流行病学实验流行病学 .ppt

12实践是检验真理的唯一标准实验是验证假设的最好方法3实验流行病学实验流行病学例例一一：为为评评价价一一种种治治疗疗流流感感新新药药的的疗疗效效，某某医医药药公公司司选选择择100名名流流感感患患者者作作为为研研究究对对象象。结结果果发发现现100名患者服药名患者服药7天后痊愈率为天后痊愈率为95%。结论：结论：结论：结论：此药效果非常好。此药效果非常好。此药效果非常好。此药效果非常好。？4实验流行病学实验流行病学例二：为评价某一治癌新药的疗效。某课题组对住院接受新药治疗的50名患者和未住院的50名患者随访1年后发现，两组病人的一年存活率分别为80%和30%。结论：该新药对癌症有很好的治疗效果结论：该新药对癌症有很好的治疗效果 5v影响疾病转归的因素影响疾病转归的因素病情的好转病情的好转=治疗有效治疗有效 除治疗的特异作用外，除治疗的特异作用外，影响疾病转归的因素影响疾病转归的因素疾病自然转归的作用疾病自然转归的作用（病情（病情 年龄等）年龄等）急性丙肝急性丙肝 30%回归中位作用回归中位作用 血压血压 血糖血糖 体温体温治疗的非特异安慰剂作用治疗的非特异安慰剂作用 面肌功能失调面肌功能失调 磨牙磨牙 64%6v影响疾病转归的因素影响疾病转归的因素治疗开始治疗开始 时间时间 转归转归疾病自然转归的作用疾病自然转归的作用 回归中位作用回归中位作用 治疗的非特异性安慰作用治疗的非特异性安慰作用 特异治疗作用特异治疗作用 78基本原则基本原则实验流行病学主要讲授内容实验流行病学主要讲授内容 概述概述 设计与实施设计与实施 资料收集与分析资料收集与分析 偏倚及其控制偏倚及其控制 优缺点及注意的问题优缺点及注意的问题实实验验流流行行病病学学研研究究基本特点基本特点公共卫生学院公共卫生学院 流行病学教研室流行病学教研室9学习目标学习目标【掌握掌握】流行病学实验研究的流行病学实验研究的概念、特点、概念、特点、类型、用途；设计的基本原则类型、用途；设计的基本原则【熟悉熟悉】设计与实施步骤、评价指标；优设计与实施步骤、评价指标；优点与局限性点与局限性10第一节第一节 实验流行病学实验流行病学概述概述l发展简史发展简史l概念概念l基本特点基本特点l研究类型研究类型 公共卫生学院公共卫生学院 流行病学教研室流行病学教研室11v发展简史发展简史实验室：动物研究传染病流行规律实验室：动物研究传染病流行规律 走出实验室：人群实验走出实验室：人群实验 理论和方法的成熟理论和方法的成熟121.181.18世纪世纪（起始阶段）（起始阶段）James Lind vitC与坏血病与坏血病开创了流行病学临床试验开创了流行病学临床试验的先河的先河 17471747年，为改善远洋舰船的卫生做出贡献的英国海年，为改善远洋舰船的卫生做出贡献的英国海军外科医生。他进行了一项相当于流行病学实验军外科医生。他进行了一项相当于流行病学实验（尽管人数很少）的研究，证实新鲜（尽管人数很少）的研究，证实新鲜水果柠檬水果柠檬和和柑柑橘橘等可等可预防坏血病预防坏血病。13v20世纪初世纪初Goldberg关于糙皮病的治疗试验。关于糙皮病的治疗试验。v随机对照实验之父一般认为是随机对照实验之父一般认为是B.Hill,它设计的链它设计的链霉素治疗霉素治疗肺结核肺结核效果评价方案效果评价方案 14220世纪世纪发展迅速发展迅速 随机化概念随机化概念多中心临床试验（多中心临床试验（1944年）年）疫苗效果的考核疫苗效果的考核320世纪世纪60年代后，年代后，蓬勃发展时期蓬勃发展时期 新药的临床试验（新药的临床试验（FDA）社区试验，较著名的如美国国立肿瘤研究所资助的戒烟社社区试验，较著名的如美国国立肿瘤研究所资助的戒烟社 区干预试验。区干预试验。1979年前后，中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开年前后，中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开 展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验。展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验。15应用范围的扩大应用范围的扩大v 传染病传染病v 慢性非传染性疾病：心脑血管疾病、肿瘤、慢性非传染性疾病：心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、出生缺陷等糖尿病、出生缺陷等v 意外伤害意外伤害v 卫生管理卫生管理v 健康促进健康促进 16v 概念概念实验流行病学实验流行病学是通过比较是通过比较给与给与干预措施干预措施后的实验组人群与对照后的实验组人群与对照组人群的结局，从而组人群的结局，从而判断判断干预措施干预措施效果的一种前瞻效果的一种前瞻性研究方法。性研究方法。又称为干预研究（又称为干预研究（intervention study）,流行病学流行病学实验实验（Epidemiological experiment）研究等研究等 公共卫生学院公共卫生学院 流行病学教研室流行病学教研室第一节第一节 概概 述述施加施加或或清除清除1718v 基本特点基本特点实验流行病学实验流行病学第一节第一节 概概 述述前瞻前瞻干预干预随机随机对照对照干预在前，效应在后干预在前，效应在后 人为施加一种或多种人为施加一种或多种干预处理干预处理 采用随机方法将研究采用随机方法将研究对象随机分配对象随机分配 有均衡或可比的对照有均衡或可比的对照组组 “真实验真实验 ”“类实验类实验 ”19 正常人群正常人群现场试验现场试验field trial根据研究对象的特征根据研究对象的特征 社区人群社区人群社区试验社区试验community trial患患 者者临床试验临床试验clinical trial研究类型研究类型20第二节第二节 实验流行病学实验流行病学研究研究设计基本原则与步骤设计基本原则与步骤 l研究设计基本原则研究设计基本原则u 随机随机(randomization)u 对照对照(control)u 盲法盲法(blinding)u 重复重复(replication)l基本步骤基本步骤公共卫生学院公共卫生学院 流行病学教研室流行病学教研室21前瞻前瞻随机随机对照对照 干预干预真实验true experiment 根据具备设计的基本特征根据具备设计的基本特征 未随机分组或缺未随机分组或缺乏平行的对照组乏平行的对照组类实验（半实验）semi-experiment 22临床试验的分期临床试验的分期 期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验一小组（一小组（一小组（一小组（10103030）人，确定安全剂量、副作用，制定给药方案）人，确定安全剂量、副作用，制定给药方案）人，确定安全剂量、副作用，制定给药方案）人，确定安全剂量、副作用，制定给药方案 期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验 治疗作用治疗作用初步评价初步评价阶段阶段100100300300人随机盲法对照试验，初步有效性、安全性评价人随机盲法对照试验，初步有效性、安全性评价人随机盲法对照试验，初步有效性、安全性评价人随机盲法对照试验，初步有效性、安全性评价 期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验 治疗作用治疗作用确证阶段确证阶段多中心多中心多中心多中心RCTRCT，有效性、安全性、副作用进一步评价，有效性、安全性、副作用进一步评价，有效性、安全性、副作用进一步评价，有效性、安全性、副作用进一步评价 期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段上市后监测（长期效果、远期副作用等）上市后监测（长期效果、远期副作用等）上市后监测（长期效果、远期副作用等）上市后监测（长期效果、远期副作用等）药品注册管理办法23第二节第二节 设计基本原则与步骤设计基本原则与步骤包括14个基本内容 确定对照的方式 盲法的应用 确定实验观察期限 对象的随访和资料收集 选定结局变量及其测量方法 确定基线数据，建立监测系统 确定统计分析方法明确研究目的确定研究和设计类型选择研究现场确定样本量选择研究对象确定干预措施随机化分组influ24第二节第二节 设计基本原则与步骤设计基本原则与步骤 人口相对稳定，流动性小，有足够数量人口相对稳定，流动性小，有足够数量 预预期期结结局局事事件件（如如疾疾病病）在在该该地地区区有有较较高高而而稳稳定的发生率定的发生率 评评价价疫疫苗苗的的免免疫疫学学效效果果，选选择择近近期期内内未未发发生生该该疾病流行的地区疾病流行的地区 较较好好的的医医疗疗卫卫生生条条件件，诊诊断断水水平平较较好好，卫卫生生防防疫保健机构比较健全等疫保健机构比较健全等 领导重视，群众愿意接受领导重视，群众愿意接受 选择实验选择实验现场现场25第二节第二节 设计基本原则与步骤设计基本原则与步骤对干预措施有效对干预措施有效研究对象的代表性好研究对象的代表性好预期结局事件发生率较高预期结局事件发生率较高容易随访的人群容易随访的人群 干预措施对其有益或至少无害干预措施对其有益或至少无害依从性好、乐于接受并坚持试验依从性好、乐于接受并坚持试验选择研究对象选择研究对象26第二节第二节 设计基本原则与步骤设计基本原则与步骤u干干预预措措施施实实施施前前、后后研研究究人人群群中中研研究究事事件件的发生率的发生率u实实验验组组和和对对照照组组结结局局事事件件比比较较指指标标数数据据差差异的大小异的大小u第第I I型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率u第第IIII型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率u单侧检验或双侧检验单侧检验或双侧检验u研究对象分组数量研究对象分组数量?样本量确定样本量确定2727估计样本量估计样本量非连续变量样本量估计非连续变量样本量估计连续变量样本量估计连续变量样本量估计28第二节第二节 设计基本原则与步骤设计基本原则与步骤包括14个基本内容 确定对照的方式 盲法的应用 确定实验观察期限 对象的随访和资料收集 选定结局变量及其测量方法 确定基线数据，建立监测系统 确定统计分析方法明确研究目的确定研究和设计类型选择研究现场确定样本量选择研究对象确定干预措施随机化分组29第二节第二节 设计基本原则与步骤设计基本原则与步骤随机化分组随机化分组简单随机法简单随机法(simple randomization)分层随机法分层随机法(stratified randomization)整群随机法整群随机法(cluster randomization)30第二节第二节 设计基本原则与步骤设计基本原则与步骤简单随机化法简单随机化法36岁乙肝疫苗岁乙肝疫苗优点：简单易行优点：简单易行31第二节第二节 设计基本原则与步骤设计基本原则与步骤婴儿入组序号婴儿入组序号 001001002002003003004004005005006006007007随机表数随机表数 菌苗编号菌苗编号 菌苗顺序号菌苗顺序号7171A A0010019696B B 0020028181A A 0030037373A A 0040045656B B 0050054242B B0060063434B B 007007分层随机化法分层随机化法优点：增加组间均衡性，提高实验效率优点：增加组间均衡性，提高实验效率32中华传染病杂志 1997;15(4):214氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性尿道感染的临床研究氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性尿道感染的临床研究33第二节第二节 设计基本原则与步骤设计基本原则与步骤确定对照的方式确定对照的方式标准对照（标准对照（standard control）安慰剂对照（安慰剂对照（placebo control）交叉对照（交叉对照（crossover control）自身对照（自身对照（self control）等）等 34第二节第二节 设计基本原则与步骤设计基本原则与步骤确定对照的方式确定对照的方式标标准准对对照照交交叉叉对对照照自自身身对对照照以现行最有效以现行最有效或临床上最常或临床上最常用的药物或治用的药物或治疗方法作为对疗方法作为对照临床上最常照临床上最常用的一种对照用的一种对照形式形式 placebo不加任何有效成分不加任何有效成分,但外形但外形 颜色等与试颜色等与试验药物或制剂极为验药物或制剂极为相近相近.限于那些目限于那些目前尚无有效药物治前尚无有效药物治疗的疾病疗的疾病。按随机方法将研按随机方法将研究对象随机分为究对象随机分为甲、乙两组。甲、乙两组。甲乙两组的甲乙两组的干预措施对换。干预措施对换。最后分析和比较最后分析和比较疗效。疗效。实验前后实验前后以同一群以同一群人作对比人作对比盲法盲法 安安慰慰剂剂对对照照35Example：抗高血压药物降压效果的交叉试验36第二节第二节 设计基本原则与步骤设计基本原则与步骤盲法的应用盲法的应用单盲（单盲（single blind）双盲（双盲（double blind）三盲（三盲（triple blind）37第二节第二节 设计基本原则与步骤设计基本原则与步骤盲法的应用盲法的应用单盲单盲双盲双盲三盲三盲研究对象不知道自己被分配到研究对象不知道自己被分配到试验组还是对照组，而研究者试验组还是对照组，而研究者知道研究对象的分组情况知道研究对象的分组情况研究对象和观察者都不知道分研究对象和观察者都不知道分组情况组情况,也不知道研究对象接也不知道研究对象接受的处理措施，而是由研究设受的处理措施，而是由研究设计者来安排和控制全部试验计者来安排和控制全部试验 指研究对象观察者和资料收集和指研究对象观察者和资料收集和分析的人员均不知道研究对象分组分析的人员均不知道研究对象分组和处理情况只有研究的设计者知和处理情况只有研究的设计者知道，直到实验结束时才公布分组和道，直到实验结束时才公布分组和处理情况处理情况 38盲法的实施盲法的实施1.用盲法对受试者随机编码，随机分组用盲法对受试者随机编码，随机分组2.药物编码分配、包装药物编码分配、包装3.保存盲底文件，准备应急信件保存盲底文件，准备应急信件4.分次揭盲：分次揭盲：第一次：第一次：实验中止，数据录入锁定后，公布分组情况实验中止，数据录入锁定后，公布分组情况第二次：第二次：数据分析完成，总结报告形成后，公布处理内容数据分析完成，总结报告形成后，公布处理内容39实验流行病学主要讲授内容实验流行病学主要讲授内容 概述概述 设计与实施设计与实施 资料收集与分析资料收集与分析 偏倚及其控制偏倚及其控制 优缺点及注意的问题优缺点及注意的问题实实验验流流行行病病学学研研究究40第三节第三节 资料的收集与分析资料的收集与分析 1、收收集集资资料料前前，应应该该根根据据研研究究目目的的设设计计不不同同的的调调查查表表，在实施过程中仔细记录调查表中的各项内容。在实施过程中仔细记录调查表中的各项内容。2、收收集集资资料料的的方方法法有有访访问问法法、信信访访法法或或电电话话访访问问法法，对对于于住住院院病病人人可可用用访访问问法法收收集集所所需需的的资资料料，门门诊诊病病人人可可用信访法或电话访问法。用信访法或电话访问法。3、要对研究的全过程实行、要对研究的全过程实行质量控制质量控制。资料收集后首先要。资料收集后首先要对资料进行仔细核对，然后确定分析指标和分析方法。对资料进行仔细核对，然后确定分析指标和分析方法。41一般情况的描述一般情况的描述：计量资料可用均数：计量资料可用均数 标准差；标准差；假设检验：假设检验：计量资料可用计量资料可用t检验或检验或F（方差）分析，大样本符合正（方差）分析，大样本符合正态分布的资料可用态分布的资料可用u检验；检验；计数资料可用计数资料可用2 检验或非参数检验。检验或非参数检验。结合临床知识、流行病学原理做出推断。结合临床知识、流行病学原理做出推断。第三节第三节 资料的收集与分析资料的收集与分析42第二节第二节 设计基本原则与步骤设计基本原则与步骤统计分析方法统计分析方法常用指标常用指标 评价治疗措施效果指标评价治疗措施效果指标评价预防措施效果指标评价预防措施效果指标4343有效率有效率=治疗有效人数治疗有效人数/治疗总例数治疗总例数治愈率治愈率=治愈人数治愈人数/治疗总例数治疗总例数病死率病死率=因某病死亡人数因某病死亡人数/某病受治疗人数某病受治疗人数N年生存率年生存率=N年存活病例数年存活病例数/某病接受治疗人数某病接受治疗人数不良事件发生率不良事件发生率=发生不良事件例数发生不良事件例数/治疗例数治疗例数临床疗效评价指标临床疗效评价指标4444相对危险度降低(relative risk reduction,RRR)绝对危险度降低绝对危险度降低(absolute risk reduction,ARR)需治疗人数需治疗人数(number needed to treat,NNT)4545保护率保护率(protective rate,PR)=(对照组发病率对照组发病率-试验组发病率试验组发病率)/对照组发病率对照组发病率效果指数效果指数(index of effectiveness,IE)=对照组发病率对照组发病率/试验组发病率试验组发病率抗体阳性率抗体阳性率=抗体阳性人数抗体阳性人数/检查总人数检查总人数预防措施效果评价指标预防措施效果评价指标46 慢性非传染性疾病评价指标常用慢性非传染性疾病评价指标常用中间结局变量中间结局变量：人群认知、态度、行为改变人群认知、态度、行为改变 行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、高危人群的生活指标等动、高危人群的生活指标等 生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主机能、疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面要方面 干预投入、产出效果评价等干预投入、产出效果评价等 现场试验研究现场试验研究现场试验研究现场试验研究资料收集与分析资料收集与分析资料收集与分析资料收集与分析 47简便简便但可能损失大量细节信息，影响研究的效率但可能损失大量细节信息，影响研究的效率定性疗效定性疗效 qualitative responses两级分类两级分类多级分类多级分类有效（无效）；缓解（未缓解）有效（无效）；缓解（未缓解）淋巴细胞性淋巴瘤的化疗淋巴细胞性淋巴瘤的化疗 完全缓解：完全缓解：部分缓解：部分缓解：无无 变变 化：化：病情进展：病情进展：淋淋 巴巴 瘤：瘤：四周以内所有肿块消失四周以内所有肿块消失心肌梗塞：心肌梗塞：存活一年以上存活一年以上高高 血血 压：压：四周以内血压降至四周以内血压降至160/90以下以下肺肺 结结 核：核：X 线检查有明显改善线检查有明显改善病灶完全消失病灶完全消失病灶总面积有病灶总面积有50%缩小，无新病灶出现缩小，无新病灶出现病灶总面积缩小不足病灶总面积缩小不足50%，或增大不足，或增大不足25%病灶总面积增大病灶总面积增大25%，或有新病灶出现，或有新病灶出现实验效应的判断标准实验效应的判断标准:48能充分利用实测信息，准确性高能充分利用实测信息，准确性高应尽可能与基线数据进行比较：应尽可能与基线数据进行比较：差值差值=治疗后治疗后-治疗前治疗前 比值比值=治疗后治疗后/治疗前治疗前定量疗效定量疗效 quantitative responsesLebrec 1980前1234前WHVP-FHVP(kPa)后后心得安和安慰剂治疗前后病人肝静脉压的变化心得安和安慰剂治疗前后病人肝静脉压的变化(加压肝静脉压加压肝静脉压 自由肝静脉压）自由肝静脉压）心得安组心得安组 2.5 1.8 kPa安慰剂组安慰剂组 2.5 2.4 kPa49 例例1 1：国产血源性乙型肝炎疫苗接种后国产血源性乙型肝炎疫苗接种后9 9年效果评年效果评价价 （中华预防医学杂志，（中华预防医学杂志，19981998；3232（4 4）：）：205 205）。）。（一）目的（一）目的 采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法，采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法，观察乙型肝炎疫苗接种后观察乙型肝炎疫苗接种后9 9年效果。年效果。应应 用用 实实 例例50（二）对象（二）对象 19861986年年4 4月，经筛检月，经筛检ALTALT（丙谷转氨酶）在正（丙谷转氨酶）在正常范围，常范围，HBV3HBV3项指标（项指标（HBsAgHBsAg、抗、抗-HBs-HBs和抗和抗-HBc-HBc）全阴性者全阴性者180180名，单项抗名，单项抗-HBs-HBs低水平（低水平（2.1S/N2.1S/N1010者者8585名，共名，共265265名名5 59 9岁小学生作为研究对象。岁小学生作为研究对象。51（三）方法（三）方法1 1、分组、分组 用随机数字表分组，双盲条件下，用随机数字表分组，双盲条件下，疫苗组疫苗组126126人，安慰剂人，安慰剂1351352 2、预防接种、预防接种 0，1，6方案3 3、随访和实验室检测、随访和实验室检测 52（四）观察的标准（四）观察的标准1 1、HBVHBV感染感染2 2、病例诊断、病例诊断3 3、自然加强、自然加强4 4、无、弱应答、无、弱应答 53（五）结果（五）结果1 1、资料的完整性、资料的完整性 9 9年，应查年，应查261261人，实查人，实查211211人，失人，失访访5050人，失访率人，失访率19.2%19.2%。2 2、疫苗免疫效果、疫苗免疫效果 抗抗-HBs-HBs阳性率阳性率 65.3%65.3%，5.47%5.47%3 3、在、在9 9年观察期间，疫苗和安慰剂组年观察期间，疫苗和安慰剂组HBVHBV感染情况感染情况HBVHBV人年感染率，人年感染率，1.72%1.72%（16/93116/931）,9.25%(72/778),9.25%(72/778),保护率保护率81.4%81.4%54第四节第四节 实验流行病学实验流行病学偏倚及其控制偏倚及其控制l排除排除l退出退出l不合格不合格l不依从不依从l失访失访公共卫生学院公共卫生学院 流行病学教研室流行病学教研室55第五节第五节 实验流行病学实验流行病学优点与局限性及注意的问题优点与局限性及注意的问题l优点和缺点优点和缺点l注意问题注意问题公共卫生学院公共卫生学院 流行病学教研室流行病学教研室56（一）主要优点（一）主要优点1 1 1 1、实验设计严格实验设计严格实验设计严格实验设计严格2 2 2 2、偏倚发生的可能性小偏倚发生的可能性小偏倚发生的可能性小偏倚发生的可能性小3 3 3 3、因果论证强度高因果论证强度高因果论证强度高因果论证强度高4 4 4 4、有有有有助助助助于于于于了了了了解解解解疾疾疾疾病病病病的的的的自自自自然然然然史史史史，并并并并且且且且可可可可以以以以获获获获得得得得一一一一种种种种干干干干预预预预与多种结局的关系。与多种结局的关系。与多种结局的关系。与多种结局的关系。57（二）（二）存在缺点存在缺点1 1 1 1、实验的依从性有时难以保证实验的依从性有时难以保证实验的依从性有时难以保证实验的依从性有时难以保证2 2 2 2、结论的外推受到影响结论的外推受到影响结论的外推受到影响结论的外推受到影响3 3 3 3、研究实施的难度大研究实施的难度大研究实施的难度大研究实施的难度大4 4 4 4、费用常较观察性研究高费用常较观察性研究高费用常较观察性研究高费用常较观察性研究高5 5 5 5、容易、容易、容易、容易涉及伦理道德问题涉及伦理道德问题涉及伦理道德问题涉及伦理道德问题backback58 第五节第五节优缺点及注意的问题优缺点及注意的问题注意问题医学伦理问题医学伦理问题可行性问题可行性问题随机化分组问题随机化分组问题报告研究结果要注意的问题报告研究结果要注意的问题 CONSORT指南：指南：试验报告统一标准试验报告统一标准5959http:/www.chictr.org/cn/http:/www.chictr.org/cn/60小结小结流行病学实验研究的概念、特点、流行病学实验研究的概念、特点、类类型设计的基本原则型设计的基本原则设计与实施步骤、评价指标；优点与局设计与实施步骤、评价指标；优点与局限性限性61思考题：思考题：临临床床试试验验与与前前瞻瞻性性队队列列研研究究有有何何异异同同点？点？如何理解临床试验的原则？如何理解临床试验的原则？