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临床试验生物统计学临床试验生物统计学上海交通大学医学院生物统计教研室上海交通大学医学院生物统计教研室上海泰格医药科技有限公司上海泰格医药科技有限公司苏炳华苏炳华2012年年3月月12日日药物临床试验质量管理及安全性评价研讨会药物临床试验质量管理及安全性评价研讨会参考文献（一）参考文献（一）n1.药品注册管理办法药品注册管理办法2007.10.1国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局n2.化学药品和治疗用生物制品研究指导原则北京化学药品和治疗用生物制品研究指导原则北京.中国医药科技中国医药科技出版社，出版社，2002.5第一版第一版.P85-P97.n3.化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则2005.7n4.化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则2005.7n5.药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范2003.8.6n6.医疗器械临床试验规定（局令第医疗器械临床试验规定（局令第5号）号）2004.1.17国家食品药品监国家食品药品监督管理局督管理局n7.化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则2005.7n8.化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则2005.7n9.ICH-E3：stractureandcontentofclinicalstudyreports(2000)n10.ICH-E9.StatisticalPrinciplesforClinicalTrials.1998.2n11.ICH-E10.ChoiceofControlGroupandRelatedIssuesinClinicalTrials参考文献（二）参考文献（二）12.GuidanceforIndustryNon-InferiorityClinicalTrialsU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenter。March201013.CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse(CHMP)GuidelineontheChoiceoftheNon-InferiorityMargin。London,27July2005Doc.Ref.EMEA/CHMP/EWP/5872/03Corr2011,1,26发布的发布的“关于药品审评中心调整主关于药品审评中心调整主要职责和内设机构的通告要职责和内设机构的通告”n国家食品药品监督管理局药品审评中心设置以下国家食品药品监督管理局药品审评中心设置以下13个内设机构。其中有：个内设机构。其中有：n（七）中药民族药临床部（七）中药民族药临床部（八）化药临床一部（八）化药临床一部（九）化药临床二部（九）化药临床二部（十）生物统计学部（十）生物统计学部等等等等药品审评中心生物统计学部的任务药品审评中心生物统计学部的任务n负责各类药品的生物统计学专业审负责各类药品的生物统计学专业审评工作，并为相关专业技术审评提评工作，并为相关专业技术审评提供生物统计学专业技术支持。参与供生物统计学专业技术支持。参与临床试验申请的审评，协助临床审临床试验申请的审评，协助临床审评部门进行临床试验数据库审查，评部门进行临床试验数据库审查，提出生物统计学专业审评意见并形提出生物统计学专业审评意见并形成专业审评报告。承担中心交办的成专业审评报告。承担中心交办的其他工作。其他工作。必须具有来自两个大样本和由具有资必须具有来自两个大样本和由具有资格的科学专家指导下的、良好对照的随格的科学专家指导下的、良好对照的随机化临床试验的充足证据机化临床试验的充足证据,医学产品医学产品(如如,药物药物,治疗治疗,疫苗疫苗,医用器械医用器械)，证明这种，证明这种医学产品具有所声称的效果，才会被美医学产品具有所声称的效果，才会被美国的食品及药品管理局批准国的食品及药品管理局批准.药品临床试验注册的评审要求药品临床试验注册的评审要求执行的执行的美国美国FDAFDA要求要求临床试验结果被接受的条件临床试验结果被接受的条件以资料为基础的充足证据表明试验结果以资料为基础的充足证据表明试验结果具有具有:1.临床意义临床意义ClinicalRelevance2.统计学意义统计学意义StatisticalSignificance3.稳健性稳健性Robustness4.可重复性可重复性Replication临床意义临床意义n有临床意义的界值的确定应该由主要有临床意义的界值的确定应该由主要研究者和生物统计人员共同制定，主研究者和生物统计人员共同制定，主要由主要研究者决定。要由主要研究者决定。n应该具有充分，完备的临床资料，充应该具有充分，完备的临床资料，充分的文献依据，最好有大样本的临床分的文献依据，最好有大样本的临床试验资料支持所选择有临床意义的界试验资料支持所选择有临床意义的界值，有时还需要值，有时还需要Meta分析的资料分析的资料统计学意义和统计学意义和稳健性稳健性n统计学意义：主要由假设检验统计分析的统计学意义：主要由假设检验统计分析的结果决定，特别是第一类误差决不能大于结果决定，特别是第一类误差决不能大于0.05n稳健性：表达从各个不同方面都能够获得稳健性：表达从各个不同方面都能够获得同样的临床试验结论，例如，不同的数据同样的临床试验结论，例如，不同的数据集，各个灵敏度分析，脱落的病例在保守集，各个灵敏度分析，脱落的病例在保守的估计下，统计结果还是支持主要的临床的估计下，统计结果还是支持主要的临床试验结论。试验结论。一一.临床试验生物统计学工作要求临床试验生物统计学工作要求临床试验生物统计的三个基本要求临床试验生物统计的三个基本要求1.试验统计学专业人员试验统计学专业人员指导原则规定药品临床试验中所有涉及到统计学工作需由有资格的指导原则规定药品临床试验中所有涉及到统计学工作需由有资格的试验统计学专业人员具体负责，所谓有资格的试验统计学专业人员试验统计学专业人员具体负责，所谓有资格的试验统计学专业人员系指经过专门培训、具有经验，可以执行生物统计指导原则的生物系指经过专门培训、具有经验，可以执行生物统计指导原则的生物统计学专业人员。试验统计学专业人员必须自始至终地参与整个临统计学专业人员。试验统计学专业人员必须自始至终地参与整个临床试验工作。他们与临床试验的研究者合作，确保生物统计指导原床试验工作。他们与临床试验的研究者合作，确保生物统计指导原则的贯彻执行。则的贯彻执行。2.统计方法统计方法临床试验使用的统计方法要求使用国内外公认的统计分析方法。临床试验使用的统计方法要求使用国内外公认的统计分析方法。3.统计软件包统计软件包临床试验所使用的统计软件包必须是国内外公认的统计软件包，笔临床试验所使用的统计软件包必须是国内外公认的统计软件包，笔者根据临床试验的统计工作实践，体会，最好采用者根据临床试验的统计工作实践，体会，最好采用SAS统计软件包。统计软件包。药品临床试验中的统计学专业人员工作职责药品临床试验中的统计学专业人员工作职责1.设计方案：协助主要研究者和申办者完善试验设计方案，完善病例设计方案：协助主要研究者和申办者完善试验设计方案，完善病例报告表。报告表。2.盲法、随机的实施：指导多中心盲法、随机的实施：指导多中心(双盲双盲)临床试验的标准化操作，包括临床试验的标准化操作，包括随机化，设置盲底，协助药物编码。随机化，设置盲底，协助药物编码。3.数据管理：指导数据管理员按标准操作规范对数据进行监控。指导数据管理：指导数据管理员按标准操作规范对数据进行监控。指导程序员按照统计分析计划书编写统计分析程序。程序员按照统计分析计划书编写统计分析程序。4.盲态核查数据集确定选择：在双盲临床试验中和数据锁定前协助主要盲态核查数据集确定选择：在双盲临床试验中和数据锁定前协助主要研究者完成盲态核查，确定统计分析数据集。研究者完成盲态核查，确定统计分析数据集。5.统计分析计划书统计分析计划书/统计分析报告：起草并完善统计分析计划书，并按统计分析报告：起草并完善统计分析计划书，并按已确定的计划书进行统计分析，完成统计分析报告。已确定的计划书进行统计分析，完成统计分析报告。6.试验总结报告：协助主要研究者完善临床试验总结报告。试验总结报告：协助主要研究者完善临床试验总结报告。二。探索性试验和二。探索性试验和确证性试验确证性试验临床试验的早期，需要进行一系列的探索临床试验的早期，需要进行一系列的探索性试验，这些试验也应有清晰和明确的目标。性试验，这些试验也应有清晰和明确的目标。探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对数据进行分析，以便根据逐渐积行设计并对数据进行分析，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。虽然探索性试验对有效性的确证有的信息。虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据。据。确证性试验确证性试验临床试验的后期，需要通过确证性试验，临床试验的后期，需要通过确证性试验，为药物有效性和安全性提供有力证据。确证为药物有效性和安全性提供有力证据。确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，以说明所开发的药物对临的随机对照试验，以说明所开发的药物对临床是有益的。因此，对涉及药物临床有效性床是有益的。因此，对涉及药物临床有效性和安全性的每一个关键性的问题需要通过一和安全性的每一个关键性的问题需要通过一系列确证性试验予以充分的回答。系列确证性试验予以充分的回答。n亚组（亚组（Subgroup）是指在一个随机化的研）是指在一个随机化的研究人群中，具有某些特征的人群，称这个究人群中，具有某些特征的人群，称这个较小的人群为亚组。如性别较小的人群为亚组。如性别,年龄的分层年龄的分层,病情的轻重等病情的轻重等.n亚组分析（亚组分析（SubgroupAnalysis）是指在总）是指在总的研究人群进行的统计分析以外的，附加的研究人群进行的统计分析以外的，附加的，对具有某些特征的人群（即亚组）进的，对具有某些特征的人群（即亚组）进行的分析称为亚组分析。行的分析称为亚组分析。n亚组分析必须列入试验方案和统计分析计亚组分析必须列入试验方案和统计分析计划书中，亚组分析是探索性的，它虽能提划书中，亚组分析是探索性的，它虽能提供进一步研究的线索，但也有潜在误导的供进一步研究的线索，但也有潜在误导的可能可能(potentiallymisleading)。n所以，它不能作为确证性的结论，如需确所以，它不能作为确证性的结论，如需确证，还要进一步设计专门的确证试验，该证，还要进一步设计专门的确证试验，该试验以亚组人群作为入选对象。试验以亚组人群作为入选对象。三。主要指标和次要指标三。主要指标和次要指标n主要指标又称主要变量主要指标又称主要变量(primaryvariable)，目标变量，目标变量(targetvariable)。主要指标是能够为临床研。主要指标是能够为临床研究主要目的提供可信证据的指标。一究主要目的提供可信证据的指标。一个临床研究根据其主要目的，一般选个临床研究根据其主要目的，一般选择择1个主要指标。主要指标一般为疗效个主要指标。主要指标一般为疗效指标，有时也可采用安全性指标。指标，有时也可采用安全性指标。次要指标次要指标n次要指标次要指标(secondaryvariable)是是指与试验主要目的有关的附加支持指与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计方案中也需明确关的指标，在设计方案中也需明确说明与定义。说明与定义。n主要终点是对试验成败所下的赌注，例如主要终点主要终点是对试验成败所下的赌注，例如主要终点未达到试验目的，任何次要终点的价值都不大。未达到试验目的，任何次要终点的价值都不大。n主要指标的统计方法也可选择主要、次要的备用的主要指标的统计方法也可选择主要、次要的备用的方法，当主要统计方法不适用本资料时备用的次要方法，当主要统计方法不适用本资料时备用的次要统计方法必须在计划书中说明。统计方法必须在计划书中说明。n任何等数据全部完成后，再去确定统计方法都是不任何等数据全部完成后，再去确定统计方法都是不能接受的。能接受的。主要指标的确定是非常重要的主要指标的确定是非常重要的n由此延伸出一系列的试验设计方法和技巧，由此延伸出一系列的试验设计方法和技巧，例如盲法的执行，主要指标的质量控制，例如盲法的执行，主要指标的质量控制，样本大小的估计，统计分析人群的规定，样本大小的估计，统计分析人群的规定，统计模型的确定，中心效应的考虑，指标统计模型的确定，中心效应的考虑，指标的结转（即的结转（即LOCF法），主要指标的变换，法），主要指标的变换，缺项估计，替代指标，随访等等，都与主缺项估计，替代指标，随访等等，都与主要指标有关。要指标有关。主要指标要考虑的方面主要指标要考虑的方面主要指标的选择主要指标的选择主要指标的质量控制主要指标的质量控制主要指标的缺失估计主要指标的缺失估计主要指标的数据集的确定主要指标的数据集的确定主要指标的数据变换主要指标的数据变换主要指标的假设检验主要指标的假设检验多个主要指标的临床试验多个主要指标的临床试验主要指标的样本量的估计主要指标的样本量的估计主要指标的协变量分析主要指标的协变量分析主要指标的统计分析模型主要指标的统计分析模型主要指标的选择主要指标的选择n主要指标的选择应考虑到时在相关研究领域中亦主要指标的选择应考虑到时在相关研究领域中亦有公认的标准和准则。首先应采用相应得临床试有公认的标准和准则。首先应采用相应得临床试验指导原则中已有公认的规定，如果没有合适的验指导原则中已有公认的规定，如果没有合适的指导原则作为依据，可采用前人在相关研究试验指导原则作为依据，可采用前人在相关研究试验中已采用过主要指标应该是可观性强，易于量化中已采用过主要指标应该是可观性强，易于量化的指标。主要指标可以是疗效性指标也可以是安的指标。主要指标可以是疗效性指标也可以是安全性指标，应该依据所选择的目标适应症和试验全性指标，应该依据所选择的目标适应症和试验目的而定，必须指出在临床试验方案中主要指标目的而定，必须指出在临床试验方案中主要指标必须有明确的定义和说明。必须有明确的定义和说明。主要指标的质量控制主要指标的质量控制n主要指标要有明确的定义和说明主要指标要有明确的定义和说明n定量的主要指标的质量控制定量的主要指标的质量控制一项慢性乙型肝炎的临床试验，以血清一项慢性乙型肝炎的临床试验，以血清HBVDNA，作，作为主要疗效指标，由于各个实验室定量检测为主要疗效指标，由于各个实验室定量检测HBVDNA的的方法差异较大，为便于质量控制设立中心实验室统一检测，方法差异较大，为便于质量控制设立中心实验室统一检测，以保证试验结果的可信可靠。以保证试验结果的可信可靠。n分类别的主要指标的质量控制分类别的主要指标的质量控制在肝纤维化治疗的药物临床试验中，主要指标采用病在肝纤维化治疗的药物临床试验中，主要指标采用病理检测结果，这时受试者需进行肝脏活检，评价治疗前后理检测结果，这时受试者需进行肝脏活检，评价治疗前后炎症、坏死及纤维化的改善情况炎症、坏死及纤维化的改善情况.对于肝穿刺规对于肝穿刺规定定,肝穿标本统一由专门的病理专家在盲态下进行观察评肝穿标本统一由专门的病理专家在盲态下进行观察评定定四四.数据集数据集数据集的确定数据集的确定ITT(Intention-To-Treat)原则原则:统计分析应包括所有的随机化后的受试者，统计分析应包括所有的随机化后的受试者，也即原计划好处理也即原计划好处理(治疗治疗)的全部受试者都的全部受试者都需进入分析，而不是根据实际上完成的受需进入分析，而不是根据实际上完成的受试者。按这种原则所作的分析是最好的分试者。按这种原则所作的分析是最好的分析，其结果是每一个随机分到试验组或对析，其结果是每一个随机分到试验组或对照组的受试者都应完整地随访，记录研究照组的受试者都应完整地随访，记录研究结果如疗效，安全性评价，而不管他们的结果如疗效，安全性评价，而不管他们的依从性如何。依从性如何。三种数据集三种数据集 1 1全分析集全分析集全分析集全分析集(Full analysis Set)FAS(Full analysis Set)FAS n依据依据ITT原则，决定统计分析数据集必须使原则，决定统计分析数据集必须使偏倚达到最小和不增加偏倚达到最小和不增加型错误。统计分型错误。统计分析可采纳的数据集有下列三种。析可采纳的数据集有下列三种。全分析集全分析集FAS:是指尽可能接近符合是指尽可能接近符合ITT原原则的理想的受试者人群。它应包括几乎所则的理想的受试者人群。它应包括几乎所有的随机化后的受试者。只有在导入期中有的随机化后的受试者。只有在导入期中被排除而未入组或者入组后没有任何的随被排除而未入组或者入组后没有任何的随访数据才能从访数据才能从FAS人群中排除。人群中排除。2符合方案集符合方案集(Per Protocol Set)n符合方案集是全分析集的一个子集，在这符合方案集是全分析集的一个子集，在这个数据集中每位受试者是依从性好，不违个数据集中每位受试者是依从性好，不违背方案。一般是指全分析集中符合下列三背方案。一般是指全分析集中符合下列三个条件的受试者。个条件的受试者。n主要指标的基线值完备。主要指标的基线值完备。n不违背方案，符合入选排除标准，未合不违背方案，符合入选排除标准，未合并使用不允许使用的违用药物。并使用不允许使用的违用药物。n依从性好。依从性好。依从性也称顺应性依从性也称顺应性n在受试者随访时，应记录用过的和尚未用过的药物。根据在受试者随访时，应记录用过的和尚未用过的药物。根据服用的药物数量作顺应性评估。服用的药物数量作顺应性评估。n受试者实际服药量受试者实际服药量n顺应性顺应性-n受试者应服药量受试者应服药量n方案中可以规定：如受试者顺应性方案中可以规定：如受试者顺应性 80，或，或 120，则说明顺应性差；则说明顺应性差；n如顺应性差（如如顺应性差（如 80）则不能纳入）则不能纳入PP分析，但此病例仍分析，但此病例仍应包括在应包括在FAS分析中。分析中。n（这里（这里 80，也可以是，也可以是 75，但是最低用，但是最低用 70）3.3.安全性数据安全性数据安全性数据安全性数据(Safety Analysis Set)(Safety Analysis Set)安全性数据安全性数据(SS)应包括所有随机化后至少接应包括所有随机化后至少接受一次治疗且至少有一次安受一次治疗且至少有一次安全性评估的受试者。全性评估的受试者。文献中报道的其他数据集文献中报道的其他数据集随机化后所有的受试者人群随机化后所有的受试者人群(AllRandomizedanalysispopulation)，是指按照每个病例随机化后的归属组是指按照每个病例随机化后的归属组别进行分析的受试者人群。方案中已别进行分析的受试者人群。方案中已规定需按全部随机化分析人群对主要规定需按全部随机化分析人群对主要和次要指标进行分析和次要指标进行分析文献中报道的其他数据集文献中报道的其他数据集ITT人群人群(Intent-to-Treatanalysispopulation):是指包括至少接受过一个剂量治疗的受试是指包括至少接受过一个剂量治疗的受试者人群，按照随机化时病例所归属的组别者人群，按照随机化时病例所归属的组别进行统计分析，实际上相当于前面所述的进行统计分析，实际上相当于前面所述的FAS人群人群文献中报道的其他数据集文献中报道的其他数据集nITTM人群人群(Intent-to-treat-Modifypopulation)，是指，是指ITT人群中符合某些指定条件的受试者人群，可称为修改人群中符合某些指定条件的受试者人群，可称为修改后的后的ITT人群。例如在一个流感药物临床试验中定义人群。例如在一个流感药物临床试验中定义ITTI，就是就是ITT中的感染人群中的感染人群(Intent-to-treat-infectedpopulation)，是包括至少用过一次研究药物，经实验证，是包括至少用过一次研究药物，经实验证实为流行性感冒（第实为流行性感冒（第1天病毒培养阳性和天病毒培养阳性和/或在基线和研究或在基线和研究第第21天之间天之间HAI抗体增加大于等于抗体增加大于等于4倍）及经过随机分配倍）及经过随机分配的受试者。这时主要疗效分析应建立在的受试者。这时主要疗效分析应建立在ITTI人群。它与人群。它与ITT人群不一样，因为人群不一样，因为ITT人群是由随机入组后至少用过一次人群是由随机入组后至少用过一次研究药物的受试者组成，而不管他是否能检出流行性感冒研究药物的受试者组成，而不管他是否能检出流行性感冒病毒，因为未检出的话表明受试者违背主要入选标准。病毒，因为未检出的话表明受试者违背主要入选标准。五五.缺失值缺失值n缺失值是临床试验中一个潜在的偏倚来源，因此病例报告缺失值是临床试验中一个潜在的偏倚来源，因此病例报告表中原则上不应该有缺失值，尤其是主要指标，更加不能表中原则上不应该有缺失值，尤其是主要指标，更加不能缺失。前面提到治疗前主要指标的缺失会直接导致受试者缺失。前面提到治疗前主要指标的缺失会直接导致受试者被剔除出被剔除出FAS人群。人群。n对于治疗后主要指标的缺失值，临床试验中常常用对于治疗后主要指标的缺失值，临床试验中常常用LOCF方法估计（方法估计（LastObservationCarriedForward，翻译，翻译为为“结转结转”），即采用缺失值之前最接近的一次观察数代），即采用缺失值之前最接近的一次观察数代替指标的缺失值。它是对临床试验中主要指标缺失值的一替指标的缺失值。它是对临床试验中主要指标缺失值的一种估计方法。种估计方法。LOCF估计的特点估计的特点1）向前结转：只能用缺失前的观察值，估计缺失值，不）向前结转：只能用缺失前的观察值，估计缺失值，不能用向后结转的方法；能用向后结转的方法；n2）只对主要指标使用结转方法，不适用于其它指标，如）只对主要指标使用结转方法，不适用于其它指标，如安全性数据等等；安全性数据等等；n3）这种结转不能填入病例报告表中，只出现在盲态核查）这种结转不能填入病例报告表中，只出现在盲态核查报告和统计分析的程序中用计算语句表达；报告和统计分析的程序中用计算语句表达；n4）这一结转必须在数据锁定前完成，不能出现在数据锁）这一结转必须在数据锁定前完成，不能出现在数据锁定后，所以盲态核查报告中需要记录在案；定后，所以盲态核查报告中需要记录在案；n5）主要指标为量表时，量表中某项缺失的估计方法应该）主要指标为量表时，量表中某项缺失的估计方法应该特别讨论特别讨论.n6)对缺失数据的估计与灵敏度分析对缺失数据的估计与灵敏度分析结转方式的决定。结转方式的决定。六六.数据变换数据变换n数据变换是为了确保资料满足统计方法所基于的假设，变数据变换是为了确保资料满足统计方法所基于的假设，变换方法的选择原则应是公认常用的。一些特定变量的常用换方法的选择原则应是公认常用的。一些特定变量的常用变换方法已在某些特定的临床领域得到成功地应用。例如变换方法已在某些特定的临床领域得到成功地应用。例如乙型肝炎的临床试验中，在统计分析前，对乙型肝炎的临床试验中，在统计分析前，对HBVDNA定定量值作以量值作以10为底的对数变换，为底的对数变换，E抗原定量观察值也作相似抗原定量观察值也作相似的对数变换。是否对主要指标进行变量变换，一般根据以的对数变换。是否对主要指标进行变量变换，一般根据以往研究中类似资料的性质，并在试验设计阶段即做出规定。往研究中类似资料的性质，并在试验设计阶段即做出规定。拟采用的变换（如对数、平方根等）及其依据需在试验方拟采用的变换（如对数、平方根等）及其依据需在试验方案中加以说明。案中加以说明。n根据国际抗癫痫联盟（）最新治根据国际抗癫痫联盟（）最新治疗指南。因为癫痫发作频率并不符合正态疗指南。因为癫痫发作频率并不符合正态分布，不能直接进行协方差分析，在统计分布，不能直接进行协方差分析，在统计分析时，对癫痫发作频率进行对数转换，分析时，对癫痫发作频率进行对数转换，即采用即采用ln（1+x）的转换方法，然后进行协）的转换方法，然后进行协方差分析。以前是使用反应率（方差分析。以前是使用反应率（28天）：天）：七七.协变量分析协变量分析n评价药物有效性的主要指标除药物作用以外，也会收到其评价药物有效性的主要指标除药物作用以外，也会收到其它因素的影响。如受试者的基线情况、不同治疗中心受试它因素的影响。如受试者的基线情况、不同治疗中心受试者之间差异等因素，这些因素可作为协变量参与构建统计者之间差异等因素，这些因素可作为协变量参与构建统计分析模型。在试验前，应认真识别可能的具有重要影响的分析模型。在试验前，应认真识别可能的具有重要影响的协变量，明确分析方法以提高估计的精度，补偿处理组间协变量，明确分析方法以提高估计的精度，补偿处理组间由于协变量不均衡所产生的影响。协变量的选择，一般需由于协变量不均衡所产生的影响。协变量的选择，一般需在临床方案中写明，至少应该在数据锁定前盲态核查时决在临床方案中写明，至少应该在数据锁定前盲态核查时决定。如果数据锁定后再作选择即使有千条万条理由，也难定。如果数据锁定后再作选择即使有千条万条理由，也难免受到责疑。免受到责疑。八。假设检验八。假设检验n临床试验中，临床试验中，主要指标的假设检验可分为：主要指标的假设检验可分为：优效性优效性(Superiority)检验，检验，等效性等效性（Equivalence）检验）检验非劣效性（非劣效性（Non-inferiority）检验。）检验。差异性检验差异性检验无效假设无效假设H0：试验药：试验药1=对照药对照药2备择假设备择假设H1：试验药：试验药1对照药对照药2或者表达成：或者表达成：无效假设无效假设H0：试验药：试验药1对照药对照药20备择假设备择假设H1：试验药：试验药1对照药对照药20如果如果p0.05不拒绝不拒绝H0，说明说明1与与2是一样的，是一样的，差异无统计意义。差异无统计意义。当差异性检验演变优效性检验当差异性检验演变优效性检验n无效假设无效假设H0：试验药：试验药1=对照药对照药2备择假设备择假设H1：试验药：试验药1对照药对照药2如果不拒绝如果不拒绝H0，说明说明1与与2是一样的，是一样的，差异（优效性）无统计意义。差异（优效性）无统计意义。如果拒绝如果拒绝H0，(p2，差异（优效性）有统计意义，但是有没有差异（优效性）有统计意义，但是有没有临床意义是不知道的。临床意义是不知道的。n客观实际客观实际拒绝拒绝H0不拒绝不拒绝H0H0成立成立正确H0不成立不成立正确当用安慰剂对照时，当用安慰剂对照时，H0成立就相当于研究药物成立就相当于研究药物与安慰剂一样，即无效。当药审部门拒绝该结与安慰剂一样，即无效。当药审部门拒绝该结论，而认为有效时，就犯了论，而认为有效时，就犯了错误。所以药审错误。所以药审部门对部门对非常介意，一般取非常介意，一般取=0.05。不允许扩。不允许扩大大值。值。两类错误两类错误n第第类错误类错误 拒绝了实际上成立的拒绝了实际上成立的H H0 0，这叫第，这叫第类错误，类错误，记为记为 ；即假阳性率；即假阳性率n第第类误差类误差 未拒绝了实际上不成立的未拒绝了实际上不成立的H H0 0 ，这叫第，这叫第类类错误错误,记为记为 ，即假阴性率，即假阴性率 把握度把握度(检验效能检验效能Power)=Power)=（1 1 ）与与 的确定的确定 n 和和 的大小应通过的大小应通过类误差和类误差和类误差的类误差的危害性来决定。以药物疗效论证的临床试危害性来决定。以药物疗效论证的临床试验为例，验为例，类误差是将疗效与对照药本无类误差是将疗效与对照药本无差异的药物看作对照药的替品，差异的药物看作对照药的替品，类误差类误差是将疗效优于对照药的药物看作与对照药是将疗效优于对照药的药物看作与对照药的疗效相同。的疗效相同。n临床试验中一般取临床试验中一般取 0.05,0.05,0.2080Power80。第一类误差第一类误差 的调整的调整在临床试验中，需要对显著性水准在临床试验中，需要对显著性水准 调整的情况有：调整的情况有：1.多组设计的临床试验，由于涉及到多重比较，为多组设计的临床试验，由于涉及到多重比较，为保证整个试验的保证整个试验的 水准不被放大，需要调整两两比水准不被放大，需要调整两两比较时的较时的 水准；水准；2.临床试验采用多个主要指标，只要有一个指标的临床试验采用多个主要指标，只要有一个指标的假设检验拒绝假设检验拒绝H0，就可以得出统计结论时，需要，就可以得出统计结论时，需要调整调整 水准。水准。3.在序贯设计或带有中期分析的临床试验中，由于在序贯设计或带有中期分析的临床试验中，由于涉及到多次统计分析，需要对涉及到多次统计分析，需要对 水准调整，水准调整，具体的调整方法是按要求进行具体的调整方法是按要求进行 消耗函数计算。消耗函数计算。nICH-E10 ICH-E10 文件中指出，能够提供药物有效性的证据文件中指出，能够提供药物有效性的证据有二个方法：有二个方法：n第一是用优效性检验，第一是用优效性检验，试验药优于安慰剂试验药优于安慰剂(Placebo)(Placebo)，或试验药优于空白，或试验药优于空白对照对照(No-treatment)，或试验药优于阳性对照药，或试验药优于阳性对照药(Active)(Active)，或试验药高的剂量组优于低剂量组，或试验药高的剂量组优于低剂量组(Lower Dose)(Lower Dose)；n第二是在阳性对照试验中，第二是在阳性对照试验中，试验药等效于试验药等效于(Equivalence)(Equivalence)阳性药物，或非劣效阳性药物，或非劣效于于(Non-inferiority)(Non-inferiority)阳性药物。阳性药物。优效性检验的假设检验优效性检验的假设检验无效假设无效假设H0:试验药试验药A的疗效的疗效-对照药对照药B的疗效的疗效备择假设备择假设H1:试验药试验药A的疗效的疗效-对照药对照药B的疗效的疗效检验结果：检验结果：如如P0.025,按单侧按单侧0.025的检验水准不能的检验水准不能拒绝拒绝H0假设，即无法判断假设，即无法判断A药优于药优于B药；药；如如P0.025，则拒绝，则拒绝H0假设，接受假设，接受H1假设，假设，可以认为试验药可以认为试验药A优于对照药优于对照药B。无效假设无效假设H0:试验药试验药A的疗效的疗效-对照药对照药B的疗效的疗效-备择假设备择假设H1:试验药试验药A的疗效的疗效-对照药对照药B的疗效的疗效-判断结论：判断结论：如如P0.025,按单侧按单侧0.025的检验水准不能拒绝的检验水准不能拒绝H0假设，假设，即无法判断试验药即无法判断试验药A药药是非劣于是非劣于于对照药于对照药B.如果如果P0.025，则拒绝，则拒绝H0假设，假设，可以认为：指定的可以认为：指定的下，下，试验药试验药A是非劣于对照药是非劣于对照药B的的.非劣效性检验的非劣效性检验的假设检验假设检验无效无效假假设备择假假设H0H1-非劣效性非劣效性治治疗药-对照照药（95%双侧可信区间）双侧可信区间）不成立不成立 非劣效成立非劣效成立(等效性检验等效性检验等效性检验的假设检验是二个：等效性检验的假设检验是二个：（一）（一）无效假设无效假设H0:A药的疗效药的疗效-B药的疗效药的疗效-，备择假设备择假设H1：A药的疗效药的疗效-B药的疗效药的疗效-（二）（二）无效假设无效假设H0:A药的疗效药的疗效-B药的疗效药的疗效备择假设备择假设H1：A药的疗效药的疗效-B药的疗效药的疗效如如P10.025且且P20.025，则同时拒绝二个，则同时拒绝二个H0假设，假设，接受二个接受二个H1假设，可以认为假设，可以认为A药等效于药等效于B药。药。等效性等效性非等效非等效无效无效备择备择H0H10-H0无效无效 治疗治疗-对照对照等效等效非等效非等效()误解误解无显著性无显著性 (活性对照的优效性试验活性对照的优效性试验)非劣效性非劣效性/等效性等效性非劣效性临床试验实施的一般步骤非劣效性临床试验实施的一般步骤n1.列出临床试验目的：试验药非劣效于阳性对照药的假列出临床试验目的：试验药非劣效于阳性对照药的假设检验。设检验。n2.根据试验目的，选择阳性对照药，在临床试验中采用根据试验目的，选择阳性对照药，在临床试验中采用已知的有效药物作为试验药的对照，阳性对照药物必须是已知的有效药物作为试验药的对照，阳性对照药物必须是疗效肯定，医务界公认，最有权威的公认是药典中收载的疗效肯定，医务界公认，最有权威的公认是药典中收载的药物，特别是最近药典中收载。阳性对照药应选用已知的，药物，特别是最近药典中收载。阳性对照药应选用已知的，对所研究的适应症最为有效安全的药物。阳性对照药的疗对所研究的适应症最为有效安全的药物。阳性对照药的疗效必须明确。最好选择既往具有安慰剂随机对照试验的药效必须明确。最好选择既往具有安慰剂随机对照试验的药物。如果多个药物都可以是阳性对照应当选用效果的点估物。如果多个药物都可以是阳性对照应当选用效果的点估计最高的阳性药物。计最高的阳性药物。3.非劣效性检验的界值非劣效性检验的界值（Non-inferiority Margin）n根据阳性对照药的充分，完备，临床根据阳性对照药的充分，完备，临床资料，选择有临床意义的非劣效性界资料，选择有临床意义的非劣效性界值值M1,M2，在方案中需叙述选择的理，在方案中需叙述选择的理由，应以充分的文献依据支持所选定由，应以充分的文献依据支持所选定的的M1,M2值是合适的。非劣效性检验值是合适的。非劣效性检验的界值的确定应该由主要研究者和生的界值的确定应该由主要研究者和生物统计人员共同制定，主要由主要研物统计人员共同制定，主要由主要研究者决定。究者决定。非劣效性检验的界值非劣效性检验的界值 的确定的确定n 的确定分成二个步骤：的确定分成二个步骤：M1，M2的确定方法。的确定方法。n（）（）M1界值的确定界值的确定n（）（）M2界值的选取界值的选取（）（）M1界值的确定界值的确定试验药物优于安慰剂的保证试验药物优于安慰剂的保证nM1是非劣效性试验中阳性药物的全部效应值（相是非劣效性试验中阳性药物的全部效应值（相对于安慰剂的净效应），如果阳性对照药以前执对于安慰剂的净效应），如果阳性对照药以前执行过与安慰剂比较的随机对照试验，根据临床试行过与安慰剂比较的随机对照试验，根据临床试验结果，可以计算出阳性对照药验结果，可以计算出阳性对照药C与安慰剂与安慰剂P效应效应差值差值(CP)的点估计值及其的点估计值及其95双侧可信区间。双侧可信区间。其下限值记为其下限值记为LCL。这里。这里LCL必须大于必须大于0。否则意。否则意味着阳性药与安慰剂差异没有统计意义，作为阳味着阳性药与安慰剂差异没有统计意义，作为阳性对照药就是不合适的。这时可取性对照药就是不合适的。这时可取nM1LCL选用选用M1（0,LCL)作为界值，作为界值，M1间接保证试验药物比安慰剂好间接保证试验药物比安慰剂好n现在的临床试验没有直接比较试验药现在的临床试验没有直接比较试验药物与安慰剂，但是，物与安慰剂，但是，nM1的非劣效性检验界值的确定能够通的非劣效性检验界值的确定能够通过试验药物与阳性对照药的比较，就过试验药物与阳性对照药的比较，就能间接保证试验药物比安慰剂好，和能间接保证试验药物比安慰剂好，和试验药的效果大于零。试验药的效果大于零。（）（）M2界值的选取界值的选取试验药物的有效性的临床意义的保证试验药物的有效性的临床意义的保证虽然虽然M1的非劣效性检