转移性乳腺癌内分泌治疗策略探讨 .pptx
2014年CSCO年会厦门 2014年CSCO年会厦门 晚期激素受体阳性绝经后乳腺癌内分泌治疗地位以及策略胡夕春上海复旦大学肿瘤医院ONC-1109-Fx-0212 2014年CSCO年会厦门 晚期乳腺癌不再是一个疾病多个芯片平台腔面A型、腔面A型、HER2阳性和基底样乳腺癌Luminal的中文翻译不同转移部位的预后也不一样骨转移，2年；肺转移，1年；肝转移，6个月；脑转移，3个月虽有改善，但规律仍在2014年CSCO年会厦门 晚期乳腺癌很难治愈，延长生存是主要治疗目标u4%-6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌1u接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺癌2根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发1u晚期乳腺癌自诊断起的中位生存期2-3年，只有约5-10%的患者可生存超过5年21.CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.2.HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.2014年CSCO年会厦门 晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的1.http:/www.who.int/chp/chronic_disease_report/part1/zh/index2.html2.中华医学杂志2011;91(2):73-75.缓解患者症状提高生活质量延长患者生存期晚期乳腺癌的治疗目的2WHO：慢性病的后果12014年CSCO年会厦门 Time to Chemotherapy到需要使用化疗的时间国内现状，喜欢用化疗推荐内分泌治疗的理由腔面A型对化疗不敏感内分泌治疗一旦获益，维持的时间更长。化疗一般7-9个月，内分泌治疗10-14个月。2014年CSCO年会厦门 晚期乳腺癌ER和/或PR 阳性ER和或PR阴性HER2阳性化疗+靶向治疗HER2 阴性化疗（+靶向？）疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移伴有症状的内脏转移对内分泌治疗无效内分泌治疗化疗1.中华医学杂志2011;91(2):73-75.2.NCCN乳腺癌指南.Ver32013.疾病进展或内分泌失败后晚期乳腺癌的治疗策略2014年CSCO年会厦门 药物AITAM氟维司群孕酮类药物AI+依维莫斯2014年CSCO年会厦门 激素受体状态改变，该如何制定治疗策略？例如：患者接受辅助内分泌治疗时激素受体为阳性复发或转移后复查激素受体转阴如何选择下一步治疗？?2014年CSCO年会厦门*：在受体状态一致的患者中改变治疗方案是由于疾病出现进展受体状态(原发肿瘤和肝转移肿瘤)例数治疗方案例数(比例)ER/PgR一致*183改变内分泌治疗方案或疾病进展后开始化疗77(42.1%)ER/PgR不一致37改变内分泌治疗方案21(56.8%)阳性转阴性26停止内分泌治疗17(65.0%)阴性转阳性11开始内分泌治疗2(18.0%)HER2一致*116改变治疗方案24(20.7%)HER2不一致20改变治疗方案10(50.0%)阳性转阴性14停止曲妥珠单抗治疗继续曲妥珠单抗联合化疗2(14.3%)2(14.3%)阴性转阳性6曲妥珠单抗治疗6(100.0%)受体的再评估对临床治疗方案的影响Curigliano G,et al.Annals of Oncology,2011,22:22272233.2014年CSCO年会厦门 临床处理推荐受体阳性转阴性，停用内分泌治疗多；受体阴性转阳性，使用内分泌治疗少,但是在临床上进展慢，无明显症状的病例，仍然优先考虑继续内分泌治疗如患者疾病进展很快，有严重的内脏转移，肿瘤负荷大，选择化疗2014年CSCO年会厦门 氟维司群剂量的选择氟维司群的作用机制：阻断雌激素、干扰二聚体形成和降解雌激素受体。大剂量（指500mg）使用能够延缓耐药性的产生。临床前的证据First研究和confirm研究PFS曲线均在6个月左右开始分开Newest研究下调ER能力更强影响选择大剂量的氟维司群和常规剂量氟维司群的因素？循证医学的证据够吗？经济因素1.00.80.60.40.204812162024283236404448 Proportion of patients progression-freeTime(months)21619916314411385906054353725191212473312100362374Patients at risk:500 mg250 mg0.0Di Leo A et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.Fulvestrant 500 mgFulvestrant 250 mgHazard ratio(95%CI):0.80(0.68,0.94);p=0.006Median PFS(months)Fulvestrant 500 mg6.5Fulvestrant 250 mg5.5Progression-free SurvivalTTP:Updated AnalysisAfter primary DCO,progression was determined by investigator opinion06121824303642480.00.20.40.60.81.0Proportion of patients alive and progression-freeTime(months)1027465524534206 0103695539302182 0Fulvestrant 500 mgAnastrozole 1 mgHR=0.6695%CI(0.47,0.92)p=0.01Fulvestrant 500 mgn=102(%)Anastrozole 1 mgn=103(%)Number of progressions(%)63(61.8)79(76.7)Median(months)23.413.1Fulvestrant 500 mgAnastrozole 1 mgNumber of patients at riskRobertson JFR et al.SABC 20102014年CSCO年会厦门 临床前证据依维莫司克服内分泌耐药的作用:ER+乳腺癌细胞中观察到依维莫司与来曲唑具有协同作用1Abbreviations:AKT,protein kinase B;ER,estrogen receptor.*P .001.1.Reproduced from Boulay A,et al.Clin Cancer Res.2005;11(14):5319-5328;2.Beeram M,et al.Ann Oncol.2007;18(8):1323-1328.依维莫司+来曲唑联合用药作用于MCF-7细胞系（激素受体阳性乳腺癌细胞系）来曲唑剂量增加，抑制效果增强依维莫司剂量增加，抑制效果增强2014年CSCO年会厦门 BOLERO-2:首要研究终点PFSEVE联合EXE显著延长患者PFSAbbreviations:CI,confidence interval;EVE,everolimus;EXE,exemestane;HR,hazard ratio;PBO,placebo.Piccart,et al.2012;ASCO abstract 559PFS中央评估HR=0.38(95%CI,0.31-0.48)Log-rank P .0001Kaplan-Meier medians依维莫司+依西美坦:11.0 mo安慰剂+依西美坦:4.1 moEVE+EXEPBO+EXEPatients at risk0612182430364248546066727884909610210848523942717935911429276239562113916631140271081677136294863242111801101005000Censoring timesEVE 10 mg+EXE(n/N=188/485)PBO+EXE(n/N=132/239)020406080100Probability of Event,%Time,wk2014年CSCO年会厦门 BOLERO-2:客观缓解率与临床获益率Abbreviations:CBR,clinical benefit rate;ORR,overall response rate.Piccart,et al.2012;ASCO abstract 559P .0001Everolimus+ExemestanePlacebo+ExemestaneP .0001Patients,%2014年CSCO年会厦门 BOLERO-2:常见安全性分析EVE+EXE(n=482),%PBO+EXE(n=238),%分级分级All1234All1234总体100740449912636235口腔炎59292280129210皮疹392991075200疲乏3718144127161010腹泻34266211914410恶心31219112921710食欲减退31191010138410体重降低2810162073500咳嗽2621410128300肺炎a16763000000高糖血症a14455121110aIncidence25%,butAEofspecialinterest.Abbreviations:AE,adverseevent;EVE,everolimus;EXE,exemestane;PBO,placebo.TAMRAD:至疾病进展时间HR=0.54(95%CI=0.36,0.81)P=.002(exploratory analysis)他莫昔芬他莫昔芬:4.5 mo他莫昔芬他莫昔芬+依维莫司依维莫司:8.6 mo0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.002468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34时间时间,月月TTP ProbabilityAbbreviations:CI,confidence interval;HR,hazard ratio;TTP,time to progression.Bachelot T,et al.J Clin Oncol.2012 May 7 Epub ahead of print.TAMRAD:根据内分泌耐药情况分层分析TTP 原发内分泌耐药0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430TTP Probability继发内分泌耐药0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430TTP Probability时间,月时间,月HR=0.70(95%CI=0.40,1.21)P=NS 他莫昔芬:3.8 mo 他莫昔芬+依维莫司:5.4 moHR=0.46(95%CI=0.26,0.83)P=.0087 他莫昔芬:5.5 mo 他莫昔芬+依维莫司:14.8 moAbbreviations:CI,confidence interval;HR,hazard ratio;NS,not significant;TTP,time to progression.Bachelot T,et al.J Clin Oncol.2012 May 7 Epub ahead of print.2014年CSCO年会厦门 耐药定义Patients with primary resistance were those relapsing during or within 6 months of stopping adjuvant AI treatment or progressing within 6 months of starting AI treatment in the metastatic setting.Patients with secondary resistance were those relapsing 6 months after stopping adjuvant AIs or responding for 6 months to AIs in the metastatic setting.辅助AI治疗，1年后和5年后复发，都称为原发耐药？2014年CSCO年会厦门 耐药定义原发性耐药和继发性耐药前者发生时间较短或根本就不敏感（内分泌治疗，MBC:6个月内/EBC:1年内；化疗；MBC：未达到CR或PR的患者/EBC：1年），不再考虑既往的或与既往类似的治疗，应该采取如内分泌治疗改为化疗、或更换化疗方案。继发性耐药往往是指在一段时间内对治疗敏感，内分泌治疗，MBC:6个月/EBC:2年；化疗，MBC:达到CR或PR的患者/EBC:1年。注意：辅助内分泌治疗停用12年内复发的患者，应判定为内分泌耐药，但是无法区分是原发性抑或继发性耐药。2014年CSCO年会厦门 结论没有OS获益首推大剂量氟维司群内分泌获益人群一般情况差、年龄大的患者也可选择首推AI+依维莫斯内分泌耐药人群不宜用于肝功能差的患者2014年CSCO年会厦门 辅助治疗使用AI复发的患者结论均来自于亚组分析氟维司群依西美坦+Everolimus他莫昔芬根据复发距手术的时间来定2014年CSCO年会厦门 转移性乳腺癌内分泌治疗的可能策略Robertson JFR,et al.Eur J Cancer 2005;41:346-356.NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM.Breast Cancer v2.2011.辅助治疗使用AI疾病复发氟维司群疾病进展内分泌治疗联用?只针对于LminalA型未经内分泌治疗的患者?内分泌+CDK4-6抑制剂?需要三期临床的验证PI3K/MTOR抑制剂+内分泌疾病进展疾病进展化疗2014年CSCO年会厦门 总结不可治愈的疾病。氟维司群适用于进展缓慢的晚期乳腺癌患者，并且越早使用疗效越好。一线治疗的TTP是23.4个月，二线治疗为6.5个月。氟维司群的作用机制：阻断雌激素、干扰二聚体形成和降解雌激素受体。大剂量使用能够延缓耐药性的产生。EXE联合mTOR抑制剂的适应证是既往非甾体类AI治疗后进展的患者，并且前期接受多线内分泌治疗并不影响mTOR抑制剂的疗效，是亚组分析的结果。但是副作用较大。2014年CSCO年会厦门 2014年CSCO年会厦门 谢 谢！
