药物化学课件 .ppt

第十一章第十一章 合成抗菌药、抗真菌药和抗病毒药合成抗菌药、抗真菌药和抗病毒药 溉刨墟软舶竟沂籍坎沽割诌笆唁铡净革牵问戊代添弟拈阀阴盆蹦买悄郁应药物化学11药物化学11知识目标知识目标：学习目标u 了解异喹啉类、硝基呋喃类抗菌药了解异喹啉类、硝基呋喃类抗菌药u 理解喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物的作用机制和理解喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物的作用机制和构构 效关系效关系u 理解抗生素类抗结核药、唑类抗真菌药的典型药理解抗生素类抗结核药、唑类抗真菌药的典型药物物u 理解抗病毒药的类型、典型药物理解抗病毒药的类型、典型药物u 掌握掌握喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物、合成抗结核喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物、合成抗结核药药 的典型药物的化学结构、理化性质及作用特点的典型药物的化学结构、理化性质及作用特点u 掌握掌握喹诺酮类抗菌药的基本结构喹诺酮类抗菌药的基本结构烯堡一钧朗垢喘哪乍尿低嗡洗砌雅缘尺哎翘增缩茅碾嚎降令尽钥阶馆烫矗药物化学11药物化学11能力目标：能力目标：学习目标u能写出喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物及能写出喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物及 抗菌增效剂典型药物的结构特点，能认抗菌增效剂典型药物的结构特点，能认 识诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、磺识诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、磺 胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶、对氨基水杨酸钠、异烟肼的胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶、对氨基水杨酸钠、异烟肼的 结构式结构式u能应用典型药物的理化性质、构效关系解决该类药物能应用典型药物的理化性质、构效关系解决该类药物 的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题u能从事氨基酰化反应、水解反应、产品纯化中的成盐能从事氨基酰化反应、水解反应、产品纯化中的成盐 反应等药物合成的简单操作反应等药物合成的简单操作牛妒赐贤第贩总政辗欺炸舀吴挞富范纤葡蕊蛤咙绥朽洁矢涛韵乘珐饲伍候药物化学11药物化学11合成抗菌药、抗真菌药和抗病毒药合成抗菌药、抗真菌药和抗病毒药合成抗菌药、抗真菌药和抗病毒药合成抗菌药、抗真菌药和抗病毒药喹喹喹喹 诺诺诺诺 酮酮酮酮 类类类类 抗抗抗抗 菌菌菌菌 药药药药磺胺类抗菌药及抗菌增效剂磺胺类抗菌药及抗菌增效剂磺胺类抗菌药及抗菌增效剂磺胺类抗菌药及抗菌增效剂抗抗抗抗 结结结结 核核核核 病病病病 药药药药其其其其 他他他他 类类类类 型型型型 抗抗抗抗 菌菌菌菌 药药药药抗抗抗抗 真真真真 菌菌菌菌 药药药药抗抗抗抗 病病病病 毒毒毒毒 药药药药同同同同 步步步步 测测测测 试试试试实实实实 训训训训 项项项项 目目目目本章结构图本章结构图意碌樟挟霍嫡灼杰狄斑勾暑侮太警倔拎郊褂裔由汀扔柔鲁旱竣赞臂涟赦苇药物化学11药物化学11简简 介介 抗菌药是一类抑制或杀灭病原微生物的药物抗菌药是一类抑制或杀灭病原微生物的药物（或称化学治疗剂）。由于细菌、病毒等各种病（或称化学治疗剂）。由于细菌、病毒等各种病原微生物所致的感染性疾病遍布临床各科，因此原微生物所致的感染性疾病遍布临床各科，因此在人类与感染性疾病的抗争中，抗菌药物得到了在人类与感染性疾病的抗争中，抗菌药物得到了广泛的应用，为目前医药界关注的热点。抗菌药广泛的应用，为目前医药界关注的热点。抗菌药包括喹诺酮类、磺胺类、硝基呋喃类、异喹啉类包括喹诺酮类、磺胺类、硝基呋喃类、异喹啉类抗菌药、消毒防腐药、抗结核药、抗真菌药、抗抗菌药、消毒防腐药、抗结核药、抗真菌药、抗病毒药和抗生素。病毒药和抗生素。贺刁否阳粮镜壬忿孽阁趟掸京柒偷去翟限旨氛开逢梗下捧吁栖豁哩弄画荡药物化学11药物化学11第一节第一节喹喹 诺诺 酮酮 类类 抗抗 菌菌 药药 结构类型、结构特点结构类型、结构特点结构类型、结构特点结构类型、结构特点和理化性质和理化性质和理化性质和理化性质典型药物典型药物典型药物典型药物历乱词惊扳伏廓酣兢钧沏技揩加奠赤天津胳频淤麓吉报掩卞阑讳莎叠答值药物化学11药物化学11结构类型、结构特点结构类型、结构特点 和理化性质和理化性质 结构类型结构类型 喹诺酮类抗菌药主要是由吡啶酮酸并联苯环、吡喹诺酮类抗菌药主要是由吡啶酮酸并联苯环、吡啶环或嘧啶环等芳香环组成的化合物，按其基本母核啶环或嘧啶环等芳香环组成的化合物，按其基本母核结构特征可分为：结构特征可分为：萘啶羧酸类萘啶羧酸类噌啉羧酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类喹啉羧酸类喹啉羧酸类 其中噌啉羧酸类药物仅有西诺沙星，因其已少其中噌啉羧酸类药物仅有西诺沙星，因其已少用，所以喹诺酮类抗菌药也可分为用，所以喹诺酮类抗菌药也可分为3 3种结构类型。种结构类型。藕稻偿抠丝响眠阜罚时迎萌吾痕翅膊寿昧兰惹羞纽公访来字辟古香婆翔宁药物化学11药物化学11第三代主要有诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙第三代主要有诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等星、左氧氟沙星等其中第一代主要有萘啶酸其中第一代主要有萘啶酸第二代主要有吡哌酸和西诺沙星第二代主要有吡哌酸和西诺沙星萘啶酸萘啶酸吡哌酸吡哌酸诺氟沙星诺氟沙星山拨裳说梯内幻芽淮讹藉醚糊隔唯焊蛀而皱廷皋扶掂脓捍溪纸姻姓修检萝药物化学11药物化学11第四代目前主要有莫西沙星、加替沙星、司帕沙星等第四代目前主要有莫西沙星、加替沙星、司帕沙星等莫西沙星莫西沙星司帕沙星司帕沙星抗示铬局茂舍抛孔廉烧话惠掣磁乍糖冈朋钡衣讯褥瞬痉返赴遏蕉帧耕淆汕药物化学11药物化学11 综合临床使用的四代喹诺酮类抗菌药的结构，综合临床使用的四代喹诺酮类抗菌药的结构，归纳其基本结构通式如下：归纳其基本结构通式如下：结构特点结构特点1 1位为取代的氮原子位为取代的氮原子 4 4位酮羰基位酮羰基 3 3位羧基位羧基 第三、四代喹第三、四代喹诺酮类抗菌药诺酮类抗菌药6 6位为氟原子位为氟原子 5 5、7 7、8 8位可有不同的取代基位可有不同的取代基 碌摸残贫缓挺盼嘱域搞以咕附裕尊丘堑舅堂愤庶吁痘宋本出硒碰装乡纫古药物化学11药物化学11u本类药物因含有羧基显酸性，在水中溶解度小，本类药物因含有羧基显酸性，在水中溶解度小，但在强碱水溶液中有一定溶解度。但在强碱水溶液中有一定溶解度。u喹诺酮类抗菌药遇光照可分解，对病人产生光喹诺酮类抗菌药遇光照可分解，对病人产生光毒性反应，应采取避光措施。毒性反应，应采取避光措施。u本类药物结构中本类药物结构中3 3，4 4位为羧基和酮羰基，极易位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时长时间使用也使仅降低了药物的抗菌活性，同时长时间使用也使体内的金属离子流失。体内的金属离子流失。理化性质理化性质梭驴笛敢擞濒士调热邹羞厕适乱剖箔拖富新窖凑苟虞惯彬当旁皮蓄梳侧侄药物化学11药物化学11 课堂活动课堂活动 讨论：某个医院护士给病人静脉点滴三代喹诺酮类讨论：某个医院护士给病人静脉点滴三代喹诺酮类抗菌药时用黑色纸包裹输液瓶，有必要吗？根据我们所抗菌药时用黑色纸包裹输液瓶，有必要吗？根据我们所学的知识，对喹诺酮类抗菌药应采取哪些避光措施？学的知识，对喹诺酮类抗菌药应采取哪些避光措施？喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药遇遇光光照照可可分分解解，可可对对病病人人产产生生光光毒毒性性反反应应，使使用用前前后后均均应应避避光光。但但静静脉脉点点滴滴时时由由于于时时间间短短暂暂，没没有有必必要要用用黑黑色色纸纸包包裹裹输输液液瓶瓶。应应采采取取避避光光措措施施是是：使使用用前前运运输输和和贮贮存存时时要要避避光光，病病人人用用药药后后（特特别别是是静静脉脉点点滴滴该该类类药药物物后后）要要避避免免阳阳光光暴晒。暴晒。脉栋瘩垂惩枪鲤危胳你剪遣瞻谬宿氯取锡莽虐悟厂纸塞槽酶陡载键国楷粕药物化学11药物化学11实例分析实例分析 有的医生在给病人开处方给药时，特别注上喹诺酮类有的医生在给病人开处方给药时，特别注上喹诺酮类抗菌药应在饭后服用，最好与食物同服可避免对胃肠道的抗菌药应在饭后服用，最好与食物同服可避免对胃肠道的刺激；因而病人在服药时与大量食物同服，虽然避免了对刺激；因而病人在服药时与大量食物同服，虽然避免了对胃肠道的刺激，但药效也受到影响，请分析原因。胃肠道的刺激，但药效也受到影响，请分析原因。喹诺酮类抗菌药应怎样口服？喹诺酮类抗菌药应怎样口服？分析：因为喹诺酮类抗菌药含有羧基显酸性，对胃分析：因为喹诺酮类抗菌药含有羧基显酸性，对胃肠道有刺激性，应饭后服用。但由于其肠道有刺激性，应饭后服用。但由于其3 3，4 4位的羧基和位的羧基和酮羰基极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，酮羰基极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，降低药物的抗菌活性，所以这类药物不宜和牛奶等含钙、降低药物的抗菌活性，所以这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。但与食物同服时应注意食物铁等食物和药品同时服用。但与食物同服时应注意食物种类，最好服用食物种类，最好服用食物1515分钟以后再服。分钟以后再服。鞍嗜抽怒豪帐弦港蒲乍洞孤潮恃沿宪歼察沙踊陈纂晃想污狂废红越仅矗秽药物化学11药物化学11典型药物典型药物诺氟沙星诺氟沙星 Norfloxacin Norfloxacin化学名：化学名：1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-1-1，4-4-二氢二氢-4-4-氧代氧代-7-7-（1-1-哌嗪基）哌嗪基）-3-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸。喹啉羧酸，又名氟哌酸。性性 状：状：本品为类白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；本品为类白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；在空气中可吸收少量水分。在水中或乙醇中极微溶解在空气中可吸收少量水分。在水中或乙醇中极微溶解 氯仿中微溶，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。氯仿中微溶，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。啪惮虑桌奢组盖操矿偷辐另拦永尹乏簿积距铰嗓冈氖切规哦花泌铱坛妮眠药物化学11药物化学11稳定性：稳定性：本品避光保存五年未变化，日光照射本品避光保存五年未变化，日光照射3030天可天可 检出三种分解产物。检出三种分解产物。鉴鉴 别：别：取本品少许置干燥试管中，加少许丙二酸与取本品少许置干燥试管中，加少许丙二酸与 醋酐，在醋酐，在80-9080-90水浴中保温水浴中保温5-105-10分钟，显红分钟，显红 棕色，可用于本品与其他药物的区别。棕色，可用于本品与其他药物的区别。作作 用：用：本品为最早应用于临床的第三代喹诺酮类抗本品为最早应用于临床的第三代喹诺酮类抗 菌药，临床用于敏感菌所致泌尿道、肠道、菌药，临床用于敏感菌所致泌尿道、肠道、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病。妇科、外科和皮肤科等感染性疾病。诺氟沙星诺氟沙星瞒熙揣光排钱挑键似超龙宵砚矗汁瑶耪匙酸勘蔑唆牧育版奴泼秆店踩值腿药物化学11药物化学11环丙沙星环丙沙星 Ciprofloxacin Ciprofloxacin 又名环丙氟哌酸又名环丙氟哌酸性性 状状:本品性状、稳定性与诺氟沙星相似。但强本品性状、稳定性与诺氟沙星相似。但强 光照射光照射1212小时即可检出分解产物。小时即可检出分解产物。抛钱绣积蚌少呼挛犀岸孺敛街刘赛负春谨顽坊掠摧哇焊甲瑞废徐登卸荒荆药物化学11药物化学11作用：作用：环丙沙星向体内各组织移行良好，组织中药物环丙沙星向体内各组织移行良好，组织中药物 浓度以肾和肝最高，本品主要用于革兰氏阴性细浓度以肾和肝最高，本品主要用于革兰氏阴性细 菌包括铜绿假单胞菌感染，菌包括铜绿假单胞菌感染，适应症有：敏感性细菌引起的泌尿生殖系统感适应症有：敏感性细菌引起的泌尿生殖系统感 染、胃肠道感染（包括其他抗生素耐药菌株所染、胃肠道感染（包括其他抗生素耐药菌株所 致伤寒和沙门菌感染）、呼吸系统感染、骨骼致伤寒和沙门菌感染）、呼吸系统感染、骨骼 系统感染、皮肤、软组织感染、耳鼻喉与口腔系统感染、皮肤、软组织感染、耳鼻喉与口腔 感染以及外科创伤感染等。感染以及外科创伤感染等。环丙沙星环丙沙星搪摸耪庭斟围呻落疾扦久迟略侠整拽定彰垂惕炎蕴玩读蜘垣侠死霍毗锨袋药物化学11药物化学11氧氟沙星氧氟沙星 Ofloxacin Ofloxacin 又名氟嗪酸。又名氟嗪酸。稳定性：稳定性：本品稳定性与诺氟本品稳定性与诺氟 沙星相似。沙星相似。作作 用：用：本品临床上主要用于革兰氏阴性菌所致的呼吸本品临床上主要用于革兰氏阴性菌所致的呼吸 道、消化系统、生殖系统感染、尿路感染、口道、消化系统、生殖系统感染、尿路感染、口 腔感染等。但对革兰氏阳性菌的作用，氧氟沙星腔感染等。但对革兰氏阳性菌的作用，氧氟沙星 显得比诺氟沙星稍强。综合喹诺酮类抗菌药各品显得比诺氟沙星稍强。综合喹诺酮类抗菌药各品 种的药理作用，口服以氧氟沙星为优。种的药理作用，口服以氧氟沙星为优。外栽舀铅嘛烽纶愉旧攫掺伙蕾扯啼浊馒停眼皿酿生吊舆邦攘惫责困蹈琢界药物化学11药物化学11左氧氟沙星左氧氟沙星 Levofloxacin Levofloxacin 又名左旋氟嗪酸。又名左旋氟嗪酸。性性 状：状：本品为氧氟沙星的左旋光学活性异构体，理本品为氧氟沙星的左旋光学活性异构体，理 化性质与氧氟沙星相似，但其甲磺酸盐和盐化性质与氧氟沙星相似，但其甲磺酸盐和盐 酸盐的水溶性更好。酸盐的水溶性更好。议佳玉溢障酱嚎诵倘铬耻康棒乳梅赢聂趁嚷席阵涝凿签据抛凳识京宁邯衡药物化学11药物化学11作用：作用：本品抗菌活性是氧氟沙星的本品抗菌活性是氧氟沙星的2 2倍，对革兰氏阳倍，对革兰氏阳 性球菌的抗菌作用亦明显优于环丙沙星，对革性球菌的抗菌作用亦明显优于环丙沙星，对革 兰氏阴性杆菌的抗菌活性强，抗铜绿假单胞菌兰氏阴性杆菌的抗菌活性强，抗铜绿假单胞菌 是喹诺酮类中最强者。左氧氟沙星在喹诺酮类是喹诺酮类中最强者。左氧氟沙星在喹诺酮类 药物中亦被认为安全性最好，光毒性等不良反药物中亦被认为安全性最好，光毒性等不良反 应在现有喹诺酮类药物中最轻。口服吸收率达应在现有喹诺酮类药物中最轻。口服吸收率达 100 100，血药浓度及消除半衰期均与氧氟沙星，血药浓度及消除半衰期均与氧氟沙星 相似。不良反应发生率低于氧氟沙星，故临床相似。不良反应发生率低于氧氟沙星，故临床 实用价值大。实用价值大。左氧氟沙星左氧氟沙星瘸嗣估用骚值葛患恍里探哀跪孜译责蠕珍岸窑桶支檬耙系替耸准奋德脚娘药物化学11药物化学11拓展提高拓展提高 通过选择性抑制细菌通过选择性抑制细菌DNADNA的旋转酶和拓扑异构酶的旋转酶和拓扑异构酶IVIV而出现抗菌作用，是对人类相对安全的一类合成抗菌而出现抗菌作用，是对人类相对安全的一类合成抗菌药。细菌药。细菌DNADNA旋转酶决定细菌的复制、转录等，而拓扑旋转酶决定细菌的复制、转录等，而拓扑异构酶异构酶IVIV则是在细菌细胞壁的分裂中，对细菌染色体则是在细菌细胞壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键的作用，喹诺酮类药物抑制上述两种酶，的分裂起关键的作用，喹诺酮类药物抑制上述两种酶，可协同防止细菌的复制。可协同防止细菌的复制。喹诺酮类抗菌药的作用机制喹诺酮类抗菌药的作用机制丢认宰害擅痴进请姨誊嘲栋蛙呐逞搪色耘醒鹊蛰蠢旧止绷尿鼠汀账魏掺汁药物化学11药物化学11相关链接相关链接u第一代喹诺酮类药物主要为萘啶酸和吡咯酸，抗菌谱第一代喹诺酮类药物主要为萘啶酸和吡咯酸，抗菌谱 较窄，它们仅对大肠埃希菌、痢疾杆菌等大多数革兰较窄，它们仅对大肠埃希菌、痢疾杆菌等大多数革兰 氏阴性菌有抗菌作用，仅用于治疗尿路与肠道感染。氏阴性菌有抗菌作用，仅用于治疗尿路与肠道感染。u以吡哌酸为代表的第二代喹诺酮类药物，主要对革兰以吡哌酸为代表的第二代喹诺酮类药物，主要对革兰 氏阳性菌有作用，对萘啶酸和吡咯酸高度耐药菌株也氏阳性菌有作用，对萘啶酸和吡咯酸高度耐药菌株也 有抑制作用，适应症仅限于尿路感染与肠道感染。有抑制作用，适应症仅限于尿路感染与肠道感染。喹诺酮类药物的抗菌谱与应用喹诺酮类药物的抗菌谱与应用叔远俺至研耸岔芯使借帮碎决撩瘟鼎它受腻桂警悲方窄伤入糯搭杯椰钨窍药物化学11药物化学11相关链接相关链接u 环丙沙星与氧氟沙星等第三代喹诺酮类药物口服环丙沙星与氧氟沙星等第三代喹诺酮类药物口服生生 物利用度高，主要用于革兰氏阴性菌包括铜绿假单物利用度高，主要用于革兰氏阴性菌包括铜绿假单 胞菌感染，而且对革兰氏阳性菌以及衣原体、支原胞菌感染，而且对革兰氏阳性菌以及衣原体、支原 体、结核杆菌、麻风杆菌等细胞内病原体均具一定体、结核杆菌、麻风杆菌等细胞内病原体均具一定 作用。作用。u 第四代喹诺酮类药物保留了第三代抗革兰氏阴性第四代喹诺酮类药物保留了第三代抗革兰氏阴性细细 菌的高度活性，但抗铜绿假单胞菌活性稍弱于环丙菌的高度活性，但抗铜绿假单胞菌活性稍弱于环丙 沙星；并增强了抗革兰氏阳性细菌尤其是抗链球菌沙星；并增强了抗革兰氏阳性细菌尤其是抗链球菌 活性，而且对结核分枝杆菌有较高活性。活性，而且对结核分枝杆菌有较高活性。喹诺酮类药物的抗菌谱与应用喹诺酮类药物的抗菌谱与应用捷惟当嚣靶狂嫌铅纸探兔奈茵扰椰茶朴杏岂姿兽危泄蔽澎短蛹忘春辜破臭药物化学11药物化学11 课堂活动课堂活动 能否通过比较书中已列举的第一代至第四代喹能否通过比较书中已列举的第一代至第四代喹诺酮类药物的结构，找出该类药物产生药效的必需诺酮类药物的结构，找出该类药物产生药效的必需结构是什么？同时也可根据各代药物的抗菌谱及抗结构是什么？同时也可根据各代药物的抗菌谱及抗菌活性寻找一下与之相关的结构特点。菌活性寻找一下与之相关的结构特点。3 3位羧基和位羧基和4 4位酮羰基是该类药物产生药效的必需结位酮羰基是该类药物产生药效的必需结构部分。构部分。7 7位影响该类药物的抗菌谱及抗菌活性，如引入五位影响该类药物的抗菌谱及抗菌活性，如引入五元或六元杂环可明显增加其抗菌活性，元或六元杂环可明显增加其抗菌活性，6 6位引入氟原子位引入氟原子比比6-6-氢的类似物抗菌活性提高氢的类似物抗菌活性提高3030倍。倍。鳞还挺莫挤嫂窍守鞋姚仲踊巷阑舍怨启浅族挝沪掇蔬扣容檬牛燥汀迈傻论药物化学11药物化学116 6位引入氟原子比位引入氟原子比6-6-氢的类似物活氢的类似物活性提高性提高3030倍。这倍。这归因于归因于6 6位氟原子位氟原子的引入可以使药的引入可以使药物对物对 DNA DNA旋转酶旋转酶的结合力增加的结合力增加 2 21717倍，对细菌倍，对细菌细胞壁的穿透性细胞壁的穿透性增加增加 l l7070倍倍拓展提高拓展提高喹诺酮类抗菌药的构效关系喹诺酮类抗菌药的构效关系综合临床使用的喹诺酮类药物结构特点和药效评价可归纳构综合临床使用的喹诺酮类药物结构特点和药效评价可归纳构效关系如下：效关系如下：3 3位羧基和位羧基和4 4位酮羰基位酮羰基是该类药物与是该类药物与DNADNA旋旋转酶结合产生药效的转酶结合产生药效的必需结构部分必需结构部分N N1 1位上的取代基对抗菌活性贡献位上的取代基对抗菌活性贡献很大，以乙基、环丙基、氟乙基很大，以乙基、环丙基、氟乙基取代时活性最佳取代时活性最佳2 2位上引入取代基后，其活性减弱位上引入取代基后，其活性减弱或消失或消失 7 7位引入五元或六元杂环可位引入五元或六元杂环可明显增加抗菌活性，其中明显增加抗菌活性，其中以哌嗪最佳以哌嗪最佳8 8位引入取代后，使其对紫外光稳定性增加，光毒性减小位引入取代后，使其对紫外光稳定性增加，光毒性减小猾哎白彰吭劈胡邪异芽酮庚默亚焕身炮怠徊铅咖需规冻疾盅扎啦婴鹏鸵偿药物化学11药物化学11第二节第二节磺胺类抗菌药及磺胺类抗菌药及抗菌增效剂抗菌增效剂 基本结构通式基本结构通式基本结构通式基本结构通式与类型与类型与类型与类型抗菌增效剂抗菌增效剂抗菌增效剂抗菌增效剂典型药物典型药物典型药物典型药物理化性质理化性质理化性质理化性质侥你酝去灸析露森蚂她竿淘骤慢捡学且蓟颠汰鄙舶孩垦究溜盼礼墅萎佰托药物化学11药物化学11简简 介介 对氨基苯磺酰胺及其衍生物统称为磺胺类，磺对氨基苯磺酰胺及其衍生物统称为磺胺类，磺胺类药物是从发现、应用到作用机制的阐明时间短、胺类药物是从发现、应用到作用机制的阐明时间短、种类多的合成抗菌药，主要用于预防和治疗细菌感种类多的合成抗菌药，主要用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。染性疾病的化学治疗药物。赔槛月诅痴株空基盔三愧弄刺杀灾辞酥芍怂娶捷妄跑漏隧唯拌逞洞惺晚友药物化学11药物化学11磺胺类药物的基本磺胺类药物的基本 结构通式与类型结构通式与类型 磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺，将磺磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺，将磺酰胺基的氮原子称为酰胺基的氮原子称为N N1 1，芳伯氨基的氮原子称为，芳伯氨基的氮原子称为N N4 4。磺胺类药物的结构通式为：磺胺类药物的结构通式为：由于磺胺类药物由于磺胺类药物N N1 1、N N4 4上含有不同的取代基，所以分上含有不同的取代基，所以分类方法可有三种分别是：按类方法可有三种分别是：按N N1 1、N N4 4上的取代基的不同分类，上的取代基的不同分类，按作用时间长短分类，按作用部位分类。按作用时间长短分类，按作用部位分类。劣筹斟锅钾申赫莆坝莫校岿毛牢杀灰蔚毗跑耳骑紊唇官删敛缄倘懂绢肩化药物化学11药物化学11u按作用时间长短可分为：按作用时间长短可分为：长效磺胺如磺胺甲噁唑长效磺胺如磺胺甲噁唑中效磺胺如磺胺嘧啶中效磺胺如磺胺嘧啶短效磺胺如磺胺短效磺胺如磺胺u按作用部位可分为：按作用部位可分为：肠道磺胺如磺胺脒肠道磺胺如磺胺脒眼部磺胺如磺胺醋酰等眼部磺胺如磺胺醋酰等凿赁许余鸽者凰丸州唱揩载氟垂赦拣族延枷肯己极扮由缄冤窿熟叙买疼毖药物化学11药物化学11u性状性状 磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，几乎无味；难溶于水，易溶于乙醇、丙末，无臭，几乎无味；难溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。酮，具有一定的熔点。u灼烧熔融变色灼烧熔融变色 不同的磺胺类药物，以直火加热可熔融，呈现不同的磺胺类药物，以直火加热可熔融，呈现不同的颜色，产生不同的分解产物。如磺胺显紫兰不同的颜色，产生不同的分解产物。如磺胺显紫兰色，磺胺嘧啶显红棕色，磺胺醋酰显棕色。色，磺胺嘧啶显红棕色，磺胺醋酰显棕色。磺胺类药物的理化性质磺胺类药物的理化性质陋艘瘸峦贺汐须撬册竹隙例触屯毙厢轨肾裁血绞叙冈注孩孝时投算勒慢灵药物化学11药物化学11u 具酸碱两性具酸碱两性 磺胺类药物显酸碱两性（磺胺脒除外），碱性来磺胺类药物显酸碱两性（磺胺脒除外），碱性来源于芳伯氨基，酸性来源于磺酰氨基，可溶于酸或碱源于芳伯氨基，酸性来源于磺酰氨基，可溶于酸或碱（氢氧化钠和碳酸钠）。但其弱酸性小于碳酸的酸性（氢氧化钠和碳酸钠）。但其弱酸性小于碳酸的酸性（磺胺类药物的（磺胺类药物的pKapKa一般为一般为7 78 8，碳酸，碳酸pKapKa为为6.376.37），），所以其钠盐注射液与其它酸性注射液不能配伍使用。所以其钠盐注射液与其它酸性注射液不能配伍使用。u 芳伯氨基的反应芳伯氨基的反应 磺胺类药物一般含有游离的芳伯氨基可发生重氮磺胺类药物一般含有游离的芳伯氨基可发生重氮化化-偶合反应。另由于芳伯氨基的存在会导致磺胺类药偶合反应。另由于芳伯氨基的存在会导致磺胺类药物易被氧化变色。物易被氧化变色。汐摇颠酷茵爬乐险变福碎哀踩孤蘸闪哎暴塔邑痊额汕蝎择蔫吻并踌斟沥拓药物化学11药物化学11u 磺酰氨基的反应磺酰氨基的反应 本类药物分子结构中磺酰氨基上的氢原子比较活本类药物分子结构中磺酰氨基上的氢原子比较活泼，可被金属离子（如银、铜、钴等）取代，生成不泼，可被金属离子（如银、铜、钴等）取代，生成不同颜色的金属盐。可利用此性质进行该类药物的鉴别同颜色的金属盐。可利用此性质进行该类药物的鉴别反应。如与硫酸铜作用生成不同颜色的铜盐沉淀：磺反应。如与硫酸铜作用生成不同颜色的铜盐沉淀：磺胺为绿蓝色胺为绿蓝色-蓝色沉淀，磺胺醋酰为蓝绿色沉淀，磺胺蓝色沉淀，磺胺醋酰为蓝绿色沉淀，磺胺嘧啶可发生黄绿嘧啶可发生黄绿-青绿青绿-紫灰色沉淀反应。紫灰色沉淀反应。副济拟鹰役乐瘸擂全俩误琴祝绑箔地咀忍呈嵌痔辕跋吏炕悼沁牙儒肯恕奏药物化学11药物化学11u 苯环上的反应苯环上的反应 本类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的本类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的影响，在酸性条件下可发生卤代反应，如易起溴影响，在酸性条件下可发生卤代反应，如易起溴代反应，生成白色或黄白色的溴化物沉淀。代反应，生成白色或黄白色的溴化物沉淀。u N N1 1、N N4 4上取代基的反应上取代基的反应 主要是主要是N N1 1上取代基的反应，取代基为含氮杂上取代基的反应，取代基为含氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀，还可以发环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀，还可以发生溴代反应。生溴代反应。马罚曲钳拇醇秩俏全年邦奏魏衣博披虏瞬荒蝗厅信庞颈钓幼牡剔盐豢车瓷药物化学11药物化学11 课堂活动课堂活动 配制磺胺类药物钠盐注射液的注射用水能否在配制磺胺类药物钠盐注射液的注射用水能否在煮沸、放冷数天后，再用来溶解其钠盐原料配制注煮沸、放冷数天后，再用来溶解其钠盐原料配制注射液？射液？不不能能。因因为为磺磺胺胺类类药药物物钠钠盐盐属属于于强强碱碱弱弱酸酸盐盐，且且磺磺胺胺类类药药物物的的弱弱酸酸性性小小于于碳碳酸酸的的酸酸性性，配配制制磺磺胺胺类类药药物物钠钠盐盐注注射射液液的的注注射射用用水水在在煮煮沸沸、放放冷冷数数天天后后，会会吸吸收收空空气气中中二二氧氧化化碳碳形形成成碳碳酸酸，溶溶解解磺磺胺胺类类药药物物钠钠盐盐后后会会导导致致析出磺胺类药物的沉淀。析出磺胺类药物的沉淀。水央推贩楔玻百兜葬府跟赂陇卷袋轿幽唐讨铃洼紊碘啥鸡榔做镐俗尖泵碉药物化学11药物化学11 课堂活动课堂活动 根根据据影影响响药药物物氧氧化化的的环环境境因因素素，磺磺胺胺类类药药物物易易被被氧氧化化变变色色，保保存存时时应应采采取取的的措措施施是是：应应注注意意调调节节pHpH值值，加加抗抗氧氧剂剂和和金属离子络合剂，避光、密闭和阴凉处保存。金属离子络合剂，避光、密闭和阴凉处保存。磺胺类药物虽然易被氧化变色，但保存得好，磺胺类药物虽然易被氧化变色，但保存得好，可贮存多年而不变质，如何保存？可贮存多年而不变质，如何保存？拓递娱睦瓜乐筏撮拉盲气明洱汰烘寺镍苏毗皆譬缎泡泡略祸要豁扯闽蹦承药物化学11药物化学11 课堂活动课堂活动 试写出磺胺类药物与氢氧化钠的成盐反应化学试写出磺胺类药物与氢氧化钠的成盐反应化学方程式。利用磺胺类药物可以发生重氮化方程式。利用磺胺类药物可以发生重氮化-偶合反偶合反应的性质能够解决哪方面的问题？应的性质能够解决哪方面的问题？利利用用磺磺胺胺类类药药物物可可以以发发生生重重氮氮化化-偶偶合合反反应应的的性性质质能能够够解解决决与与结结构构中中不不含含有有游游离离芳芳伯伯氨氨基基药药物物的的相相互互区别或鉴别问题。区别或鉴别问题。膝补菊骨轩猛淆垦搂抒岭们沈戮娜谋稗滔枪祸剪带软鲍尹慢棠病七任出阅药物化学11药物化学11典型药物典型药物磺胺嘧啶磺胺嘧啶 Sulfadiazine Sulfadiazine化学名：化学名：4-4-氨基氨基-N N-2-2-嘧啶基嘧啶基-苯磺酰胺，简称苯磺酰胺，简称SDSD。性性 质：质：本品遇光色渐变暗。其它性质同磺胺类药物本品遇光色渐变暗。其它性质同磺胺类药物 的理化通性。的理化通性。辆卢惑粘翔空苏项蚜掠忠萝氢征伸星揍媒决腰惫跟孜肌译淑撩厉扬抛症泣药物化学11药物化学11作用：作用：本品与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银，具本品与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银，具 有抗菌作用和收敛作用，特别是对铜绿假单胞有抗菌作用和收敛作用，特别是对铜绿假单胞 菌有抑制作用，临床上用于治疗烧伤、烫伤创菌有抑制作用，临床上用于治疗烧伤、烫伤创 面的抗感染。磺胺嘧啶的锌盐作用同其银盐。面的抗感染。磺胺嘧啶的锌盐作用同其银盐。本品的抗菌作用和疗效均较好，其优点为血中本品的抗菌作用和疗效均较好，其优点为血中 浓度较高，血清蛋白结合率低，易通过血脑屏浓度较高，血清蛋白结合率低，易通过血脑屏 障渗入脑脊液，为治疗和预防流行性脑膜炎的障渗入脑脊液，为治疗和预防流行性脑膜炎的 首选药物。首选药物。磺胺嘧啶磺胺嘧啶正汽诚闽南娩夹扫盔拆郸众颊卵扛阿潭啊章漳肩国逾攘匪福帚阳胞恃丙殴药物化学11药物化学11实例分析实例分析下列处方是否合理？下列处方是否合理？某患者诊断为流行性脑膜炎，医生开据了下列处方：某患者诊断为流行性脑膜炎，医生开据了下列处方：10%10%磺胺嘧啶钠注射液磺胺嘧啶钠注射液2ml2ml维生素维生素C C注射液注射液 5ml i.v.5ml i.v.10%10%葡萄糖液葡萄糖液 500ml 500ml 分析处方，判断其是否合理并说明原因，如不合理需分析处方，判断其是否合理并说明原因，如不合理需采取什么措施？采取什么措施？分析：不合理，磺胺类药物显弱酸性，且其弱酸性小于分析：不合理，磺胺类药物显弱酸性，且其弱酸性小于碳酸的酸性，其钠盐的水溶液遇酸性药物会析出沉淀；碳酸的酸性，其钠盐的水溶液遇酸性药物会析出沉淀；维生素维生素C C注射液显酸性，两种药液混合会发生沉淀，所注射液显酸性，两种药液混合会发生沉淀，所以应将上述两种注射液分别给药。以应将上述两种注射液分别给药。梦癌幂耽纵牌孝挖肢谨炳薄楷作倘铰更缕诵矣疾凹飞病工气邵肝痢嗣时甲药物化学11药物化学11磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole Sulfamethoxazole 曾用名新诺明曾用名新诺明(sinomine)(sinomine)，简称，简称SMZSMZ。性质：性质：性质同磺胺类药物理化通性。性质同磺胺类药物理化通性。作用：作用：本品的抗菌谱与磺胺嘧啶相似，临床主要用于治本品的抗菌谱与磺胺嘧啶相似，临床主要用于治 疗尿路感染，外伤及呼吸道感染等。本品与甲氧疗尿路感染，外伤及呼吸道感染等。本品与甲氧 苄胺嘧啶合用其作用增强，为目前应用较广的磺苄胺嘧啶合用其作用增强，为目前应用较广的磺 胺类药物，名称为复方新诺明，又名百炎净。胺类药物，名称为复方新诺明，又名百炎净。桨否爬账宏闰骤宣颤瓦仪拓牺轴形迎沂症勾卖椽署傲泥峰尖赁眺临丛痉砷药物化学11药物化学11相关链接相关链接 磺胺甲噁唑口服易吸收，常制成片剂口服，半衰期磺胺甲噁唑口服易吸收，常制成片剂口服，半衰期较长较长(t(tl l2 2为为6-126-12小时小时)，一次给药可维持，一次给药可维持1212小时，为长效小时，为长效磺胺。但本品体内乙酰化率较高（约磺胺。但本品体内乙酰化率较高（约6060），乙酰化物溶），乙酰化物溶解度小，易在肾小管中析出结晶，产生肾结石，造成尿路解度小，易在肾小管中析出结晶，产生肾结石，造成尿路损伤，故应避免长期用药。假若需要长期服用时，应与损伤，故应避免长期用药。假若需要长期服用时，应与NaHCONaHCO3 3同服，以碱化尿液，提高乙酰化物在尿中的溶解度。同服，以碱化尿液，提高乙酰化物在尿中的溶解度。服药同时应多饮水，定期检查尿常规。服药同时应多饮水，定期检查尿常规。磺胺甲噁唑的作用特点与合理用药磺胺甲噁唑的作用特点与合理用药酝耙徐恬酿崎腕乔眉抹恫说蹋禽傣尿卖找烬颐八焚锄氛扳波椭儒想虚供拓药物化学11药物化学11 课堂活动课堂活动 应应避避免免长长期期用用药药，假假若若需需要要长长期期服服用用时时，应应与与NaHCONaHCO3 3同同服服，以以碱碱化化尿尿液液，提提高高乙乙酰酰化化物物在在尿尿中中的的溶溶解解度。服药同时应多饮水，并定期检查尿常规。度。服药同时应多饮水，并定期检查尿常规。防治磺胺类药物对泌尿系统损害的措施是什么？防治磺胺类药物对泌尿系统损害的措施是什么？坚拣榨蚕镰蹭砖撮眩惹咽掉淮驼藩调藤磺衫赛芍寿皿外胜源铝误派奇夹伎药物化学11药物化学11磺胺醋酰钠磺胺醋酰钠 Sulfacetamide SodiumSulfacetamide Sodium性性 质：质：本品易溶于水。其它性质同磺胺类药物理化本品易溶于水。其它性质同磺胺类药物理化 通性。通性。作作 用：用：本品主要用于结膜炎、砂眼及其它眼部感本品主要用于结膜炎、砂眼及其它眼部感 染，一般配制本品染，一般配制本品10%10%水溶液用作滴眼剂，所水溶液用作滴眼剂，所 以本品的原料药应严格控制质量，滴眼剂应以本品的原料药应严格控制质量，滴眼剂应 控制其控制其pHpH值在值在7.87.89.09.0之间。之间。简称简称SA-NaSA-Na桩捌秀笛垒魏嫌壳楼赢儿旅哑掖象虱嚎壤依欲忧项莆场碑汗缺鼎剔魄样陀药物化学11药物化学11相关链接相关链接 磺胺类药物的作用机制有多种学说，其中磺胺类药物的作用机制有多种学说，其中Wood-FieldsWood-Fields学学说被人们所公认，并且已被实验所证实。该学说认为磺胺类药说被人们所公认，并且已被实验所证实。该学说认为磺胺类药物能与细菌生长繁殖所必需的对氨基苯甲酸物能与细菌生长繁殖所必需的对氨基苯甲酸(p-Aminobenzoic(p-Aminobenzoic Acid PABA)Acid PABA)产生竞争性拮抗作用，从而干扰了细菌的酶系统对产生竞争性拮抗作用，从而干扰了细菌的酶系统对PABAPABA的利用。因为的利用。因为PABAPABA是叶酸的组成部分，叶酸又是微生物生是叶酸的组成部分，叶酸又是微生物生长所必需的物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。而磺胺长所必需的物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。而磺胺类药物分子与类药物分子与PABAPABA分子的形状、大小及电荷分布十分近似，可分子的形状、大小及电荷分布十分近似，可以取代以取代PABAPABA与二氢叶酸合成酶结合，抑制二氢叶酸合成酶的活与二氢叶酸合成酶结合，抑制二氢叶酸合成酶的活性，使细菌不能合成二氢叶酸，导致细菌生长受阻，而产生抑性，使细菌不能合成二氢叶酸，导致细菌生长受阻，而产生抑菌作用。菌作用。磺胺类药物的作用机制磺胺类药物的作用机制踪巴咋怒而鸿弟厦捡钝惹脓对傻贤代矢样纶颤拳翅掌鸳也楚潍罩殆计揽结药物化学11药物化学11拓展提高拓展提高根据对大量磺胺类衍生物的结构与药理作用和临床应用实践的根据对大量磺胺类衍生物的结构与药理作用和临床应用实践的研究结果，归纳总结出磺胺类药物的构效关系：研究结果，归纳总结出磺胺类药物的构效关系：u对氨基苯磺酰胺是产生抗菌作用的必须结构，即芳伯氨基与磺酰对氨基苯磺酰胺是产生抗菌作用的必须结构，即芳伯氨基与磺酰氨基在苯环上必须处于对位，邻位及间位异构体均无抗菌作用。氨基在苯环上必须处于对位，邻位及间位异构体均无抗菌作用。u苯环被其它环代替或在苯环其它位置上引入基团，均使其抑菌作苯环被其它环代替或在苯环其它位置上引入基团，均使其抑菌作 用降低或完全失去。用降低或完全失去。u磺酰氨基磺酰氨基N N1 1单取代化合物多可使抑菌作用增强，而以杂环取代的单取代化合物多可使抑菌作用增强，而以杂环取代的衍生物，抑菌作用一般均较磺胺为强，毒性也低。能产生较好药衍生物，抑菌作用一般均较磺胺为强，毒性也低。能产生较好药 效的杂环为嘧啶、噻唑、异噁唑等。效的杂环为嘧啶、噻唑、异噁唑等。N N1 1双取代化合物一般均丧失双取代化合物一般均丧失活性，即活性，即N N1 1上保留一个氢原子是必要的。上保留一个氢原子是必要的。uN N4 4氨基游离有活性，如被已有取代基修饰的氨基取代，但在体内氨基游离有活性，如被已有取代基修饰的氨基取代，但在体内 能被水解或还原为氨基时有效，其他基团取代则无效。能被水解或还原为氨基时有效，其他基团取代则无效。磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系薪初橡愉铣巴拣甸芍劫揩分己岩监呕锨臆饥唬荒钢程汗杏务租笺匆茄懊阔药物化学11药物化学11抗菌增效剂抗菌增效剂 类型类型 抗菌增效剂是指与抗菌药配伍使用后，能通过不同的作抗菌增效剂是指与抗菌药配伍使用后，能通过不同的作用机制增强抗菌药的抗菌活性。目前临床上使用的抗菌用机制增强抗菌药的抗菌活性。目前临床上使用的抗菌增效剂不多，按增效机制不同可分为三类：增效剂不多，按增效机制不同可分为三类：u本身具有抗菌活性，与其它抗菌药合用可增强其它抗菌药本身具有抗菌活性，与其它抗菌药合用可增强其它抗菌药的抗菌活性，如甲氧苄胺嘧啶的抗菌活性，如甲氧苄胺嘧啶u本身不具有抗菌活性或抗菌活性很弱，与其它抗菌药合用本身不具有抗菌活性或