IVIG在复发性流产中机制和应用2018 .pptx

_同路生物 市场部IVIGIVIG治疗治疗复发性流产的机制和应用复发性流产的机制和应用孙鹤泳同路静注人免疫球蛋白.抗体多样性好，临床更有效免 疫解 决 临 床 棘 手 难 题目录RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关01010202IVIG治疗复发性流产的机制和疗效研究IVIG显著调节RM患者Th17/Treg比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低Th1/Th2比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低NK细胞比率和毒性，显著改善妊娠结局IVIG联合治疗显著提高活产率复发性流产的诊断路线及IVIG的用药选择0303目录RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关01010202IVIG治疗复发性流产的机制和疗效研究IVIG显著调节RM患者Th17/Treg比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低Th1/Th2比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低NK细胞比率和毒性，显著改善妊娠结局IVIG联合治疗活显著提高活产率复发性流产的诊断路线及IVIG的用药选择0303复发性流产定义u大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近u美国生殖医学学会：2 次或 2 次以上妊娠失败；u英国皇家妇产科医师协会：与同一性伴侣连续发生 3 次或 3 次以上并于妊娠 24 周前的胎儿丢失u 我国通常将3 次或 3 次以上在妊娠 28 周之前的胎儿丢失称 为复发性流产复发性流产诊治的专家共识，中华妇产科杂志 2016 年1月第 51 卷第1期复发性流产流行病学u孕妇的年龄及肥胖也是导致自然流产的高危因素复发性流产诊治的专家共识，中华妇产科杂志 2016 年1月第 51 卷第1期u临床上自然流产的发生率为 15%25%，而 其中的 80%以上为发生在妊娠 12 周前的早期流产u既往自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素：RSA的 复发风险随着流产次数的增加而上升，3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率接近40%复发性流产病因病因流行病学因素解剖结构因素患者血栓前状态遗传因素内分泌因素感染因素免疫因素复发性流产诊治的专家共识，中华妇产科杂志 2016 年1月第 51 卷第1期RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关解剖学因素子宫内膜厚度与容受性血栓形成症倾向结缔组织病免疫因素反复IVF失败中有免疫因素参与1.Assessment and treatment of repeated implantation failure(RIF)J Assist Reprod Genet(2012)29:122712392.Th17 cells and related cytokines in unexplained recurrent spontaneous miscarriage at the implantation window.Reproductive BioMedicine Online(2014)29,481489原因不明RSA可能与母亲免疫排斥胎儿有关2最常见引起不良妊娠的APS有肯定的免疫机制参与单核细胞和内皮细胞的TF上调促炎性细胞因子合成TNFa、IL-6和IL-1b增高，IL-3水平降低原位补体经典型和替代途径激活Treatment of refractory OAPS:the state of the art and new trends in the therapeutic management J Alijotas-Reig免疫型复发性流产组织非特异性自身抗体产生：如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗 DNA 抗体等组织特异性自身抗体产生：如抗精子抗 体、抗甲状腺抗体等自身免疫型固有免疫紊乱：包括自然杀伤（NK）细胞数量及活性升高、巨噬细胞 功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。获得性免疫紊乱：包括封闭抗体缺乏、T、B 淋巴细胞异常、辅助性 T 淋巴细胞（Th）1/Th2 细胞 因子异常等同种免疫型同种免疫型RSA常称之为“原因不明复发性流产”（URSA），目前认为，封闭抗体缺乏、NK 细胞数量及活性异常与 URSA 密切相关复发性流产诊治的专家共识，中华妇产科杂志 2016 年1月第 51 卷第1期目录RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关01010202IVIG治疗复发性流产的机制和疗效研究IVIG显著调节RM患者Th17/Treg比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低Th1/Th2比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低NK细胞比率和毒性，显著改善妊娠结局IVIG联合治疗显著提高活产率复发性流产的诊断路线及IVIG的用药选择0303目录RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关01010202IVIG治疗复发性流产的机制和疗效研究IVIG显著调节RM患者Th17/Treg比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低Th1/Th2比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低NK细胞比率和毒性，显著改善妊娠结局IVIG联合治疗显著提高活产率复发性流产的诊断路线及IVIG的用药选择0303Th17/Treg细胞比例失衡是RSA发病的重要原因Treg细胞的产生和功能uTh17细胞是CD4+T细胞的新谱系，在炎症的诱导中起重要作用，Th17细胞的异常表达与自身免疫性疾病的发病有关uTreg细胞抑制过度的免疫应答，包括CD4+、CD8+、B细胞、NK细胞、NKT细胞和树突状细胞(DC)等uTreg和Th17细胞之间的平衡介导了母体对胎儿的耐受性。Modulatory effect of intravenous immunoglobulin on Th17/Treg cell balance in women with unexplained recurrent spontaneous abortion.Am J Reprod Immunol.2018;e13018.IVIG对Th17和Treg细胞的调节作用促使成功妊娠uIVIG增强Treg细胞及其相关细胞因子的作用（A）uIgG与T细胞的直接相互作用（A1）u或通过调节其他细胞靶点，如DC和巨噬细胞（A2）u其他细胞相互作用，如B细胞或NK细胞（A3）uIVIg抑制Th17细胞及其相关细胞因子的增殖和成熟而发挥作用（B）uIVIg降低Th17/Treg细胞平衡（C）uIVIG增强免疫耐受（D）u并导致成功妊娠（E）Modulatory effect of intravenous immunoglobulin on Th17/Treg cell balance in women with unexplained recurrent spontaneous abortion.Am J Reprod Immunol.2018;e13018.IVIG显著调节RM患者Th17/Treg比值，改善妊娠结局背景：Th17细胞和Treg细胞被认为是RM的新危险因素方法：本研究共纳入94例RM患者，在阳性妊娠时抽血；同一天，44例RM患者静注IVIG 400 mg/kg，其余50例RM患者无IVIG作为对照组；第一次给药后，在整个32周孕期内，每4周给予IVIG一次；最后一次给药（妊娠32周）后抽取外周血。结果：IVIG显著下调Th17细胞群和功能及上调Treg细胞群和功能在44例IVIG治疗RM患者中，38例成功，妊娠结局（86.3%），50例未经VIG治疗的RM妇女中有21例妊娠成功（42%）Immunology Letters 192(2017)1219 治疗后：IVIG组TGF-、IL-10 mRNA水平显著升高IL-17 mRNA水平显著降低Immunology Letters 192(2017)1219 治疗后：IVIG组FoxP3 mRNA水平显著升高RoRt mRNA水平显著降低Immunology Letters 192(2017)1219 治疗后：IVIG组抗炎细胞因子TGF-和IL-10显著增加炎症细胞因子IL-17显著减少Immunology Letters 192(2017)1219 IVIG治疗后:所有RM患者外周血CD4+FOXP3+Treg和CD4+IL-17A+Th17细胞频率及Th17/Treg细胞比值均显著变化Immunology Letters 192(2017)1219 IVIG的治疗机制是调节Th17/Treg失衡，不影响NK细胞以及NK细胞毒作用Immunology Letters 192(2017)1219 IVIG显著改善RM患者治疗结局Immunology Letters 192(2017)1219 IVIG治疗后活产率86.3%,对照组42%，P=0.0006目录RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关01010202IVIG治疗复发性流产的机制和疗效研究IVIG显著调节RM患者Th17/Treg比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低Th1/Th2比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低NK细胞比率和毒性，显著改善妊娠结局IVIG联合治疗显著提高活产率复发性流产的诊断路线及IVIG的用药选择0303静脉注射免疫球蛋白对反复妊娠丢失患者Th1、Th2淋巴细胞的影响及妊娠结局的改善方法:共纳入44例有RPL病史的妇女（治疗组32例，对照组12例）。分别采用流式细胞术、实时PCR和ELISA检测Th1、Th2淋巴细胞频率、相关转录因子表达及血清相关细胞因子水平。经b-hCG试验证实妊娠的患者，IVIG首次剂量400mg/kg此后，每4周重复一次，直到妊娠2832周。结果:IVIG治疗组Th1淋巴细胞频率、转录因子表达和细胞因子水平显著降低Th2淋巴细胞的上述各项指标均明显著升高IVIG治疗组在治疗结束时Th1/Th2比值显著降低(p0.0001)治疗结束时，IVIG治疗组32例中有28例（87.5%）活产，而未治疗组12例中有5例（41.6%）活产IVIG显著降低Th1/Th2比值，改善RPL患者妊娠结局M.Ahmadi et al./Biomedicine&Pharmacotherapy 92(2017)10951102在没有免疫细胞异常的健康女性中Th2显著高，Th1显著低M.Ahmadi et al./Biomedicine&Pharmacotherapy 92(2017)10951102IVIG显著降低T-bet mRNA表达水平提升GATA-3mRNA表达水平在妊娠试验阳性时，IVIG组T-bet mRNA明显高于妊娠结束时（p值=0.0002）治疗组治疗后GATA-3mRNA表达明显增加(p0.0001)M.Ahmadi et al./Biomedicine&Pharmacotherapy 92(2017)10951102IVIG显著降低Th1细胞频率升高Th2细胞频率显著降低Th1/Th2比值IVIG后Th1细胞频率明显降低（p值0.0001），Th2细胞频率明显升高（p值0.0001）结果，IVIG治疗组Th1/Th2比值显著降低（p0.0001）M.Ahmadi et al./Biomedicine&Pharmacotherapy 92(2017)10951102IVIG治疗后IFN-、TNF-a 显著降低，IL-10显著升高IVIG治疗后，Th1相关因子细胞因子IFN-、TNF-a 分泌水平显著降低（p=0.0001,0.0001）IVIG治疗后，Th2相关细胞因子，尤其IL-10分泌水平显著增加y(p=0.0003），IVIG组与对照组治疗后比较，IFN-、TNF-a和IL-10分泌水平亦有显著性差异（p值分别为0.0015、0.0002、0.01）M.Ahmadi et al./Biomedicine&Pharmacotherapy 92(2017)10951102IVIG治疗组和对照组Th1和Th2细胞的变化汇总IVIG显著降低Th1/Th2比值，改善妊娠结局目录RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关01010202IVIG治疗复发性流产的机制和疗效研究IVIG显著调节RM患者Th17/Treg比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低Th1/Th2比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低NK细胞比率和毒性，显著改善妊娠结局IVIG联合治疗显著提高活产率复发性流产的诊断路线及IVIG的用药选择0303复发性流产NK细胞频率和细胞毒性与妊娠结局及IVIG治疗应答的关系方法：纳入78例RM患者和64名健康孕妇和非妊娠妇女78名RM妇女，在妊娠试验阳性的情况下抽取其外周血同一天，38名RM妇女IVIG(400mg/kg),每四周一次，直到妊娠30-32周其余40例RM患者未接受IVIG，并形成对照组另外两组正常妊娠（n=32）和非妊娠妇女（n=32）也被纳入研究结果：IVIG组孕32周后NK细胞百分率和细胞毒性均显著降低（p0.0001）IVIG治疗后抑制性受体表达水平升高，而激活性受体表达水平显著降低IVIG组治疗后妊娠结局明显高于对照组（86.8%，45%，p=0.0006）结论：本研究结果提示，IVIG作为治疗手段对RM患者是有益的，外周NK细胞的频率和功能状态可作为治疗反应的有价值的预测因子IVIG显著降低NK细胞比率和毒性，明显改善妊娠结局J Cell Physiol.2018;110.(a)RM患者外周血NK细胞百分比高于正常孕妇(p0.0001,p=0.0001)和健康非孕妇女(p0.0001,p=0.0004)(b)RM患者外周血NK细胞毒性明显高于健康孕妇正常范围(p0.0001,p0.0001)治疗前：RM患者外周血NK细胞及细胞毒性明显高于健康者J Cell Physiol.2018;110.(a)IVIG治疗后，RM妇女NK细胞频率从16.893.91下降(b)12.023.45(p0.0001)(b)IVIG治疗后，RM妇女NK细胞毒性明显降低，从169.134.91降至14.163.95（p0.0001）IVIG治疗后：RM患者NK细胞及细胞毒性显著下降J Cell Physiol.2018;110.(a)IVIG治疗组阳性妊娠及妊娠32周后抑制受体KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、NKG2A的表达水平在治疗后均显著升高(p=0.0016，p=0.0032，p=0.0004，p=0.0003)。(b)IVIG治疗组孕32周后活化受体KIR2DS1:KIR2DS4:和NKG2C表达显著降低(p=0.0076:p0.0001:p15%CD56 NK细胞细胞 12%CD19+/5+细胞占细胞占B细胞总数细胞总数 10%封闭抗体水平低（通过白细胞抗体检测封闭抗体水平低（通过白细胞抗体检测法判断）法判断）抗核抗体滴度高抗核抗体滴度高抗甲状腺抗体高抗甲状腺抗体高乙醇胺抗体阳性乙醇胺抗体阳性抗丝氨酸抗体阳性抗丝氨酸抗体阳性绒毛膜下血肿或出血绒毛膜下血肿或出血免疫问题导致的宫内生长受限免疫问题导致的宫内生长受限免疫问题导致的羊水少免疫问题导致的羊水少患者有活动性自身免疫性疾病患者有活动性自身免疫性疾病肝素、激素、小剂量阿司匹林治疗不敏感肝素、激素、小剂量阿司匹林治疗不敏感的抗磷脂综合征的抗磷脂综合征需要类固醇替代治疗需要类固醇替代治疗糖皮质激素治疗后胚胎着床依然失败糖皮质激素治疗后胚胎着床依然失败免疫检查指标及IVIG应用目录RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关01010202IVIG治疗复发性流产的机制和疗效研究IVIG显著调节RM患者Th17/Treg比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低Th1/Th2比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低NK细胞比率和毒性，显著改善妊娠结局IVIG联合治疗显著提高活产率复发性流产的诊断路线及IVIG的用药选择0303渗透现象示意图优质的血液制品不是发明出来的，是360精准管控出来的！同路生物全流程精准管控渗透现象示意图04030201献浆员原料血浆生产工艺严格法规严密的健康筛查 严控风险因素献浆员必须符合健康标准10大关键控制点管控原料血浆安全血管中心单人份核查单采血浆站管理全国最严2-3-4病毒灭活/去除，给安全上锁20处以上产品检测，5个环节重复病毒检测，确保安全与品质进口自动化生产线 工艺国际领先国际管控最严的检疫期制度飞检，批签发等中国法规强制管控 比国外更严格同路内控标准高于国家法规，产品卓越品质全套进口自动化生产线 工艺国际领先渗透现象示意图稳定性高！可控性高！可重复性强！可追溯性强！批间差异小！避免交叉污染！自动化控制 产品更稳定 品质更卓越95%99%纯度国家标准同路成品90%99.11%单体与二聚体含量含量国家标准同路成品351.759PKA指标国家标准同路成品50%8.35%ACA指标国家标准同路成品同路管控 卓越品质，同路IVIG 安全有效同路静免抗体多样性好 临床疗效显著渗透现象示意图l人免疫球蛋白每批应由1000名以上供血浆者的血浆混合l每人每次采集血浆不得多于580ml（含抗凝剂溶液以容积比换算质量比不超过600g）同路5个省区设有18家单采血浆站，分布广跨度大单次投浆量高达8吨，全国领先中华人民共和国药典2015年版：总结RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关IVIG显著调节RM患者Th17/Treg比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低Th1/Th2比值，显著改善妊娠结局IVIG显著降低NK细胞比率和毒性，显著改善妊娠结局IVIG联合治疗显著提高或产率01010202030304040505THANKS!