非小细胞肺癌的规范性治疗 .ppt

非小细胞肺癌的规范性治疗非小细胞肺癌的规范性治疗肺癌NSCLC 80%，腺/鳞癌比例，III/IV期 65%占恶性肿瘤死亡人数1/3死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还多80%-90%的肺癌病人最终死于肺癌UICC肺癌肺癌TNM分期分期(1997)T：原发肿瘤 T0：无原发肿瘤证据 TX：仅痰癌细胞 T1：3cm，未累及主支气管 T2：任何一条，3cm、累及主支气管但距隆突2cm、累及脏层胸膜、扩 展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎 T3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突1cmLN1cm，CTCT的敏感性的敏感性79%79%，特异性，特异性89%89%，假阳性率，假阳性率40%40%Detterbeck FC,et al.2001手术切除原则手术切除原则1.肺叶切除术或全肺切除术（如生理上可行）2.局限性切除（如生理上限制）3.N1和N2淋巴结切除并标明分组（至少取4个N2站的淋巴结样本，或行系统性淋巴结清扫）4.如经胸外医生确定为不可手术，临床期和期的患者应接受根治性放疗5.如解剖学上合适且能够达到切缘阴性，保留肺组织的解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺切除术。6.所有切缘行快速冰冻切片肺癌手术性质肺癌手术性质完全性切除将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除干净，无肉眼或显微镜下癌残留的手术不完全性切除大部分病灶已被切除，但有肉眼或显微镜下癌残留的手术，有的学者还认为，最高纵隔淋巴结一旦证实为癌转移，不管该淋巴结是否切除，仍为不完全性切除剖胸探查有关代码：R0：无肿瘤残留R1：镜下残留R2：肉眼残留 非小细胞肺癌辅助化疗的疗效非小细胞肺癌辅助化疗的疗效52个随机研究的个随机研究的Meta分析：n=9387手术手术VS手术手术+化疗化疗含铂方案含铂方案死亡危险减少死亡危险减少13%生存率生存率2年增加年增加3%5年增加年增加5%结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著非小细胞肺癌完全切除术后放射非小细胞肺癌完全切除术后放射治疗治疗9个随机对照研究，n=2128比较：术后放疗对单纯手术结果：术后放疗相对死亡危险增加21%2年生存率下降7%（55%48%）死亡危险最大在N0，N1的、期病人N2的期病人结论不清楚THE LANCET THE LANCET 19981998；352352：257-263257-263需要术后放疗的高危人群需要术后放疗的高危人群具有以下高危高危因素者不正确的纵隔淋巴结清扫淋巴结包膜外侵犯多个纵隔淋巴结阳性肿瘤靠近切缘不完全性切除的病例不完全性切除术后的局部晚期不完全性切除术后的局部晚期NSCLC治疗治疗不完全性切除术后的局部晚期NSCLC，推荐术后放疗和含铂方案的化疗期期（A：T1N0M0；B：T2N0M0）期（期（A：T1N1M0；B：T2N1M0）主要治疗方法是手术切除不完全性切除的、期肺癌，术后放疗和化疗有助于提高生存率 不能耐受手术者：放射治疗尚无辅助治疗能改善完全切除者生存的证据术前化疗可能有益 在没有新的证据之前，完全性切除的、期NSCLC术后不推荐使用任何辅助治疗；术前化疗或术后化疗或放疗只有在临床试验中进行期期(B:T3N0M0，侵犯胸壁或靠近隆突）侵犯胸壁或靠近隆突）期期(B:T3N0M0，侵犯胸壁或靠近隆突）侵犯胸壁或靠近隆突）主要治疗方法是手术切除侵犯壁层胸膜或胸壁时：整块胸壁切除 不完全性切除的期T3肺癌，再次手术或术后放疗和化疗 完全切除术后不推荐行辅助治疗不可切除者：同步放化疗，2-3周期化疗和半量放疗手术切除性评价可切除：手术切除不可切除：根治性放化疗。不能耐受手术者：同步放化疗？期（A：T1-3N2M0）可切除的A期N2 新辅助化疗+手术切除：肺叶切除加系统性纵隔淋巴结清扫术完全切除术后辅助化疗和放疗益处不明确不完全性切除:术后放疗和含铂方案的化疗不能接受手术或不可切除的A期N2 含铂方案化疗+放射治疗 PS2者：单独的姑息性放疗或化疗 同步化放疗模式优于序贯化放疗诱导化疗2-3周期重新评价可切除手术治疗期期NSCLC联合化放疗的研究联合化放疗的研究Buenos AiresBrusselsFLCSG 2EssenSLCSGCEBI 138WSLCRG/FIPerugiaCALGB 8433EORTC 08842SWOG 8300aSWOG 8300b联合放化疗优于单纯放疗（p=0.005）期（B：T4N0-1M0）可切除手术切除新辅助化疗+手术切除完全性切除：可不辅助化疗不完全切除：术后放疗和含铂方案的化疗不可切除含铂方案化疗+放射治疗胸腔积液之T4：按期NSCLC治疗期期NSCLC的治疗的治疗单一转移灶的期肺癌的治疗 单个脑转移灶且肺部病变可切除脑部病变手术切除或立体定向放射治疗胸部原发病变则按分期治疗原则进行多转移灶的期肺癌的治疗 PS 0-2：含铂类的双药联合化疗 第三代化疗方案 PS 2：最佳支持治疗STANDARD THERAPY OF NSCLCSTAGESTANDARDINVESTIGATIONALISurgeryNeo/Adj.chemotherapychemopreventionIISurgery+radiationNeo/Adj.chemotherapychemopreventionIII ASurgery+radiationNeo/Adj.chemotherapychemoradiotherapyinduction therapyIII BChemoradiotherapyInduction therapyIVChemotherapy+/-New Drugs radiationReasons for inoperability in patients with lung cancerDistant metastasisInvolvement of trachea or contralateral main bronchus with carcinomaMediastinal lymph node metastasisSuperior vena cava obstructionMalignant cell in pleural effusionRecurrent laryngeal nerve paralysis from carcinomaHistologic diagnosis of small cell carcinomaCHEMOTHERAPY OF NSCLCOptionsPalliative chemotherapyAdjuvant chemotherapyNeo-adjuvant chemotherapyExperimental treatment in Stage I to III AIn combination with surgery and/or radiotherapyCurative intentionStandard treatment in Stage III B and IV-palliativeImprovement of tumor-related symptomsImprovement of quality of lifeProlongation of Survival对对NSCLC有效的化疗药物有效的化疗药物90年代以前 90年代以后Cisplatin/Carboplatin VinorelbineEtoposide/Teniposide Paclitaxel/DocetaxelVinblastine/Vindesine GemcitabineMitomycin-C Irinotecan/TopotecanIfosfamide Edetvexate(ETX)Doxorubicin单药对单药对NSCLC的疗效的疗效(90年代年代)药物 有效率(RR)%药物 有效率(RR)%DDP 15-20 ADM 13 CBP 9-20 5-FU 13 IFO 20 HMM 11 VP16 5-15 MTX 10 MMC 20 CTX 12 VDS 16-25 HN 8 VLB 16-20 CCNU 10 对对NSCLC有效的新药有效的新药阻止DNA合成的药物 双氟脱氧胞苷(健择、Gemcitabine、GEM)乙基脱氮氨喋呤(依打曲沙、Edetvexate、ETX)抑制纺锤体功能的药物 失碳长春碱(诺维本、Navelbine、NVB)紫杉醇(泰素、Paclitaxel、Taxol、PTX)紫杉特尔(泰素蒂、Decataxel、Taxotere、DTX)拓扑异构酶抑制剂 伊立替康(Innotecan、CPT-11)拓扑替康(Topotecan、TPT)新药单药对新药单药对NSCLC的疗效的疗效药物与剂量 病例数 RR(%)MST 1年生存率PTX250mg/m2/24 21 24.1w 41.7%PTX200mg/m2 25 24 40w 40%DTX100mg/m2 105 23-38 6.3-11m 21-45%GEM1000mg/m2 268 20-22 7m NAGEM1250mg/m2 76 20 9.2m 35%CPT-11100mg/m2 72 31.9 42w NATPT0.5-1.5mg/m2 37 14 NA NANVB30mg/m2 391 12-33 30-33w 25-30%Supportive CareversusSupportive Care+Chemotherapy No.MST(wks)1Yr.SurvivalStudy Chemo Pts.Chemo SC Chemo SCRapp et al CAP 137 24.7 17 21%14%VP 32.6 26%14%Woods et al VP 188 27 17 24%17%Quoix et al VP 46 28 10 24%11%Ganz et al VP 48 20.4 13.6 19%12%Kassa et al VP 87 22 16.5 21%13%Cartel et al MCP 102 36.6 17.2 38%12%Cellerino et al CEP 115 34.3 21.1 30%20%MECCullerino et al MIP 359 29.7 18.6 28%18%Heising et al VpCarbo 48 29 11 28%18%n Improves survival versus BSCl Median,2 mol 1-yr,10%l Hazard Rate Reduction of 26%n Relieves symptoms:66%78%in stage III/IVn Improves QOLn Cost-effectiveCISPLATIN-BASED THERAPY IN ADVANCED NSCLCTaxanes vs BSC in Unteated Advanced NSCLC Arms MS 1YS 2YS PTX 7M 36%10%BSC 6M 28%1%DTX 6M 25%12%BSC 4.6M 15%0IV期期NSCLC随机临床试验随机临床试验治疗方案 1年生存率支持治疗 15%90年代前DDP 25%联合化疗新药单药化疗 25%DDP+NVB/PTX/GEM 35%Carbo+PTX治疗后复发和转移的再处理治疗后复发和转移的再处理PS 0-2：全身化疗 PS 2：最佳支持治疗 弥漫性脑转移：姑息性全脑外照射 孤立转移灶：手术切除或外照射NSCLC联合化疗方案联合化疗方案(1)CAP CTX 500mg/m2 iv d 1、2 ADM 40mg/m2 iv d 1 DDP 50mg/m2 iv d 3、4 21天为一周期EP VP16 80-100mg/m2 iv d 1-3 DDP 60-120mg/m2 iv d 1 21天为一周期NSCLC联合化疗方案联合化疗方案(2)MVP MMC 8mg/m2 iv d 1 VDS 3mg/m2 iv d 1、8 DDP 50mg/m2 iv d 3、4 21天为一周期MIP MMC 6mg/m2 iv d 1 IFO 3g/m2 iv d 1(加Mesna)DDP 50mg/m2 d 1 21天为一周期NSCLC联合化疗方案联合化疗方案(3)ICE IFO 1.2g/m2 iv d 1-3 CBP 300mg/m2(AUC 5-6)iv d 1 VP16 80mg/m2 iv d 1-3 21天为一周期NSCLC联合化疗方案联合化疗方案(4)NP NVB 30mg/m2 iv d 1、8 DDP 120mg/m2 iv d 1 21天为一周期TP Taxol 135-175mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天为一周期NSCLC联合化疗方案联合化疗方案(5)GP GEM 1250mg iv d 1、8 DDP 80-100mg/m2 iv d 2 21天为一周期DP DTX 65mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天为一周期Cumulative Phase II Data of New Drugs Combined with Platinum Pt No RR MST 1 Year*Gemzar 436 45 10.061*Vinorelbine 328 41 8.8 37*Paclitaxel 619 42 9.338 Docetaxel 255 35 8.2 58 Irinotecan 185 44 7.9 NRBunn et al,Clin Cancer Res 1998,5:1087-1100*FDA Approved 1st Line TreatmentRANDOMIZEStratification Performance status0-1 vs.2 Weight loss inprevious 6 months5%Disease stage IIIB or IV Presence or absence of brain metsArm A:Cisplatin+PaclitaxelTaxol:135 mg/m2 over 24 hours,day 1Cisplatin:75 mg/m2 day 2,3-week cycleArm B:Cisplatin+GemcitabineGemcitabine:1,000 mg/m2 days 1,8,15Cisplatin:100 mg/m2 day 1,4-week cycleArm C:Cisplatin+DocetaxelTaxotere:75 mg/m2 day 1Cisplatin:75 mg/m2 day 1 3-week cycleArm D:Carboplatin+PaclitaxelTaxol:225 mg/m2 over 3 hours,day 1Carboplatin:AUC 6.0 day 1 3-week cycleECOG 1594-Randomized Phase III for 4 Commonly Used Chemotherapies for NSCLCSchiller JH,et al,NEJM 2002;346(2):92-98TCTCGCGCTxCTxCTCbTCbN N288288288288289289290290Median AgeMedian Age 62 62 64 64 63 63 63 63%PS2%PS2 6%6%5%5%6%6%5%5%Stage IV%Stage IV89%89%86%86%86%86%86%86%ORR(%)21%22%17%17%TTP(m)3.44.2*3.73.1 MST(m)7.88.17.48.11-yr Survival 31%36%31%34%2-yr survival(%)10%13%11%11%ECOG 1594-Efficacy Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly&Company*p=0.02 TC GC TxC TCbNeutropenia 18/57 24/39 21/48 20/43Thrombocytopenia 4/2 22/28 2/1 8/2Anemia 12/1 27/1 13/2 9/1Febrile neutropenia 2/14 1/3 1/10 0/4Bleeding 1/0 2/0 0/0 1/0Vomiting 3/21 7/28 3/18 2/6Neuropathy 5/0 9/0 5/0 10/0Hypersensitivity 2/1 0/0 5/2 1/1 Renal 3/0 6/2 3/0 1/0ECOG 1594-Toxicities(G3%/G4%)Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly&CompanyTTP(Time To Progression)TTP延长意味着总生存期延长 TTP是指病人随机入组到疾病进展的时间，纯粹反映了药物的疗效，TTP的延长直接改善了病人的无症状生存期和生存质量。TTP和ST都是评价抗肿瘤药物的重要指标。Richard Pazdur,MD.FDA药物评价中心肿瘤产品主任对于同一病人，在二、三线治疗给予病人生存机会相同的情况下，一线治疗的TTP将直接影响总生存期，TTP延长意味着总生存期的延长。一一 线治线治 疗疗 TTP二线治疗二线治疗三线三线治疗治疗疾病进展疾病进展 疾病进展疾病进展 疾病进展疾病进展 疾病进展疾病进展 一一一线治疗一线治疗TTP二线治疗二线治疗三线三线治疗治疗总生存期总生存期药物药物A药物药物 A 总生存期总生存期Phase II studies of new drugs+DDP or CBP No.of No.of Total Median Survival Agent studies patients CR+PR(%)(Weeks)NVB+DDP 7 328 135(41)38PTX+DDP 8 286 121(42)42PTX+CBP 8 333 137(46)38DTX+DDP 5 255 88(35)35GEM+DDP 6 245 114(47)57CPT-11+DDP 7 185 81(44)34TPT+DDP 1 22 3(22)32 Standard 1stLine Regimens in NSCLC Comparison of Efficacy No.Total No.Response Med.Surv 1 yr Trials Pts.Rate (mos)SurvCBP+PTX 4 889 24%8.6 37%DDP+GEM 6 1144 30%8.7 37%DDP+DTX 3 843 29%9.1 39%DDP+NVB 5 1215 28%8.9 37%Platinum-Based Regimens in NSCLC Comparison of Toxicities No.No.Gr 4 Gr 4 Gr 3 Gr 3 Gr 1 Trials Pts.WBC Plt Neu Ar-Myal Alop CBP+PTX 4 889 15%0%15%10%80%DDP+GEM 6 1144 25%18%11%1%10%DDP+DTX 3 843 35%0%6%4%70%DDP+NVB 5 1215 30%0%9%5%10%Comparison of carboplatin-based Regimens in NSCLC (Efficacy)No.No.ORR MS 1-y Surv Trials Pts.(%)(mos)(%)CBP+PTX 4 889 24 8.6 37CBP+GEM 3 450 40 9.9 40CBP+DTX 1 412 28 9.1 38Comparison of Carboplatin-based Regimens in NSCLC (Toxicities)No.Gr 4 Gr 4 Gr 3 Gr 3 Gr 1 Trials AGC Plt Neuro Ar-Myal AlopCBP+PTX 4 15%0%15%10%80%CBP+GEM 3 8%12%0%0%12%CBP+DTX 1 25%2%1%4%70%循证医学循证医学Meta分析分析 III期临床试验期临床试验随机随机III期临床试验期临床试验II期临床试验期临床试验I期临床试验期临床试验体内体内/体外试验体外试验个案报道个案报道高水准的循证医学是基于随机高水准的循证医学是基于随机III期临床研究资料的数量及确切的疗效期临床研究资料的数量及确切的疗效