治疗充血性心力衰竭药物 .ppt

一、CHFCHF的病理生理学及药物的分类的病理生理学及药物的分类 心肌功能及结构变化 收缩障碍：心输出量、组织灌流不足 舒张障碍：心室舒张受限，舒张末压（图261）心肌细胞凋亡;ECMECM堆积(TGF1上调、Ang、NE、ET)心肌肥厚与重构1二、CHF时神经内分泌变化 1.交感神经系统激活 2.RAA系统 3.精氨酸加压素（AVP）4.内皮素（ET）5.肿瘤坏死因子（TNF-）6.心房利肽（ANP）脑利钠肽（BNP）7.血管内皮舒张因子（EDRF）8.肾上腺髓质素（AM）2 三、CHF时心肌受体信号转导的变化 1.1受体下调 2.1受体与Gs蛋白脱偶联或减敏 3.Gs蛋白脱偶联受体激酶（GRKs）活性 3心功障碍心功障碍收缩功能收缩功能 、舒张功能、舒张功能）心输出量心输出量 血管收缩血管收缩 神经激素神经激素 1受体受体 阻抗阻抗 （RAA、CA）心缩力心缩力 前负荷前负荷 顺应性顺应性 顺应性顺应性 后负荷后负荷 Na、H2O潴留潴留 血管肥厚、重构血管肥厚、重构 血容量血容量 心肌肥厚、重构心肌肥厚、重构 静脉淤血静脉淤血 回心血量回心血量 图图261 心功障碍的病理生理学及药物作用环节心功障碍的病理生理学及药物作用环节4四、治疗CHF药物分类 1.1.强心苷类-地高辛地高辛 2.RAAs抑制药：ACE抑制药-卡托普利卡托普利；AT1阻断药-氯沙坦氯沙坦；ALD拮抗药-螺内酯螺内酯 3.3.利尿药-氢氯噻嗪氢氯噻嗪 4.4.受体阻断药-美托洛尔美托洛尔 5.5.其它：扩血管药-硝普钠硝普钠；钙通道阻断药-氨氯地平氨氯地平；非苷类正性肌力药-米力农米力农 5第第二节节 强 心 甙 类 Cardiac Glycosides 靶位：心肌，收缩性（强心）治疗：CHF、房颤、房扑、阵发性室性心动过速 来源：紫花洋地黄、毛花洋地黄、毒毛花苷 K、夹竹桃、万年青、羊角拗、铃兰、罗布麻 等；蟾酥 化构：图262 药物：体内过程6药 物地高辛 digoxin (po，常用)洋地黄毒苷 digitoxin (po)毛花苷丙 cedilanide（po、iv）毒毛花苷 K strophanthin K (iv)7图26-2地高辛化学结构8洋地黄洋地黄毒甙毒甙地高辛地高辛洋地黄洋地黄毒甙毒甙地高辛地高辛口服吸收口服吸收%909010010060608585给药法给药法口服口服口服口服蛋白结合蛋白结合%97972525作作 用用 开开 始始（h h）2 21 12 2肝肠循环肝肠循环%26267 7达达 峰峰 浓浓 度度（h h）8 812124 48 8原形肾排泄原形肾排泄%101060609090毒性消失（天）毒性消失（天）3 37 71 12 2代谢转化代谢转化%70702020作用完全消失作用完全消失2 23 3周周3 36 6天天分布容积（分布容积（L/kgL/kg）0.60.65.15.18.18.1全效量（全效量（mgmg）0.80.81.21.20.750.751.251.25消除半衰期消除半衰期5 57 7天天3636h h维持量（维持量（mgmg）0.050.050.30.30.1250.1250.50.5治治 疗疗 血血 浆浆 浓浓 度度（ngng/ml/ml）101035350.50.52.02.09【药理作用】（一）心脏 1.正性肌力作用（Positive inotropic action）直接的选择性地加强心肌收缩性 心肌纤维最大缩短速率（图26-3）图26-4）心肌耗O2量：心力心容积 心室壁张力，心输出量（图26-5）10图图26-3 离体心肌负荷与缩短速率的关系离体心肌负荷与缩短速率的关系缩缩短短速速率率负荷负荷abca 足量哇巴因足量哇巴因b 半足量哇巴因半足量哇巴因c 对照对照11*正性肌力作用机制强心苷与其受体（NaNa-K-K -ATP-ATP酶酶）结合并抑制其活性，致钠泵失灵心肌细胞内可利用的Ca 心肌收缩（图26-6）12图26-5 强心苷对压力容积环的影响 0 50 100 150 200 16.0 13.310.78.005.33 2.67左心室压力（kPa)123451正常心心衰 给强心苷后1.舒张期 2.心房收缩 3.等容收缩 4.射血时 5.等容舒张113图图26-4 强心苷对压力容积环的影响强心苷对压力容积环的影响正常正常药后药后心衰心衰14图26-4 哇巴因对猫心乳头肌的正性肌力作用 15 图26-6 强心甙作用机制示意图 16图26-7 Na+-K+-ATP酶结构模式图与亚单位注：1-8 H1-H8螺旋段；Oua 哇巴因结合位；ATP结合位；P磷酸化位；Na+胞内Na+结合位；K+胞外K+结合位。17 2.减慢心率作用（负性频率作用，Negative Chronotropic Action）心衰：心收缩力心搏量交感N兴奋，迷走N兴奋心率强心：心收缩力心输出量 迷走N兴奋 心率；心肌对迷走N的敏感性。18 心率 心脏作功，耗O2心脏休息时间，有利于心功能恢复回心血量心搏量冠A血液灌注时间，心肌供血、供O2193.对传导组织和心肌电生理影响表26-1强心苷对心肌电生理的影响强心苷对心肌电生理的影响自律性自律性传导性传导性有效不应期有效不应期20表26-1 强心苷对心肌电生理的影响强心苷对心肌电生理的影响电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯耶纤维自律性传导性有效不应期21 自律性（1）窦房结：迷走N活性 K+外流最大舒张电位 自律性（2）浦肯野纤维：抑制Na+-K+-ATP酶胞内K+最大舒张电位自律性22传导性抑制房室结传导：迷走N活性，抑制Ca2+内流0相上升最大速率与幅度传导减慢加快心房传导：兴奋迷走N，K+外流，RP加大 23ERP心房不应期：迷走N活性 K外流浦氏纤维不应期：抑Na+-K+-ATP酶胞内K+最大舒张电位APD及ERP均24（二）对神经和内分泌系统作用对神经和内分泌系统作用兴奋兴奋CTZ 呕吐；兴奋交感中枢快速心律失常兴奋脑干副交感神经 心率、房室传导肾素活性Ang、ALD 25 (三三)利尿作用利尿作用 轻度强心导致肾血流直接抑制肾小管对Na+、H2O重吸收（四）血管作用（四）血管作用直接收缩血管直接收缩血管 抑制交感神经效应抑制交感神经效应 心排血量和组织灌流心排血量和组织灌流26【应用】CHF、房颤和房扑房颤和房扑 1.收缩功能障碍的CHF：伴有房颤/心率快者效佳 瓣膜病、风心、高心、冠心病者效较好 其它原因者效较差 地高辛；合用利尿药 心搏量，缓解动脉系统缺血及静脉系统郁血缓解及消除症状，运动耐力，左心室功能，生活质量。缺点：不能纠正舒张功能障碍 不死亡率。272某些心律失常(1)房颤：兴奋迷走N和减慢房室传导 心室率，保护心室；不能终止房颤发作(2)房扑：非均一心房ERP 房扑转为房颤 心室率。房扑恢复窦性心律（少数病人停药后）(3)阵发性室上性心动过速：迷走N功能 28【不良反应】1.胃肠道反应：早期。注意区别胃肠道反应：早期。注意区别疾病与疾病与药物过量所致的胃肠道反应药物过量所致的胃肠道反应 2.NS反应反应：眩晕、头痛、乏力、失眠、谵妄等，黄视症、绿视症等 3.心脏毒性心脏毒性:严重而危险严重而危险(1)缓慢型：窦性心动过缓，窦性停搏（2%）；房室传导阻滞（10%）(2)快速型：室性早搏（33%）、房室结性心动过速（17%）、室性心动过速（8%）、室颤等 29 【防治】预防：1.纠正诱发因素：控制用量、注意补钾 纠正低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺O2 警惕中毒先兆：胃肠反应、视觉障碍、心 率 60次/mine 治疗：立即停用强心甙及排K+利尿药 (1)心动过缓、房室传导阻滞：阿托品30(2)过速型心律失常：KCl：iv 或 po；并发传导阻滞者禁补钾 苯妥英钠：抗心律失常；与强心甙竞争 Na+-K+-ATP酶 利多卡因：iv,室速、室颤 地高辛抗体Fab片断：复活Na+-K+-ATP酶。iv，严重中毒者。抗体Fab每80mg能拮抗 1mg地高辛，20min起效，80 mine 效应达高峰31第第三节三节 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统抑制醛固酮系统抑制药药一、血管紧张素一、血管紧张素转化酶抑制药转化酶抑制药（ACEI）卡托普利 （captopril）依那普利 (enalapril)西拉普利 (cilazapril)贝那普利 (benazapril)培哚普利 (peridopril)雷米普利 (ramipril)福辛普利 (fosinopril)32作 用 机 制AT：收缩血管、促进心肌细胞和血管平滑肌增生、NE 交感活性，致心肌及血管重构心舒张功能受损心收缩功能。ALD(醛固酮)：促进心肌纤维化、促进水、钠潴留 ACEI：1.抑制ACE：AT、ALD；抑制激肽水解酶：缓激肽缓激肽 PGI2 .NO2.抑制心肌及血管重构：3.血流动力学：扩血管LVEDP 心舒张功能改善、肾血流量4.抑制交感活性：NE33图26-8 ACEIACEI、ATAT1 1-R-R 阻断药阻断药作用部位失失活肽活肽缓激肽缓激肽NO PGI2 抗抗生生长长抗抗血血管管增增殖殖AECAECIAECAng Ang 糜酶糜酶AT1-R促生长促心肌肥厚ALDALD-R效应效应螺内酯螺内酯AT1-R阻断药阻断药34【临床应用】CHF:与利尿药、地高辛合用作为基础药物与利尿药、地高辛合用作为基础药物 消除消除/缓解症状、缓解症状、运动耐力和生活质量；运动耐力和生活质量；防止防止/逆转心肌肥厚、逆转心肌肥厚、病死率。病死率。【不良反应不良反应】见：第二十三章见：第二十三章35二、血管紧张素受体（AT1）阻断药【药物】氯沙坦 losartan；缬沙坦 valsartan；厄贝沙坦 irbesartant【作用】阻断AT1（图26-8）【用途】CHF 与ACEI合用，增强疗效。【不良反应】轻，少见咳嗽、血管生性水肿36三、抗醛固酮药螺内酯:成纤维细胞增殖心房、心室、心房、心室、大血管重构；大血管重构；心肌摄取心肌摄取NE 室性室性心律失常和猝死率可能性心律失常和猝死率可能性螺内酯（spironolacton）与ACEI合用：Ang及及ALD ALD 病死率、病死率、室性心律失常室性心律失常治疗：治疗：CHFALD37第四节 利尿药【作用】钠、水排泄 血容量 心负荷 肺水肿、外周水肿【应用】CHF 轻度：氢氯噻嗪 中度：呋塞米（PO）、氢氯噻嗪和留钾利 尿药合用 重度：呋塞米（iv）推荐：小剂量，合用地高辛、ACEI、受体阻 断药 【注意事项】1.剂量不宜过大；2.补钾或合用留钾利尿药38第五节 -受体阻断药 卡维地洛卡维地洛 carvedilol 1.抗交感神经：防止NE、Ang、Ca2+内流对心肌损伤；上调-R、阻断2,1-R、抗氧化等。2.心率：长期，心供血 3.抗心肌缺血和抗心律失常：心衰预后改善，死亡率39表26-2 治疗CHF的-R药物特点药物1/2 1/1 1-R上调扩血管 其它普萘洛尔2.1美托洛尔74比索洛尔119布新洛尔1.466卡维地洛7.33.1抗氧化奈比洛尔293NO作用40 病例：原发性扩张型心肌病、缺血性心肌 病所致，已采用标准的利尿药+ACEI+地高辛治疗的稳定的非卧床CHF。药物：非选择性药物剂量：小剂量始，患者心功稳定下的第2周增加剂量，在数月内增至最大耐受量。41第六节 其他治疗CHF的药物一、扩血管药二、钙通道阻滞药三、非苷类正性肌力药42一、其它扩血管药【药物】硝酸甘油、硝酸异山梨醇：静脉及冠脉肼曲嗪：小动脉硝普钠、哌唑嗪：小静脉和小动脉【机制】扩V-前负荷 LVEDP 肺淤血扩A-后负荷 心排出量 组织缺血等。改善心衰症状、病死率、生命质量。43二、钙通道阻滞药氨氯地平（amlodipine）非洛地平(felodipine)扩血管作用强，负性肌力弱。44