甲状腺与糖尿病的诊疗 .ppt

甲状腺与糖尿病甲状腺与糖尿病人民医院内人民医院内*科科甲状腺与糖尿病关系并不陌生甲状腺与糖尿病关系并不陌生l甲状腺机能亢进时，可以出现糖耐量异常，使甲状腺机能亢进时，可以出现糖耐量异常，使原有的糖尿病加重或恶化原有的糖尿病加重或恶化l但是情况多样，机制复杂但是情况多样，机制复杂对甲状腺与糖代谢的关注由来已久对甲状腺与糖代谢的关注由来已久l1946年，年，Houssay证明了甲状腺激素对糖尿证明了甲状腺激素对糖尿病和胰腺的作用病和胰腺的作用l部分切除狗的胰腺，给予相对高剂量的甲状腺部分切除狗的胰腺，给予相对高剂量的甲状腺提取物，发生高血糖，短期治疗终止后，高血提取物，发生高血糖，短期治疗终止后，高血糖可以逆转糖可以逆转l如果长期给予甲状腺激素（甲状腺干粉），则如果长期给予甲状腺激素（甲状腺干粉），则出现胰腺损伤，表现为不可逆糖尿病状态出现胰腺损伤，表现为不可逆糖尿病状态甲状腺激素调节糖代谢的机制甲状腺激素调节糖代谢的机制通常认为甲状腺激素致高血糖的作用机制；通常认为甲状腺激素致高血糖的作用机制；1、增加碳水化合物从肠道吸收、增加碳水化合物从肠道吸收2、参与调节胰岛素敏感性、参与调节胰岛素敏感性3、与儿茶酚胺具有协同作用，增加糖原分解、与儿茶酚胺具有协同作用，增加糖原分解4、刺激利用乳酸和甘油合成葡萄糖（糖异生）、刺激利用乳酸和甘油合成葡萄糖（糖异生）已经证明已经证明细胞上有细胞上有T3受体，生理情况下胰岛受体，生理情况下胰岛素分泌通过葡萄糖浓度感受器调节素分泌通过葡萄糖浓度感受器调节,甲状腺激甲状腺激素对胰岛葡萄糖感受器产生影响。素对胰岛葡萄糖感受器产生影响。胰岛素对甲状腺功能的影响胰岛素对甲状腺功能的影响l体外培养的甲状腺细胞，加入体外培养的甲状腺细胞，加入TSH孵育，甲状孵育，甲状腺细胞增殖作用非常微弱；当加入胰岛素共培腺细胞增殖作用非常微弱；当加入胰岛素共培养后，细胞数量明显增加。养后，细胞数量明显增加。胰岛素直接作用？胰岛素类胰岛素直接作用？胰岛素类IGF-1作用？作用？l当胰岛素或当胰岛素或IGF-1刺激后，甲状腺细胞摄取脱刺激后，甲状腺细胞摄取脱氧葡萄糖能力明显增强，说明甲状腺细胞保存氧葡萄糖能力明显增强，说明甲状腺细胞保存糖原的能力很小，需要持续补充外源性葡萄糖糖原的能力很小，需要持续补充外源性葡萄糖才能保证正常能量之需。才能保证正常能量之需。IGF-1与甲状腺与甲状腺目前证明甲状腺细胞上有目前证明甲状腺细胞上有IGF-1受体受体l甲状腺结节部位的甲状腺结节部位的IGF-1浓度高于周围正常甲浓度高于周围正常甲状腺组织状腺组织l甲状腺细胞可以合成内源性甲状腺细胞可以合成内源性IGF-1增强循环中增强循环中正常水平的正常水平的TSH的作用的作用l胰岛素抵抗患者外周胰岛素水平增高，甲状腺胰岛素抵抗患者外周胰岛素水平增高，甲状腺结节发生率升高，结节体积增大，胰岛素类结节发生率升高，结节体积增大，胰岛素类IGF-1样作用样作用甲亢对糖代谢的影响甲亢对糖代谢的影响甲亢时糖代谢有多种表现甲亢时糖代谢有多种表现l甲亢对糖代谢的影响结果取决于甲亢的严重性、甲亢对糖代谢的影响结果取决于甲亢的严重性、病程，血糖可表现为正常、轻度升高或达到糖病程，血糖可表现为正常、轻度升高或达到糖尿病标准。尿病标准。l在未经诊断的糖尿病合并甲亢，可以出现糖尿在未经诊断的糖尿病合并甲亢，可以出现糖尿病急性并发症，或以急性并发症（昏迷、甲亢病急性并发症，或以急性并发症（昏迷、甲亢危象）为就诊目的。危象）为就诊目的。l二者关系十分密切。二者关系十分密切。甲亢对糖代谢的影响甲亢对糖代谢的影响l甲亢时，组织摄取和代谢葡萄糖的能力增加、甲亢时，组织摄取和代谢葡萄糖的能力增加、糖异生增加，肝脏糖原储备减少，循环中的胰糖异生增加，肝脏糖原储备减少，循环中的胰岛素半衰期缩短，接受胰岛素治疗的糖尿病患岛素半衰期缩短，接受胰岛素治疗的糖尿病患者共患甲亢时，胰岛素剂量增大，甲亢症状控者共患甲亢时，胰岛素剂量增大，甲亢症状控制后剂量减小。制后剂量减小。甲亢甲亢Graves病患者糖代谢异常情况病患者糖代谢异常情况（中山医院）（中山医院）研究目的：研究目的：l明确甲状腺功能亢进症明确甲状腺功能亢进症Graves病（病（GD）患者中）患者中糖代谢异常的患病情况糖代谢异常的患病情况l探讨血糖水平与甲状腺激素水平之间的相关性探讨血糖水平与甲状腺激素水平之间的相关性研究方法：研究方法：l l入选明确入选明确入选明确入选明确GDGD患者患者患者患者8888例例例例l l均为新诊断或停药均为新诊断或停药均为新诊断或停药均为新诊断或停药3 3月以上复发患者，无月以上复发患者，无月以上复发患者，无月以上复发患者，无DMDM病史病史病史病史l lOGTTOGTT，HbA1cHbA1cl l甲状腺相关激素水平甲状腺相关激素水平甲状腺相关激素水平甲状腺相关激素水平甲亢甲亢Graves病患者糖代谢异常及分布病患者糖代谢异常及分布（n=88）GDNGTIGRDMN(%)88(100)47(53.4)28(31.8)13(14.8)Gender(M/F)26/6214/339/193/10Age(year)45.414.138.812.151.813.055.710.9GD患者不同糖代谢状态与甲状腺激素水平患者不同糖代谢状态与甲状腺激素水平GD患者不同糖代谢状态与甲状腺激素水平患者不同糖代谢状态与甲状腺激素水平GD患者不同糖代谢状态与甲状腺激素水平患者不同糖代谢状态与甲状腺激素水平GD患者不同糖代谢状态与甲状腺激素水平患者不同糖代谢状态与甲状腺激素水平甲减与糖代谢甲减与糖代谢l甲减对糖代谢的影响临床意义不大甲减对糖代谢的影响临床意义不大l少数报道发现，部分甲减患者肠道吸收葡萄糖少数报道发现，部分甲减患者肠道吸收葡萄糖减少，可能发生轻度低血糖；减少，可能发生轻度低血糖；l口服葡萄糖耐量实验可以出现低平，胰岛素半口服葡萄糖耐量实验可以出现低平，胰岛素半衰期延长，但是胰岛素敏感性或降低或无变化衰期延长，但是胰岛素敏感性或降低或无变化l胰岛素分泌减少血糖仍然保持正常胰岛素分泌减少血糖仍然保持正常甲减与糖代谢甲减与糖代谢l22例甲状腺全切患者，血浆例甲状腺全切患者，血浆T4水平与胰岛素水平与胰岛素水平呈负相关水平呈负相关l另一组明确甲减的患者，存在外周胰岛素抵抗，另一组明确甲减的患者，存在外周胰岛素抵抗，T4替代正常后胰岛素抵抗改善，血糖水平无替代正常后胰岛素抵抗改善，血糖水平无变化变化自身免疫甲状腺炎与糖尿病共患的证据自身免疫甲状腺炎与糖尿病共患的证据l一项一项268例儿童例儿童1型糖尿病的研究：型糖尿病的研究：1型糖尿病型糖尿病患者中患者中TGAb和和TPOAb滴度高于其他疾病患儿滴度高于其他疾病患儿l成年成年1型糖尿病患者：甲状腺自身抗体阳性率型糖尿病患者：甲状腺自身抗体阳性率39.6%，正常健康对照组，正常健康对照组8.5%l来自斯洛伐克的报道：约来自斯洛伐克的报道：约40-50%糖尿病患者糖尿病患者（各种）伴随自身免疫甲状腺炎（各种）伴随自身免疫甲状腺炎l一项成人迟发性糖尿病前瞻性研究显示：经随一项成人迟发性糖尿病前瞻性研究显示：经随访访5年，循环中存在甲状腺过氧化物酶抗体年，循环中存在甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）是）是细胞衰竭的预测因素细胞衰竭的预测因素甲亢与糖尿病心血管风险甲亢与糖尿病心血管风险l2型糖尿病因动脉粥样硬化相关心血管死亡占型糖尿病因动脉粥样硬化相关心血管死亡占75%l甲亢对心血管系统的影响：心动过速、房早、房颤、甲亢对心血管系统的影响：心动过速、房早、房颤、心收缩压升高、心衰，甲亢患者发生房颤心收缩压升高、心衰，甲亢患者发生房颤10-15%l甲亢引起的心血管疾病死亡率随增龄、是否伴有心甲亢引起的心血管疾病死亡率随增龄、是否伴有心律失常、以及是否存在其他心脏疾病状态而增加律失常、以及是否存在其他心脏疾病状态而增加甲减与糖尿病心血管风险甲减与糖尿病心血管风险l2型糖尿病因动脉粥样硬化相关心血管死亡占型糖尿病因动脉粥样硬化相关心血管死亡占75%l甲减与动脉粥样硬化关系十分明确甲减与动脉粥样硬化关系十分明确l亚临床甲减与心梗：亚临床甲减与心梗：鹿特丹研究（横断面）鹿特丹研究（横断面）相关相关Whickham研究（前瞻性）研究（前瞻性）无关，但部分病无关，但部分病人人LT4替代替代糖尿病患者甲状腺功能异常的风险增加糖尿病患者甲状腺功能异常的风险增加l甲状腺激素多效性甲状腺激素多效性l甲状腺功能异常不再是一个简单良性病变的概念甲状腺功能异常不再是一个简单良性病变的概念l甲状腺激素对糖脂代谢紊乱、动脉粥样硬化心血管风甲状腺激素对糖脂代谢紊乱、动脉粥样硬化心血管风险、胰岛素抵抗等方面具有广泛复杂的作用险、胰岛素抵抗等方面具有广泛复杂的作用l甲状腺功能异常可以放大已存在的心血管疾病的风险甲状腺功能异常可以放大已存在的心血管疾病的风险l从糖尿病患者中定期筛查甲状腺功能异常实有必要从糖尿病患者中定期筛查甲状腺功能异常实有必要l尤其对尤其对1型糖尿病、基线时甲状腺自身抗体阳性的患者，型糖尿病、基线时甲状腺自身抗体阳性的患者，TSH水平在水平在1/2正常范围上限的糖尿病患者，应该每年正常范围上限的糖尿病患者，应该每年随访甲状腺功能。随访甲状腺功能。小结小结一、甲状腺疾病与糖代谢关系密切，不同甲状腺状态一、甲状腺疾病与糖代谢关系密切，不同甲状腺状态对糖代谢影响不同对糖代谢影响不同 甲亢甲亢高血糖高血糖 甲减甲减增加动脉粥样硬化风险增加动脉粥样硬化风险二、糖尿病患者甲状腺功能异常的风险增加二、糖尿病患者甲状腺功能异常的风险增加三、甲状腺功能异常放大心血管疾病风险三、甲状腺功能异常放大心血管疾病风险四、提倡在糖尿病患者中筛查甲状腺功能四、提倡在糖尿病患者中筛查甲状腺功能五、世界范围内相关研究并不多，我国相关研究尤其五、世界范围内相关研究并不多，我国相关研究尤其是缺少前瞻性研究证据，值得开展相应研究是缺少前瞻性研究证据，值得开展相应研究TH正常情况下正常情况下TSH水平与糖代谢水平与糖代谢内内 容容l血清血清TSH水平与心血管疾病水平与心血管疾病l血清血清TSH与糖代谢与糖代谢 亚临床甲状腺功能异常与糖代谢亚临床甲状腺功能异常与糖代谢 正常范围的血清正常范围的血清TSH水平与糖代谢水平与糖代谢l糖代谢异常者血清糖代谢异常者血清TSH水平变化水平变化l药物对糖代谢和血清药物对糖代谢和血清TSH的影响的影响l19811999年横断面和随访年横断面和随访420年的前瞻性年的前瞻性研究进行研究进行Meta分析分析l无论横断面研究还是随访观察均提示亚临床甲无论横断面研究还是随访观察均提示亚临床甲减是心衰、减是心衰、CHD和死亡的高危因素，亚临床甲和死亡的高危因素，亚临床甲减与减与CHD、全因死亡相关，相关性对立于、全因死亡相关，相关性对立于LDL-C、BMI、DM、吸烟、吸烟l无论横断面研究还是随访观察均提示亚临床甲无论横断面研究还是随访观察均提示亚临床甲亢与亢与CHD或心血管疾病相关死亡无关或心血管疾病相关死亡无关血清血清TSH与与CVD和死和死亡危险性相关原因亡危险性相关原因TSH升高升高临床甲减？临床甲减？血脂？血脂？血糖？血糖？血压？血压？体重？体重？CVD和死亡和死亡危险性升高危险性升高英国英国Whickham20年随访研究年随访研究l1700名名TSH在参考范围、甲功正常的个体在参考范围、甲功正常的个体lTSH2mlU/L进展为显性甲减的发生率每年进展为显性甲减的发生率每年2%，如果基础甲状腺抗体阳性，其发生率每年如果基础甲状腺抗体阳性，其发生率每年4%l初访时初访时TSH升高或者甲状腺抗体阳性，甲减的发升高或者甲状腺抗体阳性，甲减的发生率增加生率增加8倍；如果两者都存在，甲减的发生率高倍；如果两者都存在，甲减的发生率高达达40倍倍中国医科大学中国医科大学IITD 5年随访研究年随访研究l对象：对象：2727名名TSH在参考范围在参考范围(0.34.8mIU/L)内内的个体的个体l结论：结论：TSH 1.01.9mIU/L的个体，的个体，5年后发生甲年后发生甲功异常的几率最低功异常的几率最低血清血清TSH与血脂与血脂 血清血清TSH水平与血清水平与血清TC和和LDL-C呈明显正相关呈明显正相关lMichalopoulou：血清总胆固醇平均水平在：血清总胆固醇平均水平在TSH2.0-4.0mIU/L（高水平组）并且甲状腺自身（高水平组）并且甲状腺自身抗体阳性组比抗体阳性组比TSH在在0.4-1.99mIU/L（低水平组）（低水平组）并且抗体阴性组高并且抗体阴性组高lTromso：5143名研究对象的结果表明血清名研究对象的结果表明血清TSH与与血清总胆固醇和低密度脂蛋白呈明显正相关血清总胆固醇和低密度脂蛋白呈明显正相关lAsvold：对：对30656名没有甲状腺疾病的个体进行名没有甲状腺疾病的个体进行了了TSH在正常范围与血脂关系的横断面研究，结在正常范围与血脂关系的横断面研究，结果提示随着果提示随着TSH的升高，的升高，TC、LDL-C、TG升高，升高，而而HDL-C下降下降血清血清TSH与血压与血压 TSH在参考范围内升高与收缩压和舒张压存在正相关？在参考范围内升高与收缩压和舒张压存在正相关？lTromso：TSH在参考范围内在参考范围内(0.2-4.0mIU/L)与收缩压和与收缩压和舒张压存在正相关（舒张压存在正相关（n=5872）lBusselton：TSH在在2.0-4.0mIU/L与与0.4-2.0mIU/L时，时，平均收缩压、舒张压和高血压的患病率没有区别平均收缩压、舒张压和高血压的患病率没有区别（n=2033）lTSH3.0-3.5mIU/L与与0.5-0.99mIU/L组相比，高血压患组相比，高血压患病率的病率的OR值在男性中为值在男性中为1.98，在女性中为，在女性中为1.23（n=30728）lTSH在在2.0-4.0mIU/L范围的个体的肱动脉内皮舒张功能范围的个体的肱动脉内皮舒张功能比比TSH在在0.4-2.0mIU/L的功能差的功能差血清血清TSH与体重与体重 血清血清TSH与肥胖（与肥胖（BMI30kg/m2）呈正相关）呈正相关l肥胖（肥胖（BMI30kg/m2）与）与TSH呈正相关，呈正相关，BMI与与FT4呈负相关，与呈负相关，与FT3无相关性；即使无相关性；即使TSH轻微升高对体重也产生决定性的作用轻微升高对体重也产生决定性的作用l2006年年Manji N等对等对401名甲功正常的个体研名甲功正常的个体研究表明究表明TSH或或FT4与体重没有相关性与体重没有相关性内内 容容l血清血清TSH水平与心血管疾病水平与心血管疾病l血清血清TSH与糖代谢与糖代谢 亚临床甲状腺功能异常与糖代谢亚临床甲状腺功能异常与糖代谢 正常范围的血清正常范围的血清TSH水平与糖代谢水平与糖代谢l糖代谢异常者血清糖代谢异常者血清TSH水平变化水平变化l药物对糖代谢和血清药物对糖代谢和血清TSH的影响的影响亚临床甲状腺疾病状态时TSH水平正常正常TSH参考参考范围时范围时TSH水平水平亚临床甲状腺疾病亚临床甲状腺疾病状态时状态时TSHI水平水平糖代谢糖代谢？研究内容研究内容l分析血清分析血清TSH水平与代谢综合征组分之间的相水平与代谢综合征组分之间的相关性（中国医科大学附属第一医院关性（中国医科大学附属第一医院 单忠艳）单忠艳）调查方法调查方法1534人参人参加调查加调查知情同意书知情同意书问卷调查问卷调查体格检查体格检查TSH尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿肌酐尿肌酐血脂血脂OGTT血压血压身高、体重身高、体重腰围、臀围腰围、臀围BMITGTCHDL-C异常者加测异常者加测FT3、FT4排除标准排除标准l人口统计学资料缺失人口统计学资料缺失空腹或餐后空腹或餐后2小时血糖缺失小时血糖缺失TG或或HDL-C缺失缺失血压缺失血压缺失BMI缺失缺失l既往甲状腺疾病史并正在接受药物治疗者既往甲状腺疾病史并正在接受药物治疗者l正在应用影响甲状腺功能的药物者（糖皮质激素等）正在应用影响甲状腺功能的药物者（糖皮质激素等）l妊娠及产后一年以内的妇女妊娠及产后一年以内的妇女l甲功测定为临床甲亢及临床甲减患者甲功测定为临床甲亢及临床甲减患者糖代谢异常诊断标准糖代谢异常诊断标准l糖代谢正常：糖代谢正常：FPG6.1mmol/l，及，及2hPG7.8mmol/ll糖代谢异常：糖代谢异常：糖尿病：糖尿病：FPG7.0mmol/l及及/或或2hPG 11.1mmol/l及及/或已确诊为糖尿病或已确诊为糖尿病糖调节受损：糖调节受损：1、6.1mmol/lFPG7.0mmol/l同时同时2hPG7.8mmol/l2、FPG6.1mmol/l同时同时7.8 2hPG11.1mmol/l3、6.1mmol/lFPG7.0mmol/l同时同时7.8 2hPG11.1mmol/l结论：不同血清结论：不同血清TSH水平与血糖水平与血糖/IRlFPG和和OGTT2hPG在亚临床甲减组、亚临床在亚临床甲减组、亚临床甲亢组和甲功正常组没有显著差异。甲亢组和甲功正常组没有显著差异。FINS和和HOME-IR三组间亦无差别三组间亦无差别结论：不同血清结论：不同血清TSH水平高血糖的患病率水平高血糖的患病率l经过性别、年龄、经过性别、年龄、HOME-IR、BMI校正后，校正后，亚临床甲减组、亚临床甲亢组和甲功正常组之亚临床甲减组、亚临床甲亢组和甲功正常组之间的高血糖的患病率没有显著差异间的高血糖的患病率没有显著差异结论：正常范围内的血清结论：正常范围内的血清TSH水平与高血水平与高血糖患病率糖患病率l正常范围内的血清正常范围内的血清TSH水平对高血糖的患病率水平对高血糖的患病率没有影响没有影响多元线性回归模型分析多元线性回归模型分析l在多元线性回归模型中，经过性别、年龄、在多元线性回归模型中，经过性别、年龄、HOME-IR校正后，血清校正后，血清TSH水平与水平与FPG和和OGTT2hPG无相关无相关不同血糖组亚临床甲状腺疾病的患病率不同血糖组亚临床甲状腺疾病的患病率l女性女性IGR组及组及DM组（即高血糖人群）亚甲减组（即高血糖人群）亚甲减的患病率明显高于血糖正常组；的患病率明显高于血糖正常组；IGR组、组、DM组、组、NGT组女性亚甲减的患病率均明显高于男组女性亚甲减的患病率均明显高于男性；三组间亚甲亢的患病率没有差异性；三组间亚甲亢的患病率没有差异肥胖导致外周甲状腺激素抵抗肥胖导致外周甲状腺激素抵抗l肥胖与肥胖与TSH水平及水平及FT3水平的升高相关，其相关独水平的升高相关，其相关独立于胰岛素敏感性及代谢的相关参数立于胰岛素敏感性及代谢的相关参数l解释解释1：在中心型肥胖的患者存在在中心型肥胖的患者存在T4向向T3的高转换，的高转换，这种高转换继发于这种高转换继发于5脱碘酶增加，是肥胖时机体为脱碘酶增加，是肥胖时机体为改善能量代谢的一种代偿机制改善能量代谢的一种代偿机制l解释解释2：肥胖者脂肪细胞肥胖者脂肪细胞TSH受体表达减少，下调受体表达减少，下调甲状腺激素受体水平及甲状腺激素的作用，进而甲状腺激素受体水平及甲状腺激素的作用，进而增加增加TSH及及FT3的浓度，导致外周甲状腺激素抵抗的浓度，导致外周甲状腺激素抵抗内内 容容l血清血清TSH水平与心血管疾病水平与心血管疾病l血清血清TSH与糖代谢与糖代谢 亚临床甲状腺功能异常与糖代谢亚临床甲状腺功能异常与糖代谢 正常范围的血清正常范围的血清TSH水平与糖代谢水平与糖代谢l糖代谢异常者血清糖代谢异常者血清TSH水平变化水平变化l药物对糖代谢和血清药物对糖代谢和血清TSH的影响的影响药物对血清药物对血清TSH和糖代谢的影响和糖代谢的影响l降低血清降低血清TSH的药物：左甲状腺素、干甲状腺片的药物：左甲状腺素、干甲状腺片l调节糖代谢的药物；双胍类、调节糖代谢的药物；双胍类、TZD、GLP-1l理论上，这些治疗应改善理论上，这些治疗应改善TSH水平或甲状腺功能或水平或甲状腺功能或糖代谢，没有明显的副作用如引发心脏功能的异常糖代谢，没有明显的副作用如引发心脏功能的异常l现有的资料并未提示甲状腺激素在治疗肥胖方面的现有的资料并未提示甲状腺激素在治疗肥胖方面的有效性，这种治疗会诱发亚临床甲亢的发生有效性，这种治疗会诱发亚临床甲亢的发生l甲状腺激素类似物甲状腺激素类似物Eprotirome受到关注受到关注长期应用二甲双胍降低血清长期应用二甲双胍降低血清TSH水平水平结果结果：l短期应用二甲双胍，短期应用二甲双胍，TSH、FT3、FT4、TT3、TT4无变化无变化l应用二甲双胍治疗应用二甲双胍治疗6个月后，血清个月后，血清TSH轻度下降轻度下降l1例病人例病人TSH从从0.5降到降到0.09mIU/L，FT3、FT4、TT3、TT4没有变化，停用二甲双胍后没有变化，停用二甲双胍后TSH水平上升，水平上升，3个月恢复个月恢复到用药前水平到用药前水平l二甲双胍治疗二甲双胍治疗1年后，无论合并甲减应用年后，无论合并甲减应用L-T4治疗组还是治疗组还是亚临床甲减组亚临床甲减组TSH均明显下降；甲功正常组均明显下降；甲功正常组TSH没有变化；没有变化；FT4在各组均没有变化。在各组均没有变化。二甲双胍降低升高的二甲双胍降低升高的TSH水平水平