降糖药药剂科 .ppt
降糖药物简介降糖药物简介 主要内容主要内容什么是糖尿病抗糖尿病药物分类胰岛素简介来得时介绍 糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染、精神因素等各种致病因子作微生物感染、精神因素等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少三多一少”症状。症状。最新的中国糖尿病流行病学调查最新的中国糖尿病流行病学调查:患病率再创新高患病率再创新高2007-2008年全国糖尿病流行病学调查：根据估算，中国的糖尿病人群可能已经超过了9000万人，成为世界上糖尿病人口最多的国家2008年年杨文英文英报告于中告于中华医学会糖尿病学分会年会医学会糖尿病学分会年会 诊诊 断断条件条件 静脉血浆葡萄糖静脉血浆葡萄糖（mmol/L）糖尿病糖尿病空腹空腹 7.0服糖后服糖后2小时小时 11.1随机血糖随机血糖11.1说明：说明：有典型症状，查血糖超标可确诊；有典型症状，查血糖超标可确诊；无典型症状，两次查血糖超标可确诊。无典型症状，两次查血糖超标可确诊。空腹血糖受损（空腹血糖受损（IFG）IFG+IGT糖耐量异常糖耐量异常IGT7.06.17.8 11.1糖尿病糖尿病（DM）空腹血糖空腹血糖 mmol/lmmol/l负荷后负荷后2 2小时血糖小时血糖 mmol/lmmol/l正常糖代谢正常糖代谢1UKPDS Group.Diabetologia 1991;34:877-890.2 Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99-S102。3Molitch ME,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S94-S98.4 Kannel WB,et al.Am Heart J 1990;120:672-676.5Gray RP&Yudkin JS.In Textbook of Diabetes 1997.6Mayfield JA,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S78-S79.糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变成年人致盲成年人致盲的首要原因的首要原因2糖尿病肾病糖尿病肾病终末期肾病的终末期肾病的首要原因首要原因3心血管疾病心血管疾病糖尿病患者中糖尿病患者中每每10人有人有8人人死于心血管事件死于心血管事件5卒卒 中中危险性危险性增加增加2-4倍倍4糖尿病神经病变糖尿病神经病变导致非创伤性下肢导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因截肢手术的主要原因6外周血管病变外周血管病变导致非创伤性下肢导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因截肢手术的主要原因6糖尿病确诊时糖尿病确诊时已有已有半数患者半数患者存在并发症存在并发症1抗糖尿病药物分类抗糖尿病药物分类口服降糖药 胰岛素口服降糖药分类口服降糖药分类代表药物代表药物机理机理副作用副作用注意事项注意事项磺脲类促磺脲类促泌剂泌剂优降糖、达美康、优降糖、达美康、瑞易宁、糖适平、瑞易宁、糖适平、亚莫利亚莫利刺激胰岛刺激胰岛 细胞细胞分泌胰分泌胰岛素，增加岛素，增加体内胰岛素体内胰岛素的水平的水平低血糖、低血糖、体重增加体重增加继发性失继发性失效、磺胺效、磺胺过敏者禁过敏者禁用用非磺脲类非磺脲类促泌剂促泌剂瑞格列奈（诺和龙）瑞格列奈（诺和龙）那格列奈（唐力）那格列奈（唐力）双胍类双胍类二甲双胍（格华止）二甲双胍（格华止）增加胰岛素增加胰岛素敏感性，抑敏感性，抑制糖异生制糖异生恶心恶心,呕呕吐吐,粪便粪便稀薄及腹稀薄及腹泻泻老年人、老年人、心、肾功心、肾功能不全能不全胰岛素增胰岛素增敏剂敏剂罗格列酮（文迪雅）罗格列酮（文迪雅）吡格列酮（艾汀）吡格列酮（艾汀）增加胰岛素增加胰岛素敏感性敏感性水肿、骨水肿、骨质丢失、质丢失、肝酶升高肝酶升高监测肝功监测肝功能能-糖苷糖苷酶抑制抑制剂阿卡波糖（拜唐苹）阿卡波糖（拜唐苹）延缓肠道对延缓肠道对多糖的分解多糖的分解腹腹胀低血糖低血糖处理理胰岛素简介胰岛素简介胰岛素的发现：胰岛素的发现：1921年7月30日给糖尿病狗注射了胰腺提取物血糖水平有明显下降1921年12月底James B.Collip 加入了研究小组，改进了提取和提纯的方法1923192319231923年诺贝尔奖授予胰岛素的发现者：年诺贝尔奖授予胰岛素的发现者：年诺贝尔奖授予胰岛素的发现者：年诺贝尔奖授予胰岛素的发现者：上左：Frederick G.Banting (1891-1941)上右：James B.Collip (1892-1965)下左：Charles H Best (1899-1978)下右：J.J.R.Macleod (1876-1935)胰岛素分类（一）胰岛素分类（一）按胰岛素历程分类动物胰岛素动物胰岛素普通胰岛素普通胰岛素（猪）（猪）牛胰岛素牛胰岛素（少见）（少见）人胰岛素人胰岛素诺和灵系列诺和灵系列优泌林系列优泌林系列甘舒霖系列甘舒霖系列人胰岛素类似物人胰岛素类似物甘精胰岛素（来得时）甘精胰岛素（来得时）谷赖胰岛素（谷赖胰岛素（ApidraApidra）门冬胰岛素（诺和锐、锐门冬胰岛素（诺和锐、锐3030）赖脯胰岛素（优泌乐、优泌乐赖脯胰岛素（优泌乐、优泌乐75/25)75/25)胰岛素分类（二）胰岛素分类（二）按胰岛素浓度分类U40U40每每mlml含含40U40U胰岛素胰岛素每瓶每瓶10ml10ml使用普通注射器使用普通注射器U100U100每每mlml含含100U100U胰岛素胰岛素每支每支3ml3ml使用笔式注射器使用笔式注射器普通胰岛素（猪）普通胰岛素（猪）诺和灵系列瓶装诺和灵系列瓶装优泌林系列瓶装优泌林系列瓶装甘舒甘舒霖霖系列瓶装系列瓶装来得时来得时诺和灵系列笔芯诺和灵系列笔芯优泌林系列笔芯优泌林系列笔芯甘舒霖系列笔芯甘舒霖系列笔芯Adapted from Polonsky et al.1988胰岛素胰岛素(mU/l)102030405060700060009001200150018002100240003000600正常游离胰岛素正常游离胰岛素(平均平均)基础胰岛素分泌基础胰岛素分泌24小时内持续平稳胰岛素分泌小时内持续平稳胰岛素分泌餐时胰岛素分泌餐时胰岛素分泌进餐刺激内源性胰岛素分泌进餐刺激内源性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式胰岛素分类（三）胰岛素分类（三）种类种类名称名称起效时间起效时间最大作用时间最大作用时间维持作用时间维持作用时间使用方法使用方法短效短效甘舒霖甘舒霖R R诺和灵诺和灵R R优泌林优泌林R R3030分钟分钟2 23 3小时小时4 46 6小时小时餐前餐前3030分分中效中效甘舒霖甘舒霖NPHNPH诺和灵诺和灵NPH优泌林优泌林NPH1.51.5小时小时4 41010小时小时14141616小时小时一天一天1 1次或次或2 2次、摇匀次、摇匀按胰岛素作用时间分类51预混预混优泌林优泌林70/30诺和灵诺和灵30R诺和灵诺和灵50R甘舒霖甘舒霖30R3030分钟分钟2 28 8小时小时1212小时小时一天一天2 2次、次、摇匀摇匀人胰岛素人胰岛素短效短效诺和灵诺和灵R优泌林优泌林R甘舒霖甘舒霖R中效中效诺和灵诺和灵NPH优泌林优泌林NPH甘舒霖甘舒霖NPH预混预混诺和灵诺和灵30R诺和灵诺和灵50R优泌林优泌林70/30甘舒霖甘舒霖30R甘舒霖甘舒霖50R胰岛素类似物胰岛素类似物诺和锐诺和锐速效（超短效）速效（超短效）优泌乐优泌乐甘精胰岛素甘精胰岛素长效长效诺和锐诺和锐30预混预混优泌乐优泌乐75/25种类种类名称名称起效时间起效时间最大作用时间最大作用时间维持作用时间维持作用时间使用方法使用方法短效短效甘舒霖甘舒霖R R诺和灵诺和灵R R优泌林优泌林R R3030分钟分钟2 23 3小时小时4 46 6小时小时餐前餐前3030分分超短效超短效（速效）（速效）优泌乐优泌乐诺和锐诺和锐1515分钟分钟1 11.51.5小时小时4 45 5小时小时餐时注射餐时注射中效中效甘舒霖甘舒霖NPHNPH诺和灵诺和灵NPH优泌林优泌林NPH1.51.5小时小时4 41010小时小时14141616小时小时一天一天1 1次或次或2 2次、需摇匀次、需摇匀长效长效甘精胰岛素甘精胰岛素（来得时）（来得时）1 12 2小时小时2424小时小时2424小时小时一天一天1 1次次无需摇匀无需摇匀注释：注释：2型糖尿病患者的代谢管理方案；每次就诊时强调生活方式干预和每型糖尿病患者的代谢管理方案；每次就诊时强调生活方式干预和每3个月检测个月检测A1C水平，直到水平，直到A1c7%,然后至少每然后至少每6个月个月检测一次。检测一次。A1C7%时干预方式应该改变。时干预方式应该改变。a.除了格列本脲除了格列本脲(优降糖优降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。b.关于安全性方面缺乏足够关于安全性方面缺乏足够的临床资料。的临床资料。第第1步步一经诊断一经诊断生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍第第2步步 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类a第第3步步 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+强化胰岛素强化胰岛素首选首选:充分验证的核心治疗充分验证的核心治疗 次选：尚未充分验证的治疗次选：尚未充分验证的治疗 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍 +吡格列酮吡格列酮 -无低血糖-水肿/CHF-骨丢失生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮+磺脲类磺脲类a生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+GLP-1激动剂激动剂b-无低血糖 -体重减轻 -恶心/呕吐生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素Diabetes Care 2008(31)2008 2008 2008 2008 EASD/ADAEASD/ADAEASD/ADAEASD/ADA共识共识共识共识:2:2:2:2型糖尿病高血糖控制指南型糖尿病高血糖控制指南型糖尿病高血糖控制指南型糖尿病高血糖控制指南基础胰岛素为核心的治疗理念基础胰岛素为核心的治疗理念符合生理需要的胰岛素治疗方案符合生理需要的胰岛素治疗方案胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌基础餐时基础餐时McCall AL.In:Leahy JL,Cefalu WT,eds.Insulin Therapy.New York,NY:Marcel Dekker,Inc;2002:193-222.Bolli GB et al.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰岛素胰岛素水水 平平(mU/L)时间时间(h)餐时餐时餐时餐时餐时餐时基础胰岛素需求基础胰岛素需求餐时胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224胰岛素注射部位-皮下腹部-吸收平稳最快上臂大腿臀部-吸收最慢*注意经常更换注射部位腹部上臂大腿来得时在以上部位注射，作用效果没有区别Owens D et al.Diabetes 1997;46(suppl 1):329A,abs 1255.胰岛素主要副作用胰岛素主要副作用低血糖 体重增加注射部位的反应胰岛素的储存胰岛素的储存来得时最符合指南推荐的最符合指南推荐的 基础胰岛素基础胰岛素取代取代取代取代延伸延伸延伸延伸A A 链链链链B B 链链链链1 1151510105 5101015152020AsnAsn3030GlyGlyArgArg ArgArg5 510101515191925251 1A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B链的链的C端加了两个精氨酸端加了两个精氨酸因此称为因此称为“甘精胰岛素甘精胰岛素”第一个真正的基础胰岛素类似物第一个真正的基础胰岛素类似物来得时来得时（甘精胰岛素）的结构（甘精胰岛素）的结构1.Lantus(insulin glargine)EMEA Summary of Product Characteristics.2002.2.McKeage K et al.Drugs.2001;61:1599-1624.来得时来得时的作用机制的作用机制来得时来得时注射后缓慢释放，平稳吸收，作用维持注射后缓慢释放，平稳吸收，作用维持24小时小时澄清溶液（澄清溶液（pH 4.0）1 在皮下组织（在皮下组织（pH 7.4）形成来得时微细沉淀形成来得时微细沉淀3 微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放3 缓慢作用缓慢作用1 持续释放的机制持续释放的机制1 来得时来得时（酸性溶液）（酸性溶液）pH4注射部位注射部位pH7.4微细沉淀微细沉淀六聚体六聚体二聚体二聚体单体单体毛细血管毛细血管来得时来得时缓慢释放缓慢释放血液中胰岛素血液中胰岛素1.McKeage K,Goa KL.Drugs.2001;61(11):1599-624.基础胰岛素的选择基础胰岛素的选择时间（小时）时间（小时）4.03.02.01.00 0 4 8 12 16 20 24mg/kg/minNPH胰岛素皮下注射胰岛素皮下注射1Diabetes.2000;49:2142-8.2JAMA.2003;289:2254-64.甘精胰岛素甘精胰岛素起效时间：起效时间：2-4h达峰时间：达峰时间：4-10h作用时间：作用时间：10-16h起效时间：起效时间：2-4h达峰时间：无峰达峰时间：无峰作用时间：作用时间：20-24h平稳无峰，作用持久基础胰岛素治疗的意义时间（h）血糖（mg/dl）正常人正常人40030020010006:0010:0014:0018:0022:00 02:0006:002型糖尿病患者Polonsky KS,et al,N Engl J Med.1988 May 12;318(19):1231-9 空腹血糖升高，餐后血糖空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高水涨船高”治疗糖尿病，首先控制空腹血糖治疗糖尿病，首先控制空腹血糖“应该坚持监测空腹血糖，并以此作为血糖控制的初始目标应该坚持监测空腹血糖，并以此作为血糖控制的初始目标”美国糖尿病学会（ADA）及欧洲糖尿病学会（EASD）2006年共识 首先达到空腹血糖的目标，如果空腹血糖达标而首先达到空腹血糖的目标，如果空腹血糖达标而A1C未达标未达标时，才考虑针对餐后血糖的调整治疗时，才考虑针对餐后血糖的调整治疗 2007ADA指南31Gerstein HC,et al.Diabet Med.2006;23(7):736-742.OAD控制不佳控制不佳,尽早加用来得时尽早加用来得时,更快实现更快实现A1C达标达标入组对象入组对象:2型糖尿病患者型糖尿病患者(HbA1c 7.5-11%),02种口服降糖药治疗种口服降糖药治疗 随机分组随机分组:一组一组(n=206),加用来得时加用来得时;一组一组(n=199),增加口服药剂量增加口服药剂量患患者者比比例例基线基线 2424周时周时基线基线 2424周时周时来得时+OAD组优化OAD组%44%+61%27%P0.002连续2次A1C7的患者百分比INSIGHT研究研究(T=24周周)48.5%42.2%PNS不增加低血糖事件患者百分比%来得时+OAD组优化OAD组N=209N=199N=209N=199来得时来得时+OAD有效促进有效促进A1C达标达标,优于优于NPH+OADA1c7%且无夜间低血糖患者百分比症状性低血糖证实的低血糖事件4.0mmol/L低血糖事件：事件/患者-年Riddle MC,et al,Diabetes Care.2003 Nov;26(11):3080-6P0.05+25%来得时+OAD组(N=367)NPH+OAD组(N=389)治疗达标治疗达标(Treat to Target)研究研究(24周周)P0.02P0.005OAD=oral anti-diabetic drug.Janka HU,et al,Diabetes Care.2005 Feb;28(2):254-9 来得时来得时+OAD降低降低A1C优于预混胰岛素优于预混胰岛素LAPTOP研究研究(T=24周周)入组对象入组对象:口服药口服药(磺脲双胍磺脲双胍)控制不佳的控制不佳的2型糖尿病患者型糖尿病患者P=0.0013基线基线 2424周时周时基线基线 2424周时周时来得时(1次/天)+OAD组N=177预混70/30(2次/天)N=187%45%29%+55%预混70/30(2次/天)N=187来得时(1次/天)+OAD组N=177-60%P0.008低血糖事件：事件/患者-年A1c7%且无夜间低血糖患者百分比谢谢 谢谢
