胰岛素制剂的发展终 .ppt
胰岛素类此物胰岛素类此物 -引领人胰岛素的全面升级引领人胰岛素的全面升级内容简介内容简介胰岛素及其制剂的发展过程动物胰岛素阶段人胰岛素阶段胰岛素类似物阶段速效胰岛素类似物 诺和锐预混胰岛素类似物-诺和锐30胰岛素的发现胰岛素的发现胰岛素的发展史胰岛素的发展史1920192019301930194019401950195019601960197019701980198019901990200020001923 1923 动物胰岛素动物胰岛素1973 1973 单组分胰岛素单组分胰岛素1987 1987 人胰岛素人胰岛素1996 1996 胰岛素类似物胰岛素类似物1946 NPH 1946 NPH 胰岛素胰岛素1953 1953 长效胰岛素长效胰岛素动物胰岛素的副作用动物胰岛素的副作用 免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位皮下脂肪萎缩或增生 胰岛素过敏反应 水肿（水钠潴留）8080年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。诺和灵诺和灵 人胰岛素的特点人胰岛素的特点与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主进行基因合成免疫原性低副反应低使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵人胰岛素，平均剂量减少1530安全，不具有动物传媒感染的危险性中国糖尿病杂志,1997；5（2）：127人胰岛素的局限性人胰岛素的局限性生理性的胰岛素分泌模式生理性的胰岛素分泌模式进餐后胰岛素的快速分泌进餐后胰岛素的快速分泌作用曲线平缓，无明显的作用高峰和稳定的、可预测的作用曲线平缓，无明显的作用高峰和稳定的、可预测的基础胰岛素水平基础胰岛素水平人胰岛素的局限人胰岛素的局限不能模拟生理性胰岛素分泌模式不能模拟生理性胰岛素分泌模式可溶性人胰岛素需要餐前可溶性人胰岛素需要餐前3030分钟注射，分钟注射，患者依从性差患者依从性差低血糖风险高低血糖风险高理想的胰岛素理想的胰岛素治疗治疗 -胰岛素类似物的出现胰岛素类似物的出现DCCT和UKPDS均证实严格控制血糖能降低糖尿病慢性并发症的风险血糖控制越严格，糖尿病患者发生低血糖的危险性越高，因而需要更好的模拟胰岛素生理性分泌曲线的胰岛素制剂，在严格控制血糖的同时降低低血糖的风险追求严格血糖控制的同时又要降低低血糖的风险，胰岛素类似物应运而生，并且类似物免疫原性也较低速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 -诺和锐诺和锐 ProThrglyTyrPhePhe GlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro Asp诺和锐诺和锐 的结构特点的结构特点门冬氨酸门冬氨酸常规人胰岛素常规人胰岛素诺和锐诺和锐 迅速解离迅速解离诺和锐诺和锐(门冬胰岛素）门冬胰岛素）达峰时间达峰时间:9090150 150 分钟分钟达峰时间达峰时间:40:4060 60 分钟分钟毛细血管壁毛细血管壁皮下组织皮下组织诺和锐诺和锐 与可溶性人胰岛素的作用时间与可溶性人胰岛素的作用时间诺和锐诺和锐 可溶性可溶性人胰岛素人胰岛素起效时间起效时间10-2010-20分钟分钟3030分钟分钟达峰时间达峰时间40-6040-60分钟分钟90-15090-150分钟分钟作用持续时间作用持续时间3-53-5小时小时7-87-8小时小时诺和锐诺和锐 更好的模拟餐时胰岛素分泌更好的模拟餐时胰岛素分泌0 01010202030304040505060607070060006000900090012001200150015001800180021002100240024000300030006000600胰岛素胰岛素 (mU/l)(mU/l)生理性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌(平均值平均值)皮下注射诺和锐皮下注射诺和锐+NPHNPH模拟生理性胰岛模拟生理性胰岛素分泌素分泌进餐进餐一天的时刻一天的时刻晚餐晚餐NPHNPH早餐早餐午餐午餐Polonsky et al.N Engl J Med 1988;318(19):1231-1239Home PD et al.Diabetes Care.1998 Nov;21(11):1904-9诺和锐诺和锐 有效降低餐后高血糖有效降低餐后高血糖 保持保持2424小时良好血糖控制小时良好血糖控制一天的时刻一天的时刻血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mmol/l)(mmol/l)晚餐晚餐NPHNPH早餐早餐午餐午餐0 08 810101212141416161818060006001200120018001800240024000600诺和锐诺和锐 可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素诺和锐诺和锐 长期改善长期改善HbAHbA1c1c水平水平P.D.Home et al.Diabetes Res and Clin Practice 2006;71:131-139.人胰岛素人胰岛素+NPH+NPH7.57.58 88.58.50 06 61212181824243030诺和锐诺和锐+NPH+NPH时间（月）时间（月）*P0.051 1型糖尿病患者型糖尿病患者n=753n=753*糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（%）诺和锐诺和锐 显著降低显著降低重度夜间低血糖发生风险重度夜间低血糖发生风险00.511.522.53低血糖事件发生率低血糖事件发生率(事件事件/患者年）患者年）Heller et al.Diabet Med 2004;21(7):769775.人胰岛素人胰岛素n=155n=15572%72%诺和锐诺和锐 1 1型糖尿病患者型糖尿病患者0.800.802.72.7*P=0.001P=0.001重度夜间低血糖事件重度夜间低血糖事件 诺和锐诺和锐 餐时注射餐时注射 -提高治疗的灵活性提高治疗的灵活性Brunner GA.Diabet Med 2000;17(5):371-375.诺和锐诺和锐-第一个获得第一个获得FDAFDA批准在胰岛素泵中批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物使用的胰岛素类似物*P 0.05 与前三次随访相比Chlup et al.Biomed Papers 2004;148:2732 人胰岛素人胰岛素诺和锐诺和锐8.017.898.097.539876-256-256thth day day-18-18thth day day8080thth day day364364thth day dayn=21*HbA1c(%)于胰岛素泵中使用，诺和锐于胰岛素泵中使用，诺和锐 比常规比常规人胰岛素人胰岛素更有效降低更有效降低HbAHbA1c1c在胰岛素泵中使用，在胰岛素泵中使用，诺和锐诺和锐 结晶更少结晶更少*p p 0.05 0.05在胰岛素泵治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比在胰岛素泵治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比0.00.00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.01.21.21.41.41.61.6泵池泵池导管导管平均结晶程度平均结晶程度 诺和锐诺和锐 n=19n=19人胰岛素人胰岛素 n=10n=10*Bode et al.Diabetes Care 2001;24:6972.诺和锐诺和锐 的优点的优点 小结小结l更好的模拟餐时胰岛素分泌更好的模拟餐时胰岛素分泌l有效降低餐后高血糖，显著改善有效降低餐后高血糖，显著改善HbAHbA1c1c水平，水平，保持保持2424小时良好血糖控制小时良好血糖控制l显著降低重度夜间低血糖的发生显著降低重度夜间低血糖的发生l提供更提供更灵活的生活方式灵活的生活方式l理想的泵用胰岛素理想的泵用胰岛素预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 诺和锐诺和锐 3030组成预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物-诺和锐诺和锐 30303030%诺和锐诺和锐 3030精蛋白结合结晶门冬胰岛素精蛋白结合结晶门冬胰岛素精蛋白结合结晶门冬胰岛素精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素3030%人胰岛素人胰岛素30R30R可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素中效胰岛素中效胰岛素中效胰岛素中效胰岛素(NPH)NPH)NPH)NPH)双相混悬双相混悬:诺和锐诺和锐3030包含包含30%30%快速起效的快速起效的门冬胰岛素和门冬胰岛素和70%70%长效的鱼精长效的鱼精蛋白结合的门冬胰岛素蛋白结合的门冬胰岛素门冬胰岛素吸收迅速，控制餐门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平，减少低提供基础胰岛素水平，减少低血糖事件发生血糖事件发生诺和锐诺和锐 30 30 更好的模拟生理性胰岛素分泌更好的模拟生理性胰岛素分泌精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素门冬胰岛素诺和锐诺和锐 3030诺和锐诺和锐 30 30 的药代动力学与药效学的药代动力学与药效学*p p 0.0001 0.0001 n=24 n=24全天时间全天时间(小时小时)血浆胰岛素血浆胰岛素(mU/l)(mU/l)25252020151510105 50 08:008:0011:011:00 014:014:00 017:017:00 020:020:00 023:023:00 02:002:005:005:008:008:00*人胰岛素人胰岛素30R30R诺和锐诺和锐 3030葡萄糖输注率葡萄糖输注率(mg/kg/min)(mg/kg/min)12128 86 64 42 20 01010时间时间 (分分)0 02402404804807207209609601200120014001400诺和锐诺和锐 3030人胰岛素人胰岛素30R30Rn=24n=24剂量剂量=0.3 U/kg=0.3 U/kg1.Jacobsen L et al.Eur J Clin Pharm 2000;56:399-403.2.Weyer C et al.Diabetes Care 1997;10:16121614 02:00睡前前后晚餐前后午餐前 后早餐诺和锐诺和锐 30 30 比预混人胰岛素比预混人胰岛素更有效降低餐后血糖更有效降低餐后血糖Boehm et al.Diabet Med 2002;19:3939.*血糖(mmol/L)0101286*诺和锐 30预混人胰岛素 n=294 1型和2型糖尿病患者*p 6.5%,则进入一天两次治疗,停用胰岛素促泌剂早餐前早餐前&晚餐前使用晚餐前使用x 16 x 16 周周FBG110mg/dlFBG110mg/dl早餐增加早餐增加3U3UFBG110mg/dlFBG110mg/dl早餐增加早餐增加6U6U一天两次2期结束试验 HbA1c 6.5%如果 HbA1C 6.5%,则进入一天三次治疗一天三次一天三次 x 16 x 16 周周午餐前增加午餐前增加3U3U并逐渐调整剂量并逐渐调整剂量一天三次3期每每3-43-4天调整一次胰岛素剂量天调整一次胰岛素剂量n=n=100100，2 2型糖尿病患者病程型糖尿病患者病程 1212个月，个月，7.5 7.5%HbA1c 10%,10%,应用应用2 2 种或以上口服药或种或以上口服药或1 1 种或使用至少种或使用至少1 1种口服药加一天一次基种口服药加一天一次基础胰岛素础胰岛素(最多最多 60 60 U)U)治疗治疗3 3个月以上个月以上Garber A,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism 2006;8(1):58-66ITT analysisITT analysis*p 0.001FPG(mmol/l)FPG(mmol/l)P PP PGG#(mmmmo ol l/l l)*p 0.001#PPG 三餐平均值三餐平均值空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖12.112.18.38.302468101214基线基线OD,BID,TIDOD,BID,TID9.79.76.96.9024681012基线基线OD,BID,TIDOD,BID,TID1-2-3 1-2-3 研究研究 诺和锐诺和锐 3030有效降低空腹及餐后血糖有效降低空腹及餐后血糖Garber A,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism 2006;8(1):58-66.1-2-3 1-2-3 研究研究 使用诺和锐使用诺和锐 3030 使使HbAHbA1c1c下降两个百分点下降两个百分点6.6%6.6%8.6%8.6%0 02 24 46 68 81010基线基线OD,BID,TIDOD,BID,TIDHbAHbA1c1c(%)(%)Garber A,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism 2006;8(1):58-661-2-3 1-2-3 研究：研究：77%77%的患者达标的患者达标基线基线 HbAHbA1c1c 为为 8.6%8.6%HbAHbA1c1c 6.5 6.5（AACEAACE，IDF IDF 目标）目标）HbAHbA1c1c 7%7%（ADA ADA 目标）目标）ODOD21%21%41%41%BIDBID52%52%70%70%TIDTID60%60%77%77%Garber A,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism 2006;8(1):58-66.诺和锐诺和锐 3030的优点的优点 小结小结l更好更好的模拟生理性胰岛素分泌的模拟生理性胰岛素分泌l更好的控制餐后血糖更好的控制餐后血糖l更好的达到更好的达到HbAHbA1c1c控制目标控制目标l更少的更少的重度低血糖事件重度低血糖事件l餐前立即注射，灵活方便餐前立即注射，灵活方便总结总结胰岛素类似物 未来的希望胰岛素类似物克服了基因合成人胰岛素的缺陷，让患者可更安全的血糖达标Heller et al.Diabet Med 2004;21(7):769775.Boehm et al.Eur J Int Med 2004;15:496502谢谢!
