高尿酸血症与心脑血管事件 .ppt

高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症与心脑血管事件尿酸的一般概念尿酸的一般概念高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症的治疗高尿酸血症的治疗科素亚治疗高血压病伴高尿酸血科素亚治疗高血压病伴高尿酸血 症的临床试验症的临床试验前言前言q1951年年Gertler等首次提出尿酸与等首次提出尿酸与CHD间间可能存在相互作用可能存在相互作用n近年，高尿酸血症与心脑血管病之间的近年，高尿酸血症与心脑血管病之间的关系又成为新热点关系又成为新热点n大多研究支持高尿酸血症作为心脑血管大多研究支持高尿酸血症作为心脑血管病的独立危险因素病的独立危险因素尿酸的来源n尿酸是嘌呤代谢的终末产物尿酸是嘌呤代谢的终末产物n人体尿酸来源有两条途径人体尿酸来源有两条途径一是内源性的，由核蛋白分解代一是内源性的，由核蛋白分解代谢产生，约占总量谢产生，约占总量80%80%。二是外源性的，由富含嘌呤食物二是外源性的，由富含嘌呤食物分解代谢产生。分解代谢产生。n尿酸主要经肠道尿酸主要经肠道(1/3)(1/3)、肾脏、肾脏(2/3)(2/3)排泄排泄高尿酸血症高尿酸血症 n定义：定义：男性：男性：390 mol/L 女性：女性：310 mol/L n高尿酸血症为高尿酸血症为MS家族新成员家族新成员n影响因素：饮食、酒精摄入、运动、影响因素：饮食、酒精摄入、运动、利尿剂利尿剂 高血压者血高血压者血UA升高机制升高机制GFR重吸收重吸收肾小管排泌肾小管排泌尿酸排泄尿酸排泄Lactate ketosis容量（利尿剂）容量（利尿剂）次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶Lactate ketosis尿酸的一般概念尿酸的一般概念高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症的治疗高尿酸血症的治疗科素亚治疗高血压病伴高尿酸血科素亚治疗高血压病伴高尿酸血 症的临床试验症的临床试验Risk Factors in Cardiovascular DiseaseWHO/ISH Guidelines 1999nAgenGendernPre-existing CVDnSmokingnLipids/LipoproteinsnObesitynPhysical ActivitynSocio-economic StatusnEthnicitynGeographic RegionnSBPnPulse PressurenFibrinogennHomocysteine LevelnLDL Particle SizenApolipoproteinsnPlasma Renin ActivitynGeneticsnUric Acid高尿酸血症的流行病学高尿酸血症的流行病学种种族族和和地地区区发发病病的的差差异异，我我国国成成年年人人血血尿尿酸酸低低于于欧欧美美日日水水平平，但但此此后后的的调调查查有有增高倾势。增高倾势。25-30%的高血压病人伴高尿酸血症。的高血压病人伴高尿酸血症。高尿酸血症的常见相关因素高尿酸血症的常见相关因素肥胖肥胖高高TG血症血症老年老年种族种族IGT（IR）酒精酒精利尿剂利尿剂铅中毒铅中毒环孢霉素环孢霉素子痫子痫肾衰肾衰高尿酸血症发生心脑血管及肾脏损伤的可能机理 交感兴奋交感兴奋高胰岛素血症高胰岛素血症肾脏对肾脏对Na+尿酸处理异常尿酸处理异常血压血压肾血流肾血流尿酸排泄尿酸排泄早早期期高高血血压压性性肾小球硬化肾小球硬化肾小管萎缩扩张肾小管萎缩扩张慢性肾间质损伤慢性肾间质损伤尿酸盐沉积尿酸盐沉积 嘌呤氧化嘌呤氧化 氧自由基氧自由基 LDL氧化氧化 血小板凝集血小板凝集 AT1受体激活受体激活慢性肾功能不全慢性肾功能不全高血压性血管损伤高血压性血管损伤心脑血管并发症心脑血管并发症原发性高血压原发性高血压血尿酸水平血尿酸水平高尿酸致病的可能机制高尿酸致病的可能机制n通过激活通过激活RAS和和NOS表达下调，引起高血表达下调，引起高血 压、肾脏损害和纤维化压、肾脏损害和纤维化n促炎症细胞因子产生；在粥样硬化斑块内促炎症细胞因子产生；在粥样硬化斑块内 形成结晶、后者又促发局部炎症和斑块聚形成结晶、后者又促发局部炎症和斑块聚 集；参与集；参与AS 发生发生n促进促进LDL氧化氧化n激活血小板，促进血栓形成激活血小板，促进血栓形成高尿酸血症与高血压（高尿酸血症与高血压（1）n10年随访高血压危险性增加年随访高血压危险性增加10倍。倍。nOlivetti心脏研究：尿酸每增加心脏研究：尿酸每增加1mg/dl、发生高血压危险增加发生高血压危险增加23%，基础尿酸水平，基础尿酸水平 是高血压发病最强独立预测危险因素。是高血压发病最强独立预测危险因素。Kaiser Permanent Multiphasic Health Checkup研究：研究：n高血压发病随基础尿酸增加而升高，高血压发病随基础尿酸增加而升高，n第五分位组（第五分位组（7mg/dl）较第一分位组）较第一分位组（4mg/dl）发生高血压危险增加）发生高血压危险增加2.19 倍。倍。高尿酸血症与高血压（高尿酸血症与高血压（2）nNhanes I：随访随访13.5年，每增加年，每增加1mg/dl，心，心血血 管死亡增加管死亡增加1.48，其危险性相当，其危险性相当于于 胆固醇升高胆固醇升高40-60mg/dl。nNhanes：高尿酸血症的：高尿酸血症的HT者发生心脑事件者发生心脑事件 危险性显著升高，尿酸水平危险性显著升高，尿酸水平 6mg /dl是冠心病独立危险因素。是冠心病独立危险因素。nChicago：高尿酸血症与多种心血管病高死亡：高尿酸血症与多种心血管病高死亡 率相关。率相关。高尿酸血症与其他心脑血管事件高尿酸血症与其他心脑血管事件高尿酸血症与其他心脑血管事件高尿酸血症与其他心脑血管事件SHEP：n尿酸是老年尿酸是老年ISH心血管事件的独立危险因素心血管事件的独立危险因素n利尿剂的治疗导致的血尿酸上升降低了降压利尿剂的治疗导致的血尿酸上升降低了降压 治疗的益处治疗的益处高尿酸血症与其他心脑血管事件高尿酸血症与其他心脑血管事件-与冠心病的关系与冠心病的关系（1）n研究对象：研究对象：1017CAD（经造影证实）（经造影证实）n随访：平均随访：平均2.2年年n结果结果：血尿酸升高是冠心病死亡率的：血尿酸升高是冠心病死亡率的 独立危险因素独立危险因素Bickee等等高尿酸血症与其他心脑血管事件高尿酸血症与其他心脑血管事件-与与2型型DM脑卒中的关系脑卒中的关系(1)n对象：对象：1017例（例（M 551，F 466）2型型DM病病 人，人，4564岁岁n随访：随访：7年年n主要事件：主要事件：31例致命性脑卒中；例致命性脑卒中；114例（例（M 55，F 59）发生致命或非致命脑）发生致命或非致命脑 卒中卒中n结论结论：高尿酸血症是高尿酸血症是2型型DM病人脑卒中强预测病人脑卒中强预测 因子，其预测效应独立于其它危险因素因子，其预测效应独立于其它危险因素nJoshua等提出血尿酸水平可作为判等提出血尿酸水平可作为判 断心衰预后的预测指标。断心衰预后的预测指标。n最近研究表明它还是肾脏疾病进展最近研究表明它还是肾脏疾病进展 的独立危险因素。的独立危险因素。高尿酸血症与其他心脑血管事件高尿酸血症与其他心脑血管事件尿酸的一般概念尿酸的一般概念高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症的治疗高尿酸血症的治疗科素亚治疗高血压病伴高尿酸血科素亚治疗高血压病伴高尿酸血 症的临床试验症的临床试验危险因素综合评估重要性危险因素综合评估重要性n降压相对获益（事件减少百分比）在不降压相对获益（事件减少百分比）在不 同临床试验大致相同同临床试验大致相同n绝对获益（预防并发症例数）差别相当绝对获益（预防并发症例数）差别相当 大，可能与未纠正同存的危险因素有关。大，可能与未纠正同存的危险因素有关。n纠正同存的危险因素包括高尿酸血症有助于纠正同存的危险因素包括高尿酸血症有助于 进一步降低心血管并发症，降低死亡率。进一步降低心血管并发症，降低死亡率。如何降低高血尿酸水平如何降低高血尿酸水平n非药物治疗非药物治疗n药物治疗药物治疗尿酸合成抑制剂尿酸合成抑制剂n黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌呤醇，黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌呤醇，0.2 bid促尿酸排泄促尿酸排泄n丙磺舒丙磺舒 0.25-0.5 bid-tid nARB-氯沙坦氯沙坦n贝特类：力平脂蛋白结合率达贝特类：力平脂蛋白结合率达99%，使血，使血UA与与血浆蛋白结合率降低，肾小球滤过和排泄增加血浆蛋白结合率降低，肾小球滤过和排泄增加n其他：其他：ACEI 滤过滤过重吸收重吸收尿酸分泌水平尿酸分泌水平尿酸重吸收水平尿酸重吸收水平50404010Curr Opin Nephrol Hypertens.2002;11:475-82净效应增加尿酸的排泄净效应增加尿酸的排泄尿酸尿酸的肾脏处理及的肾脏处理及氯沙坦的作用机制氯沙坦的作用机制LosLos氯沙坦降尿酸机制氯沙坦降尿酸机制n以一价阴离子形式存在，填充以一价阴离子形式存在，填充UAT所需所需 的电荷与尿酸竞争的电荷与尿酸竞争UAT，抑制了尿酸的，抑制了尿酸的 重吸收，重吸收，n而其它的而其它的ARB以二价形式存在。以二价形式存在。尿酸的一般概念尿酸的一般概念高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症与心脑血管事件高尿酸血症的治疗高尿酸血症的治疗科素亚治疗高血压病伴高尿酸血科素亚治疗高血压病伴高尿酸血 症的临床试验症的临床试验科素亚治疗国人原发性高血压伴高尿酸血症研究 UA研究协作组中国医学科学院 阜外心血管病医院研究背景n高尿酸血症与高血压是原发性高血压常见的代谢紊乱现象，在无并发症的原发性高血压病人中高尿酸血症患病率约为25%-30%在无症状的高尿酸血症患者10年随访中，发生高血压的危险性较对照组增加10倍目前状况目前状况高尿酸血症可能是心血管疾病的一个独立危 险因子常用的六类抗高血压药物中尚无一种对尿酸 代谢具有有益的作用 氯沙坦具有促进尿酸排泄的作用，但尚无严 格的临床试验验证其对血尿酸水平的影响研究目的研究目的n观察氯沙坦与伊贝沙坦对伴高尿酸血症的轻、中度原发性高血压患者血尿酸水平的影响 n比较氯沙坦与伊贝沙坦对伴高尿酸血症的轻、中度原发性高血压患者的降压疗效n观察氯沙坦与伊贝沙坦对伴高尿酸血症的轻、中度原发性高血压患者血脂和血糖水平的影响研究设计n随机、双盲双模拟、平行对照试验n试验分四个阶段：筛选期1周 单盲安慰剂洗脱期2周 治疗期4周 剂量调整期4周 入选标准n1-2级原发性高血压患者（1999WHO标准）SBP140-159和/或DBP90-109 mmHg n男女不限，年龄18岁n高尿酸血症 男性：SUA406mol/l；女性310mol/ln签署知情同意书排除标准n继发性高血压n近期痛风发作者及近2年内曾患肾结石的患者n近3月内有充血性心力衰竭、脑卒中、TIA、不稳定心绞痛或心肌梗死病史n房颤、心动过缓（HR11mmol/l）n研究者认为不适合者 -2W04W8WLos 50mg/d Irb 150mg/dLos 100mg/d Irb 300mg/dif BP not well controlled(SiDBP 90mmHg or SiSBP 140mmHg)placebo-3Wscreening试验流程图Los:氯沙坦；Irb:伊贝沙坦RandomizeRandomize观察项目n询问病史、体格检查 n血压、心率观察 n实验室：测定筛选期、基线、4周末、8周末血清 尿酸浓度 测定基线、8周末血肝功能、肌酐、脂、糖、电解质研究结果n筛选约600例病人n351病人进入随机（Los：176；Irb：175）n325合格的病人完成试验（Los：162；Irb：163）Characteristics Losartan Irbesartan N 162163Sex(Male/Female)94/6894/69Age(years)57.9 11.556.2 12.0Weight(kg)73.6 10.573.1 10.8BMI(kg/m2)26.6 2.9926.3 2.8SiSBP SiDBP 151.4 11.1150.5 11.892.0 7.192.2 7.6Heart rate(bmp)73.8 7.175.2 6.9 Serum uric acid 430.9 75.2430.5 84.6BS(mmol/l)5.6 1.15.6 1.2Tcho(mmol/l)5.4 1.15.4 1.0TG(mmol/l)2.0 1.21.9 1.1HDL(mmol/l)1.3 0.31.3 0.14Serum K+(mmol/l)4.2 0.44.3 0.4Values are expressed as mean SD,(p 0.05)两组基线特征比较两组基线特征比较Values are expressed as meanSD.No significant difference was found between the two treatment groups(P0.05).Serum urate(mol/L血清尿酸水平比较血清尿酸水平比较P0.0001P=NSP0.0001P0.0001血清尿酸水平变化比较 mol/l9090808070706060505040403030202010100 0Week 4Week 4Week 8Week 8TIMETIMELosLosIrbIrb SUA P0.0001P0.0001SiSBP(mmHg)坐位收缩压比较坐位收缩压比较P0.0001P0.0001P=NSP=NSP=NSSiDBP(mmHg)坐位舒张压比较坐位舒张压比较P=NSP=NSP=NSP0.0001P0.0001 实验室指标比较 项目项目 基线基线 8周末周末Losartan Irbesartan LosartanIrbesartan BS(mmol/l)5.6 1.1 5.6 1.2 5.6 1.2 5.7 1.0 Tcho(mmol/l)5.4 1.1 5.4 1.0 5.2 0.8 5.4 0.9 TG mmol/l 2.0 1.2 1.9 1.2 2.0 1.3 1.8 1.0 HDL mmol/l 1.3 0.3 1.3 0.3 1.3 0.3 1.3 0.34 K+mmol/l 4.2 0.4 4.3 0.4 4.3 0.4 4.4 0.4 结 论n氯沙坦与伊贝沙坦显著降低伴高尿酸血症轻、中度原发性高血压患者的收缩压和舒张压，二者具有相似的降压疗效，对血脂、糖水平无不良影响 n氯沙坦能有效降低轻、中度原发性高血压伴高 尿酸血症患者的血尿酸水平，伊贝沙坦无此作 用n对伴高尿酸血症的轻、中度原发性高血压患者氯沙坦是理想的降压药物 总总 结结n高尿酸血症作为心脑血管危险因素应引高尿酸血症作为心脑血管危险因素应引 起重视起重视n氯沙坦是唯一的被证实的能降尿酸的降氯沙坦是唯一的被证实的能降尿酸的降 压药物。压药物。