药物毒物的代谢动力学 .ppt

药物毒理学药物毒理学第二章第二章药物药物/毒物的代谢动力学毒物的代谢动力学第一节第一节 药物药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄毒物的吸收、分布、生物转化与排泄 药物药物药物药物药物药物接触接触皮肤皮肤皮肤皮肤肺肺肺肺消化道消化道消化道消化道粪粪粪粪接触接触排泄排泄肝肝肝肝吸收吸收再吸收再吸收胆汁胆汁胆汁胆汁代谢代谢血液循环血液循环血液循环血液循环白蛋白结合型白蛋白结合型白蛋白结合型白蛋白结合型游离型游离型游离型游离型吸收吸收靶器官靶器官靶器官靶器官(损害损害损害损害)器官组织器官组织器官组织器官组织(贮存贮存贮存贮存)分布分布肾肾肾肾肺肺肺肺分泌腺分泌腺分泌腺分泌腺尿尿尿尿呼气呼气呼气呼气乳汁、汗乳汁、汗乳汁、汗乳汁、汗排泄排泄药物在体内的动态过程药物在体内的动态过程2生物膜和生物转运生物膜和生物转运生生物物膜膜组成组成脂质脂质糖糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等离子通道等结构结构：液态镶嵌模型：液态镶嵌模型功能功能隔离功能隔离功能生化反应和生命活动的场所生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障内外环境物质交换的屏障3生生物物转转运运主动转运主动转运(active transport)被动转运被动转运膜动转运膜动转运(cytosis)简单扩散简单扩散(simple diffusion)易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)/促进促进扩散扩散滤过滤过(filtration)胞吞胞吞(endocytosis)胞饮胞饮(pinocytosis)胞吐胞吐(exocytosis)特殊转运特殊转运4 被动转运被动转运(passive transport)特点：特点：特点：特点：顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运 高高高高 低低低低 不消耗能量不消耗能量不消耗能量不消耗能量 不需载体，无饱和性不需载体，无饱和性不需载体，无饱和性不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象绝大多数毒物按此方式通过生物膜绝大多数毒物按此方式通过生物膜绝大多数毒物按此方式通过生物膜绝大多数毒物按此方式通过生物膜5主动转运主动转运(active transport)特点：特点：特点：特点：水溶性大分子化合物的主要转运形式。逆浓度差转运逆浓度差转运逆浓度差转运逆浓度差转运 消耗能量消耗能量消耗能量消耗能量 需载体，有饱和性需载体，有饱和性需载体，有饱和性需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）易化扩散易化扩散(facilited diffusion)特点：特点：特点：特点：顺浓度差转运顺浓度差转运顺浓度差转运顺浓度差转运 不需要能量不需要能量不需要能量不需要能量 需载体，有饱和性需载体，有饱和性需载体，有饱和性需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象有竞争性抑制现象有竞争性抑制现象有竞争性抑制现象6特殊转运特殊转运(specialized transport)内摄作用（内摄作用（endocytosis）液体毒物：吞饮作用（液体毒物：吞饮作用（pinocytosis）颗粒毒物：吞噬作用（颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）7主要影响毒物通过细胞膜的因素主要影响毒物通过细胞膜的因素药物的脂溶性药物的脂溶性药物的脂溶性药物的脂溶性膜面积与厚度膜面积与厚度膜面积与厚度膜面积与厚度毒物的浓度差毒物的浓度差毒物的浓度差毒物的浓度差局部血流量局部血流量局部血流量局部血流量8药药药药物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。至血循环的过程。（一）经胃肠道吸收（一）经胃肠道吸收是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。杀。如安眠药、有机磷农药等。如安眠药、有机磷农药等。药物在胃肠道的任何部位均可被吸收，但药物在胃肠道的任何部位均可被吸收，但主要是小肠，其次是主要是小肠，其次是胃。胃。一、吸收一、吸收（absorption）9药物在药物在胃肠道胃肠道的吸收主要通过的吸收主要通过简单扩散简单扩散。最大脂溶状。最大脂溶状态和最小电离状态下才能被充分吸收。态和最小电离状态下才能被充分吸收。解毒：解毒：降低毒物脂溶性，增加解离度。降低毒物脂溶性，增加解离度。例外：例外：治疗帕金森氏症的药物左旋多巴、人工甜味剂治疗帕金森氏症的药物左旋多巴、人工甜味剂天冬酰苯丙氨酸甲酯可分别经苯丙氨酸和天冬氨酸的天冬酰苯丙氨酸甲酯可分别经苯丙氨酸和天冬氨酸的转运载体被吸收。转运载体被吸收。10胃肠道血液（二）（二）经肺吸收经肺吸收 气气体体、挥挥发发性性溶溶剂剂或或颗颗粒粒可可经经由由肺肺部部吸吸收收，如如吸吸入入给给药药(吸吸入入麻麻醉醉)、喷喷雾雾给给药药(喷雾剂喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。鼻鼻咽咽支支气气管管肺泡肺泡毒毒物物11（三）（三）经皮肤吸收经皮肤吸收成人的体表面积约成人的体表面积约1.81.8平方米平方米毒物通过皮肤吸收的途径毒物通过皮肤吸收的途径1.1.单纯扩散单纯扩散 （大部分亲脂性毒物）（大部分亲脂性毒物）2.2.毛发区的毛囊吸收毛发区的毛囊吸收3.3.汗腺管吸收汗腺管吸收4.4.经破损皮肤部位吸收经破损皮肤部位吸收不同部位皮肤对毒物的通透性不同：不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊阴囊腹部腹部额部额部手掌手掌足底足底12药物从被吸收后，药物从被吸收后，随血液或淋巴液分散到全身各组织器官的过程称为分布。随血液或淋巴液分散到全身各组织器官的过程称为分布。药物在机体内各部位的分布并不均匀，其分布程度取决于器官组织中药物在机体内各部位的分布并不均匀，其分布程度取决于器官组织中血流大血流大小、从毛细血管扩散进入特定组织细胞的速率小、从毛细血管扩散进入特定组织细胞的速率，但起决定作用的是，但起决定作用的是药物对组药物对组织的亲和力织的亲和力。二、分布二、分布 distribution（一）分布容积（一）分布容积 distribution volume体体内内毒毒物物总总量量和和血血浆浆药药物物浓浓度度之之比比。Vd非非体体内内生生理理空空间间，因因此此也也叫叫表表观观分分布布 容容 积积 (Apparent volume of distribution)。A：体内药物总量：体内药物总量 C：平衡时血药浓度：平衡时血药浓度131.药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合（Protein binding）可逆可逆影响转运、无药理活性影响转运、无药理活性 不同药物与血浆蛋白结合率不同不同药物与血浆蛋白结合率不同药物之间有竞争性药物之间有竞争性（二）药物（毒物）在组织中的储存（二）药物（毒物）在组织中的储存14与血浆蛋白结合率比较高的药物与血浆蛋白结合率比较高的药物 95%boundThyroxine 甲状腺素甲状腺素Warfarin 华法林华法林Diazepam 地西泮地西泮Frusemide 呋塞米呋塞米Heparin 肝素肝素Imipramine 丙咪嗪丙咪嗪 90%but 95%boundGlibenclamide 格列本脲格列本脲Phenytoin 苯妥英苯妥英Propranolol 普萘洛尔普萘洛尔Sodium Valproate 丙戊酸钠丙戊酸钠152.药物在肝脏和肾脏的储存药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的肝脏细胞内的谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶药物、毒物、药物、毒物、有机酸有机酸肝脏、肾脏中的肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属硫蛋白金属金属离子离子163.药物在脂肪组织中的储存药物在脂肪组织中的储存高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥、地西泮。高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥、地西泮。4.药物在骨骼组织的储存药物在骨骼组织的储存四环素、氟喹诺酮类四环素、氟喹诺酮类17（三）体内生物膜屏障（membrane barriers)血脑屏障血脑屏障 Blood Brain Barrier胎盘屏障胎盘屏障 Placental barriers药物渗入脑部的程度取决于其脂药物渗入脑部的程度取决于其脂溶性，溶性，一般外来化合物只有分子一般外来化合物只有分子量小、脂溶性高的才能穿透。量小、脂溶性高的才能穿透。大部分外来化合物透过胎大部分外来化合物透过胎盘的机理是简单扩散，而盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进质，则通过主动转运而进入胚胎。入胚胎。几乎所有的药物几乎所有的药物都能穿透胎盘屏障。都能穿透胎盘屏障。18 药物在机体内经多种酶催化发生的化学变化并形成分解产药物在机体内经多种酶催化发生的化学变化并形成分解产物的过程。物的过程。多数情况其药理或毒理活性减弱，水溶性增加，排多数情况其药理或毒理活性减弱，水溶性增加，排泄加速。泄加速。有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。三、生物转化三、生物转化 Biotransformation 1.药物代谢的部位药物代谢的部位 肝脏：肝脏：富含生物转化酶系，主要器官富含生物转化酶系，主要器官 肝外部位肝外部位：肺、肠、肾、脑：肺、肠、肾、脑、肠道等、肠道等2.2.药物在体内转化的两个步骤药物在体内转化的两个步骤：I I相反应相反应 IIII相反应相反应 药物药物 代谢物代谢物 结合物结合物 （氧化、水解、还原等）（氧化、水解、还原等）（结合）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：药物经生物转化后，其结局如下：灭活、毒性降低灭活、毒性降低 极性增加极性增加 产生毒性代谢物产生毒性代谢物20相反应相反应相反应相反应(phase(phase biotransformation)biotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如或产生极性基团，如或产生极性基团，如或产生极性基团，如-OH-OH、-NH-NH2 2、-SH-SH、-COOH-COOH等，等，等，等，水溶性增高并成为适合于水溶性增高并成为适合于水溶性增高并成为适合于水溶性增高并成为适合于相反应的底物。相反应的底物。相反应的底物。相反应的底物。相反应相反应相反应相反应(phase(phase biotransformation)biotransformation)指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合结合结合结合基团基团基团基团)进行化学结合的反应进行化学结合的反应进行化学结合的反应进行化学结合的反应 (conjugation)(conjugation)。极性增加，。极性增加，。极性增加，。极性增加，有利于从体内排出。有利于从体内排出。有利于从体内排出。有利于从体内排出。21CYP2D6家族家族亚家族亚家族酶酶1 1）细胞色素）细胞色素）细胞色素）细胞色素 P450 P450药物代谢酶系，药物代谢酶系，药物代谢酶系，药物代谢酶系，cytochromecytochrome P450,CYP450P450,CYP450是是相反应中促进药物生物转化的主要酶系统（故又简相反应中促进药物生物转化的主要酶系统（故又简称称肝药酶肝药酶），有许多种同工酶。），有许多种同工酶。2223底物底物RH在在细胞色素细胞色素细胞色素细胞色素 P450 P450药物代谢酶系的作用下，药物代谢酶系的作用下，药物代谢酶系的作用下，药物代谢酶系的作用下，进行如下氧化反应：进行如下氧化反应：进行如下氧化反应：进行如下氧化反应：RH+O2 ROH+H2ONADPH+H+NADP+24许多药物或其他化合物可以改变肝药酶的活性，能提高活性的药物称为“药酶诱导剂”，反之称为“药酶抑制剂”。酶诱导的结果是促进代谢，通常可降低大多数药物的药理作用，包括诱导剂本身和一些同时应用的药物。许多药物能对肝微粒体中酶产生抑制作用，从而使其他药物代谢减慢，导致药理活性及毒副作用增加。25常见的肝药酶诱导剂Phenytoin 苯妥英苯妥英Phenobarbitone 苯巴比妥苯巴比妥Carbamazepine 卡马西平卡马西平Rifampicin 利福平利福平Griseofulvin 灰黄霉素灰黄霉素Chronic alcohol intake 长期饮酒长期饮酒Smoking 吸烟吸烟26Chloramphenicol 氯霉素氯霉素Sodium valproate 丙戊酸盐丙戊酸盐Sulphonamides 磺胺类药磺胺类药Phenylbutazone 保泰松保泰松Isoniazid 异烟肼异烟肼Amiodarone 胺碘酮胺碘酮Omeprazole 奥美拉唑奥美拉唑口服避孕药口服避孕药 常见的肝药酶抑制剂272）谷胱甘肽S转移酶（GST）是是II相反应中的重要酶系相反应中的重要酶系。许多外源化合。许多外源化合物在第物在第I相反应中极易形成活性中间产物，相反应中极易形成活性中间产物，它们可与生物大分子重要成分发生共价它们可与生物大分子重要成分发生共价结合，结合，对机体造成损害，谷胱甘肽能防对机体造成损害，谷胱甘肽能防止此种共价结合的发生止此种共价结合的发生。28许多致癌物与肝脏毒物在生物转化过程中可形成许多致癌物与肝脏毒物在生物转化过程中可形成对细胞毒性较强的环氧化物，如溴化苯经环氧化对细胞毒性较强的环氧化物，如溴化苯经环氧化反应生成环氧溴化苯是强肝脏毒物，但反应生成环氧溴化苯是强肝脏毒物，但与谷胱甘与谷胱甘肽结合，可被解毒并排出体外。肽结合，可被解毒并排出体外。谷胱转移酶在肝、肾中都含有，肝细胞胞液含量谷胱转移酶在肝、肾中都含有，肝细胞胞液含量较多，近年来发现肝微粒体上亦有存在较多，近年来发现肝微粒体上亦有存在29 四、排泄四、排泄 excretion药物和毒物以药物和毒物以原形或代谢产物原形或代谢产物形式通过排泄或分泌形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程。器官排出体外的过程。排泄途径排泄途径肾脏肾脏胃肠道胃肠道肺脏肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁 1.1.经尿液排泄经尿液排泄肾脏是排泄毒物的最重要器官，包括肾小球肾脏是排泄毒物的最重要器官，包括肾小球的被动滤过、肾小管的重吸收和主动分泌。的被动滤过、肾小管的重吸收和主动分泌。肾小球滤过：肾小球滤过：肾小球毛细管具有孔道，直径约肾小球毛细管具有孔道，直径约7-10nm，分子量在，分子量在6万以下的物质皆可万以下的物质皆可滤过。滤过。小分子毒物通过小分子毒物通过肾小球肾小球滤过进入滤过进入肾肾小管小管。只有与血浆蛋白结合的化学。只有与血浆蛋白结合的化学物质因分子量过大，不易透过孔道。物质因分子量过大，不易透过孔道。31肾小管的重吸收肾小管的重吸收：肾小球滤过所含的很多重要的机体内源性外肾小球滤过所含的很多重要的机体内源性外源化合物如葡萄糖、氨基酸由载体转运方式源化合物如葡萄糖、氨基酸由载体转运方式重吸收。重吸收。脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收进入血液进入血液。肾小管分泌：肾小管分泌：通过主动转运进入尿液排泄，如丙磺舒。同通过主动转运进入尿液排泄，如丙磺舒。同类药物之间有竞争性。类药物之间有竞争性。32尿尿液液pHpH值值对对药药物物排排泄泄的的影影响响：弱弱酸酸性性药药物物在在碱碱性性尿尿液液中中解解离离多多，重重吸吸收收少少，排排泄泄快快，而而在在酸酸性性尿尿液液中中解解离离少少，重重吸吸收收多多，排排泄泄慢慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）意意义义：改改变变尿尿液液pHpH值值可可以以改改变变药药物物的的排排泄泄速速度度，用用于于药药物物中中毒毒的的解毒或增强疗效。解毒或增强疗效。2.2.2.2.经其它途径排泄经其它途径排泄经其它途径排泄经其它途径排泄 胃肠道及胆汁排泄胃肠道及胆汁排泄胃肠道及胆汁排泄胃肠道及胆汁排泄 肝肠循环肝肠循环33肠肝循环（enterohepatic circulation)LiverDrug毒物及其代谢物由胆汁进入肠道，一部分随毒物及其代谢物由胆汁进入肠道，一部分随粪便粪便排出，一部分排出，一部分由由于肠液或细菌酶催化增加其脂溶性而被肠道重吸收于肠液或细菌酶催化增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝，重新返回肝脏。毒物排泄速度减慢，毒作用持续时间延长。脏。毒物排泄速度减慢，毒作用持续时间延长。34经肺排泄经肺排泄经肺排泄经肺排泄挥发性高的有机溶剂如乙醇等。挥发性高的有机溶剂如乙醇等。经唾液、汗腺排泄经唾液、汗腺排泄经唾液、汗腺排泄经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等。铅、砷等重金属和某些生物碱等。经乳汁、头发排泄经乳汁、头发排泄经乳汁、头发排泄经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。金属可排泄到头发中。35第二节第二节 毒代动力学毒代动力学 Toxicokinetics 以速率理论出发，以速率理论出发，用数学模型分析和研究用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、化学毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动力学规律和过程。分布、代谢和排泄的动力学规律和过程。时时-量关系量关系是毒物动力学研究的核心问题，是毒物动力学研究的核心问题，其目的是其目的是：求出动：求出动力学参数，阐明不同染毒频率、剂量、途径下毒物的吸收、分布和力学参数，阐明不同染毒频率、剂量、途径下毒物的吸收、分布和消除特征，为毒理学实验提供依据。根据毒物时消除特征，为毒理学实验提供依据。根据毒物时-量变化规律与毒理量变化规律与毒理学效应之间的关系，揭示毒作用机制，用于人的危险度评估。学效应之间的关系，揭示毒作用机制，用于人的危险度评估。36药物毒代动力学研究所用的药物毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果所获结果对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都及将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。有很大的帮助。37药代动力学研究的数学处理现在一般用计算药代动力学研究的数学处理现在一般用计算机程序，如机程序，如WinNonlin、PKAnalyst、Summit和和SAS，均可进行房室数、计算模型等。，均可进行房室数、计算模型等。38一、一、动力学模型动力学模型 (Kinetic model)动力学模型动力学模型经典动力学模型经典动力学模型Classical toxicokinetics生理动力学模型生理动力学模型Physiological toxicokinetics39基本概念：基本概念：动力学的房室动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。或转化速率。一房室模型一房室模型(one compartment model)二房室模型二房室模型(two compartment model)中央室中央室(central compartment)周边室周边室(peripheral compartment)（一）经典动力学模型（一）经典动力学模型 Classical toxicokinetics40多房室模型多房室模型由一个中央室和若干个周边室相互连接而成。由一个中央室和若干个周边室相互连接而成。中央中央室室通常由血液及血液供应丰富、血流通畅的组织器官构成如通常由血液及血液供应丰富、血流通畅的组织器官构成如心心脏、肝脏、肾脏、脑组织脏、肝脏、肾脏、脑组织等；等；周边室周边室通常指血管供应较少、血通常指血管供应较少、血流缓慢的组织器官如流缓慢的组织器官如静止状态的肌肉、脂肪组织、皮肤静止状态的肌肉、脂肪组织、皮肤等。等。房室生理学房室生理学将体液分为血浆、细胞外液及细胞内液等几个部分将体液分为血浆、细胞外液及细胞内液等几个部分（房室），（房室），药代动力学的房室概念药代动力学的房室概念与此不同，它是一种抽象的与此不同，它是一种抽象的数字概念，其划分取决于药物在体内的转运速率。数字概念，其划分取决于药物在体内的转运速率。当药物在体内转运速率高，体内分布当药物在体内转运速率高，体内分布迅速达到平衡迅速达到平衡时，可将集时，可将集体看成单一房室模型。体看成单一房室模型。如果毒物入血在体内不同部位的转运速如果毒物入血在体内不同部位的转运速率不同，在达到平衡前有一个分布过程，可视为多房室模型。率不同，在达到平衡前有一个分布过程，可视为多房室模型。411.一房室模型（一房室模型（First-order compartment model）药物药物吸收吸收消除消除42一房室模型时一房室模型时-量曲线量曲线静脉给药后的药物在静脉给药后的药物在血中血中浓度的对数与时浓度的对数与时间成正比间成正比静脉给药后在机体内消除过程的一室时量曲线静脉给药后在机体内消除过程的一室时量曲线43一房室模型：一房室模型：体内药物体内药物瞬时瞬时在各部位达到平衡，即给药后血在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。当毒物浓度极低时，如通常的当毒物浓度极低时，如通常的接触剂量（即暴露剂量），接触剂量（即暴露剂量），毒毒物的动力学过程如吸收、消除和生物转化符合物的动力学过程如吸收、消除和生物转化符合一级消除动力一级消除动力学学（first-order kineticsfirst-order kinetics）。）。若毒物浓度很大，如实验中的最大耐受剂量，毒物的动力学若毒物浓度很大，如实验中的最大耐受剂量，毒物的动力学过程符合过程符合零级动力学零级动力学（zero-order kineticszero-order kinetics）44一级消除动力学一级消除动力学(First order elimination kinetics)：n=1 dC/dt=-kCdC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)45零级消除动力学零级消除动力学(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)46一级消除动力学特点：一级消除动力学特点：消除速率与血药浓度有关，属恒比消除消除速率与血药浓度有关，属恒比消除 有固定半衰期有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线如浓度用对数表示则时量曲线为直线47 零级消除动力学特点：零级消除动力学特点：消除速率与血药浓度无关，属定量消除消除速率与血药浓度无关，属定量消除消除速率与血药浓度无关，属定量消除消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期无固定半衰期无固定半衰期无固定半衰期 血药浓度用对数数表示时量曲线呈直线血药浓度用对数数表示时量曲线呈直线血药浓度用对数数表示时量曲线呈直线血药浓度用对数数表示时量曲线呈直线482.二房室模型二房室模型药物药物中央室中央室周边室周边室吸收吸收消除消除49二房室模型时二房室模型时-量曲线量曲线前段曲线下降迅前段曲线下降迅速：速：药物从中央药物从中央室向周边室分布室向周边室分布过程（同时有部过程（同时有部分消除），称分分消除），称分布相。布相。后段曲线下降趋后段曲线下降趋缓：缓：药物消除过药物消除过程，消除相。程，消除相。静脉给药后在机体内消除过程的二室时量曲线静脉给药后在机体内消除过程的二室时量曲线50二房室模型：二房室模型：由一个中央室和一个周边室组成，药物进入机由一个中央室和一个周边室组成，药物进入机体后，先进入中央室，再向周边室分布，同时，中央室的药体后，先进入中央室，再向周边室分布，同时，中央室的药物不断向体外排出。物不断向体外排出。药物在中央室和周边室之间的分布是可药物在中央室和周边室之间的分布是可逆的，需经过一定的时间后才能达到动态平衡。逆的，需经过一定的时间后才能达到动态平衡。药动学规律与一室模型不同，动力学计算需特殊处理。药动学规律与一室模型不同，动力学计算需特殊处理。大多数药物大多数药物/毒物在体内过程符合二室模型，按二室模型转运毒物在体内过程符合二室模型，按二室模型转运。51（二）生理毒代动力学模型（二）生理毒代动力学模型 经典毒代动力学房室模型随目前仍被广泛应用，但它经典毒代动力学房室模型随目前仍被广泛应用，但它有许多缺点，无房室仅仅是一个抽象的数学概念，缺乏实有许多缺点，无房室仅仅是一个抽象的数学概念，缺乏实际的解剖学和生理学意义。际的解剖学和生理学意义。生理药动学模型生理药动学模型是建立在生理学和解剖学上的一种整是建立在生理学和解剖学上的一种整体模型，比较符合毒物在体内动态变化的具体状况。该模体模型，比较符合毒物在体内动态变化的具体状况。该模型型以以“生理学室生理学室”代替经典模型中的代替经典模型中的“房室房室”，生理学室生理学室分别代表与毒物分布有主要关系的的单个或多个脏器、组分别代表与毒物分布有主要关系的的单个或多个脏器、组织或体液。织或体液。以生理学室对毒物的各种清除率进行描述（如代谢清以生理学室对毒物的各种清除率进行描述（如代谢清除排泄清除）。该模型的计算很复杂，需用计算机运算求除排泄清除）。该模型的计算很复杂，需用计算机运算求得各种参数，目前有相应的软件。得各种参数，目前有相应的软件。52