出血风险的评估 抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并据评估结果确定相应的治疗方案。目前有多种评估方法应用于临床，其中 HAS-BLED 评分系统被认为是最为简便可靠的方案。评分为 02 分者属于出血低风险患者，评分3 分时提示患者出血风险增高。说明高血压系指收缩压160 mm Hg；肾功能异常系指长期透析或肾移植或血清肌酐200 mol/L 者；肝功能异常指慢性肝病（例如肝硬化）或具有肝功能明显受损的生化证据（胆红素高于正常上限的 2 倍，谷草转氨酶/谷丙转氨酶/碱性磷酸酶高于正常上限的 3 倍等）；药物是指同时应用抗血小板药物、非甾体类抗炎药物、皮质激素等增强华法林作用的药物。需要指出的是，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的静获益可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗适应证（CHADS2 评分2 分）仍应进行抗凝药物治疗，而不应将 HAS-BLED 评分增高视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并需进一步加强监测。华法林治疗的初始剂量宜更低（1.0mg/d-1.5mg/d），对凝血指标的监测频度亦应增加。启动华法林治疗时或调整剂量期间需要每 1-2 日检测 INR，INR 达标后每 2 周检测 1 次。新型抗凝药物 新型抗凝药物可特异性阻断凝血瀑布中某一关键性的环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险。目前正在研发或已经上市的新型抗凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Xa 因子抑制剂、IX 因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素 K 拮抗剂，其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯以及直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班与阿哌沙班。新型口服抗凝药物治疗过程中无需常规监测凝血功能，更便于患者长期治疗。急性缺血性卒中 迄今关于缺血性卒中急性期抗栓治疗的研究尚少。急性脑卒中常作为房颤患者的首发表现，且心源性卒中后的最初 2 周内卒中复发的风险最高，然而在卒中急性期进行抗凝治疗将会增加颅内出血或梗死后出血的风险，因此不推荐为发病 2 周以内的缺血性卒中患者进行抗栓治疗。发病 2 周以后若无禁忌证应开始抗栓治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同。