早期乳腺癌化疗进展 .ppt
早期乳腺癌辅助化疗早期乳腺癌辅助化疗进展进展 乳腺癌多学科中的化疗病理病理手术手术化疗化疗靶向药物治疗靶向药物治疗放射治疗放射治疗内分泌内分泌乳腺癌乳腺癌综合治疗综合治疗化疗化疗乳腺癌辅助化疗药物的进展 19701985CMF 方案口服/静脉给药6 月/1年+/-强的松198697蒽环类方案阿霉素/表阿霉素低剂量/高剂量+/-5FU1998紫杉类方案紫杉类辅助化疗降低乳腺癌死亡率EBCTCG荟萃分析 2005-0610051005100510500403020死亡率死亡率 (%/(%/年年:无复发妇女的总死亡率无复发妇女的总死亡率)和和logrank分析分析蒽蒽环类31.0%紫杉紫杉类25.9%+SE10年年获益益 5.1%(SE 1.6)Lorank 2p 0.0000115.312.8年10年年获益益 4.3%(SE 1.0)Lorank 2p 0.0000310年年获益益4.3%(SE 1.0)Lorank 2p 蒽环类蒽环类 CMF 无化疗无化疗Peto R代表早期乳腺癌试验协作组代表早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)于于2007年年12月月13日日在在SABCS上发言上发言ICCG开启表柔比星的研究首个证实FEC优于CMF的研究，开启了FEC为核心方案的探索ICCGFASG系列研究系列研究(0109)研究年代研究名称入组对象研究主要结论1986-1990FASG01LN+6FEC503FEC50/FEC751988-FASG02&O7LN1-3/ER+/PR+FEC50+TAMTAM-alone1990-1998FASG03LN-/ER-/PR-6FEC50非系统性治疗1990-1993FASG05LN3/LN1-3&SBR26FEC1006FEC501990-1998FASG06ER+/PR+6FEC50=TAM1993-1996FASG08LN+，40%以上70岁以上患者6E（30mg3）+TAMTAM老年患者显著获益1993-1998FASG09LN+6E（502）+VNR=6FEC100FASG01FASG01FASG05FASG05研究设计多西他赛75 mg/m2 多柔比星50 mg/m2环磷酰胺500 mg/m25-氟尿嘧啶 500 mg/m2多柔比星 50 mg/m2环磷酰胺500 mg/m2仅在出现一次粒缺性发热或感染事件后使用环丙沙星预防和治疗FACTACR每周期化疗前1天给予地塞米松,8 mg bid,连续3 天预先给予环丙沙星500mg bid,每周期的第5-14天每3周6个周期淋巴结阳性 乳腺癌患者 N=14801997.6-1999.6N Engl J Med.2005 Jun2;352(22):2302-13主要终点：无病生存期(DFS)次级终点：总生存期(OS)、毒性l治疗中出现粒缺性发热或感染，立即给予G-CSF（来格斯亭150ug/m2.天，或菲格斯亭5ug/kg.天），并在之后的每个周期的第411天预防使用l激素受体阳性患者在化疗结束后使用他莫昔芬治疗5年TAC:76%FAC:69%DFS at a Median 10-year Follow-up(ITT)Number at RiskTAC745 737 710 678 659 639 617 596 583 562 551 541 530 519 508 491 478 463 444 418 387FAC746 730 699 659 618 584 558 541 523 510 499 484 471 453 437 429 414 392 378 351 333Disease-free survival probability0.000.200.400.600.801.00Disease-free survival time(months)06121824 30364248546066727884 9096 102 108 114 120HR=0.7295%CI:0.590.88Log-rank P=0.001HR=0.8095%CI:0.680.93Log-rank P=0.0043BCIRG 001 结果结果Lancet Oncol.2013;14:72-80OS at a Median 10-year Follow-up(ITT)429 deaths:188 TAC;241 FAC Number at RiskTAC745 742 732 718 704 693 677 661 650 645 635 622 612 603 594 584 571 563 547 524 495FAC746 740 731 724 704 684 657 642 625 608 591 581 573 557 546 532 517 501 482 460 443Overall survival probability0.000.200.400.600.801.0006121824 30364248546066727884 9096 102 108 114 120TAC:87%FAC:81%HR=0.7095%CI:0.530.91Log-rank P=0.008HR=0.7495%CI:0.610.90Log-rank P=0.002Survival time(months)BCIRG 001 结果结果Lancet Oncol.2013;14:72-80PACS01GEICAM9906GEICAM9906TAC？AC-TBCIRG005：多西他赛序贯化疗：多西他赛序贯化疗 vs.联合化疗联合化疗可手术切除、淋巴结阳性的HER2阴性乳腺癌患者（N=3298）RTAC辅助化疗辅助化疗多柔比星50 mg/m2 环磷酰胺500 mg/m2 每3周6个周期多西他赛75 mg/m2（n=1649）ACT辅助化疗辅助化疗多柔比星60 mg/m2环磷酰胺600 mg/m2多西他赛100 mg/m2 每3周4个周期（n=1649）每3周4个周期分层：中心；腋窝淋巴结数目（13 vs.4）；激素受体状态（ER和/或PR阳性vs.阴性）。主要终点：DFS；次要终点：OS、安全性Eiermann W,Pienkowski T,Crown J,Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal,node-positive breast cancer:BCIRG-005 trial.J Clin Oncol.2011 Oct 10;29(29):3877-84.BCIRG005：序贯方案与联合方案相比，：序贯方案与联合方案相比，DFS获益相似获益相似无病生存期无病生存期(月月)无病生存率无病生存率Eiermann W,Pienkowski T,Crown J,Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal,node-positive breast cancer:BCIRG-005 trial.J Clin Oncol.2011 Oct 10;29(29):3877-84.BCIRG005：序贯方案与联合方案相比，：序贯方案与联合方案相比，OS获益相似获益相似总生存率总生存率总生存期总生存期(月月)Eiermann W,Pienkowski T,Crown J,Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal,node-positive breast cancer:BCIRG-005 trial.J Clin Oncol.2011 Oct 10;29(29):3877-84.BCIRG005：序贯方案与联合方案相比，序贯方案与联合方案相比，中性粒细胞减少性发热等血液学毒性发生中性粒细胞减少性发热等血液学毒性发生率更低率更低7.77.717.417.42.02.02.92.91.31.32.52.5P0.0001P0.0001P=0.07P=0.07P=0.01P=0.01AC TAC TTACTAC发生率(%)Eiermann W,Pienkowski T,Crown J,Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal,node-positive breast cancer:BCIRG-005 trial.J Clin Oncol.2011 Oct 10;29(29):3877-84.剂量密集（剂量密集（2周）周）vs.传统传统3周，哪种给药方周，哪种给药方案更优？案更优？常规常规3周间隙周间隙 缩为缩为2周周 增加剂量增加剂量 Norton-simon剂量密集学说：与剂量密集学说：与“正常正常”给药给药周期相比，剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞周期相比，剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞11021041061081010101210765432时间(月)肿瘤细胞数剂量密集假说：通过缩短传统化疗间隔时间，给药的时间更频繁，而给药的剂量不变，以达到更大程度的细胞杀伤作用。利用这种方法有两个好处：由于缩短化疗间隔时间，这样在化疗间歇期可使更少的肿瘤细胞重新进入再生长，也可减少对化疗药耐药的恶性细胞的出现。通过缩短给药间隔时间，可以使肿瘤细胞更频繁地曝露在细胞毒药物中，使细胞内的生长信号受到更大程度的影响，促进细胞凋亡和抗血管生成，从而达到最大程度的细胞杀伤作用。陈强,杨建伟.剂量密集疗法及其在乳腺癌治疗中的应用.药品评价.2005;2(4):251-254.Monica Fornier and Larry Norton.Dose-dense adjuvant chemotherapy for primary breast cancer.Breast Cancer Research.2005;7():64-69.CALGB 9741：研究设计：研究设计Citron ML,Berry DA,Cirrincione.C,et al.Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer:First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741.J Clin Oncol.2003;21:1431-1439淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者（N=2005）R方案I：A q3w 4P q3w 4C q3w 4多柔比星 60mg/m2 紫杉醇 175 mg/m2 环磷酰胺 600mg/m2 剂量密集化疗组加用非格司亭5ug/kg，d3d10。主要终点：DFS；次要终点：OS。方案II：A q2w 4P q2w 4C q2w 4方案III：AC q3w 4P q3w 4方案IV：AC q2w 4P q2w 4CALGB 9741：紫杉醇剂量密集化疗方案：紫杉醇剂量密集化疗方案较常规较常规3周方案显著降低复发风险达周方案显著降低复发风险达26%Citron ML,Berry DA,Cirrincione.C,et al.Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer:First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741.J Clin Oncol.2003;21:1431-143900.20.40.60.8101234无病生存期(年)无病生存率q 2 wks（n=988）q 3 wks（n=985）RR：0.74;P=0.010复发风险中位随访36个月CALGB 9741：紫杉醇剂量密集化疗方案：紫杉醇剂量密集化疗方案较常规较常规3周方案显著降低死亡风险达周方案显著降低死亡风险达31%Citron ML,Berry DA,Cirrincione.C,et al.Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer:First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741.J Clin Oncol.2003;21:1431-1439q 2 wks（n=988）q 3 wks（n=985）RR：0.69;P=0.01300.20.40.60.8101234总生存期(年)总生存率死亡风险中位随访36个月CALGB 9741：紫杉醇剂量密集方案的严重：紫杉醇剂量密集方案的严重中性粒细胞减少发生率更低中性粒细胞减少发生率更低Citron ML,Berry DA,Cirrincione.C,et al.Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer:First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741.J Clin Oncol.2003;21:1431-14396%6%33%33%发生率(%)4 4级中性粒细胞减少级中性粒细胞减少级中性粒细胞减少级中性粒细胞减少P0.0001AGO III期试验：期试验：iddEPC vs.ECP方案方案用于用于4个淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者个淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者4个淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者（N=1284）San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 4-8,2012R分层：中心；阳性淋巴结数(49 vs.10)；绝经前vs.绝经后环磷酰胺2500mg/m2q2w 3EC(90/600mg/m2，q3w 4)P(175mg/m2，q3w 4)+TAM+TAME：表柔比星P：紫杉醇C：环磷酰胺TAM：他莫昔芬主要终点：RFS；次要终点：OS、毒性、生活质量剂量密集方案给予G-CSF（非格司亭）-红细胞生成素紫杉醇225mg/m2q2w 3表柔比星150mg/m2q2w 3AGO III期试验期试验10年随访结果：对于高危乳腺癌年随访结果：对于高危乳腺癌患者，患者，iddEPC方案可显著降低复发风险达方案可显著降低复发风险达26%San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 4-8,2012无复发生存率无复发生存率无复发生存期无复发生存期(月）月）复发风险26%EPCPPEPCEPCEC PAGO III期试验期试验10年随访结果：对于高危乳腺癌年随访结果：对于高危乳腺癌患者，患者，iddEPC方案可显著降低死亡风险达方案可显著降低死亡风险达28%San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 4-8,2012总生存率总生存率总生存期总生存期(月）月）死亡风险28%EPCPPEPCEPCEC P总生存率总生存率总生存期总生存期(月）月）死亡风险23%San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 4-8,2012AGO III期试验期试验10年随访结果亚组分析：对于年随访结果亚组分析：对于49个淋巴结阳性的乳腺癌患者，个淋巴结阳性的乳腺癌患者，iddEPC方案可降低方案可降低死亡风险达死亡风险达23%EPCEC PEPCEPCPPAGO III期试验期试验10年随访结果亚组分析：对于年随访结果亚组分析：对于 10个淋巴结阳性的乳腺癌患者，个淋巴结阳性的乳腺癌患者，iddEPC方案可方案可显著降低死亡风险达显著降低死亡风险达34%总生存率总生存率总生存期总生存期(月）月）死亡风险34%EPCEC PEPCEPCPP 紫杉醇、多西他赛哪个更佳？紫杉醇、多西他赛哪个更佳？紫杉醇密集和紫杉醇密集和TAC方案比较方案比较 两种紫杉类药物三周及每周方案比较两种紫杉类药物三周及每周方案比较ECOG1199：研究设计Sparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(16):1663-71.接受手术后的腋窝淋巴结阳性或高危的腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者(n=4950)ACAC方案方案方案方案多柔比星：60mg/m2环磷酰胺：600mg/m2q3w 4紫杉醇 175 mg/m2 i.v 3h q3w 4紫杉醇 80 mg/m2 i.v 1h qw 12多西他赛100 mg/m2 i.v 1h q3w 4多西他赛35 mg/m2 i.v 1h;qw 12R主要终点：DFSECOG1199：DFSSparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(16):1663-71.无病生存率无病生存率(%)无病生存期无病生存期(月月)多西他赛每周方案多西他赛每3周方案紫杉醇每周方案紫杉醇每3周方案5年无病生存率年无病生存率ECOG1199：DFSSparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(16):1663-71.ECOG1199：OSSparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(16):1663-71.总生存率总生存率(%)总生存期总生存期(月月)5年总生存率年总生存率多西他赛每周方案多西他赛每3周方案紫杉醇每周方案紫杉醇每3周方案ECOG1199：OSSparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(16):1663-71.NSABP B-38：研究设计可手术的腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者（N=4894)RDD ACPDD ACP辅助化疗辅助化疗辅助化疗辅助化疗多柔比星60mg/m2环磷酰胺600mg/m2紫杉醇175 mg/m2 每2周4（n=1634）每2周4DD ACPGDD ACPG辅助化疗辅助化疗辅助化疗辅助化疗多柔比星60mg/m2环磷酰胺600mg/m2紫杉醇175 mg/m2 吉西他滨2000 mg/m2（n=1630）每2周4每2周4TACTAC辅助化疗辅助化疗辅助化疗辅助化疗多西他赛75mg/m2多柔比星50mg/m2 每3周6环磷酰胺500mg/m2（n=1630）Swain SM,Tang G,Geyer CE,et al.NSABP B-38:Definitive analysis of a randomized adjuvant trial comparing dose-dense(DD)ACpaclitaxel(P)plus gemcitabine(G)with DD ACP and with docetaxel,doxorubicin,and cyclophosphamide(TAC)in women with operable,node-positive breast cancer.J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr LBA1000).主要终点：DFS；次要终点：OS、毒性。TITLENSABP B-38：TAC方案的中性粒细胞减少性方案的中性粒细胞减少性发热等严重毒性和治疗相关性死亡发生率最高发热等严重毒性和治疗相关性死亡发生率最高发生率(%)0.8%0.8%0.3%0.3%0.4%0.4%P=0.2发生率(%)9%9%4%4%4%4%8%8%2%2%2%2%P0.001P 血小板红细胞中性粒细胞(乏力，免疫力下降，感染发生率升高。预防性升白，化疗周期4-11天。如出现低中性粒细胞感染性发热，需预防性抗生素:喹诺酮类或第3，4代头孢。）G-CSF血小板（TPO:重组人促血小板生成素）.红细胞（IPO:促红素）.胃肠道反应口腔溃疡，咽喉炎，恶心呕吐，腹痛腹泻，出血性肠炎等。恶心呕吐最常见：轻度无需处理。对策1：饮食指导如少食多餐，宜消化，清淡，餐后适度活动以及有效的心理指导，分散注意力。对策2：止吐药分类：a.多巴胺受体拮抗剂（延髓）b.5-HT3受体拮抗剂（中枢+外周）：昂丹司琼，阿扎司琼，托烷司琼，格拉斯琼等 c.NK-1受体拮抗剂（阿瑞匹坦），仅预防。d 糖皮质激素：地塞米松。过敏反应紫杉类最常出现，其中紫杉醇发生率高常见过敏反应：过敏性休克，呼吸困难，低血压，血管神经性水肿，荨麻疹。预防：输注紫杉醇前，抗过敏治疗。糖皮质激素（6-12h）抗组胺药(30min)，H2受体拮抗剂(30min)。多西他赛：地塞米松，8mg BID*3，化疗前一天开始。注意事项：玻璃瓶，禁PVC（聚氯乙烯）器皿，（DEHP）领苯二甲酸二己脂溶出。浓度下降，影响用药安全。心电监护，慢滴静脉泵3H输完，浓度：0.3-1.2mg/mL.心脏毒性蒽环类最严重。最常见：一过性心动过速，低血压。最严重：充血性心力衰竭。有急性，慢性和迟发型心脏损害。每三个月评估心功能：LVEF。（滴注的第一个小时严密观察）毒性为总剂量的累积：表柔比星累积剂量蒽环类损伤头皮的角质细胞。绝大多数：可逆性。二次生长：停止化疗后6个月内。预防？NO！对策：心理辅导+假发。其他肝功能损害：黄疸，谷丙转氨酶，碱性磷酸酶身高。（保肝）肾功能损害：氨甲喋呤：经肾代谢-肾小管沉积-高尿酸血症-血尿，蛋白尿，少尿，氮质血症-尿毒症。肌肉酸痛。静脉炎：PICC，预防为主。神经系统毒性：指趾麻木，感觉运动障碍，腱反射减低，少有癫痫发作。心理障碍：心理辅导。生殖毒性停经：暂时性，永久性。化疗会增加怀孕的并发症，早产和低体重儿。损害卵巢功能，不孕。（冷冻卵子）不影响哺乳性欲减退，性功能障碍。开饭！开饭！
