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第10章 抗病毒药物(Antiviral Agents)n病毒：是一种非细胞型微生物，最小的生命单是一种非细胞型微生物，最小的生命单位，其核心是脱氧核糖核酸（位，其核心是脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核或核糖核酸酸(RNA)，外壳是蛋白质。外壳是蛋白质。n 病毒自身不能进行代谢，但能在宿主细胞病毒自身不能进行代谢，但能在宿主细胞内增殖内增殖，并将遗传信息传递给子代。并将遗传信息传递给子代。n 病毒分成病毒分成DNA病毒和病毒和RNA病毒两大类。病毒两大类。病毒感染引起多种疾病，约病毒感染引起多种疾病，约60%的流行性传染的流行性传染病由病毒引起。病由病毒引起。早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少。1980年世年世界卫生组织（界卫生组织（WHO）宣布全球消灭天花。宣布全球消灭天花。但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行；但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行；而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对人有致病性的病毒达人有致病性的病毒达1200多种多种 近年来近年来发病率最高、危害性最大的是：发病率最高、危害性最大的是：人人免免疫疫缺缺陷陷病病毒毒（HIV）所所致致的的艾艾滋滋病病（AIDS）和乙型肝炎病毒（和乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙型病毒性肝炎。引起的乙型病毒性肝炎。2002年年在在我我国国发发现现首首例例严严重重急急性性呼呼吸吸道道综综合合征征（SARS），波波及及全全球球32个个国国家家和和地地区区，感感染染病病例例8422人，死亡人，死亡916人。人。SARS由由一一种种新新型型冠冠状状病病毒毒引引起起，突突如如其其来来的的SARS给给人人类类以以灾灾难难和和警警示示。2004年年初初发发生生的的禽禽流流感也给人们带来了威胁感也给人们带来了威胁 目前对种类繁多的病毒性传染病尚缺乏有效的治疗药目前对种类繁多的病毒性传染病尚缺乏有效的治疗药物，现有的只是病毒抑制剂，不能杀灭病毒。它们的作用物，现有的只是病毒抑制剂，不能杀灭病毒。它们的作用仅在于抑制病毒的繁殖，增强宿主免疫系统以抵御病毒侵仅在于抑制病毒的繁殖，增强宿主免疫系统以抵御病毒侵袭的能力，修复被破坏的组织或缓和病情，使之不出现临袭的能力，修复被破坏的组织或缓和病情，使之不出现临床症状。由于病毒本身没有独立的酶系统，必须依靠宿主床症状。由于病毒本身没有独立的酶系统，必须依靠宿主的酶系统才能使其繁殖、复制，故治疗病毒性疾病的药物的酶系统才能使其繁殖、复制，故治疗病毒性疾病的药物应具有高度选择性，仅作用于细胞内病毒而对宿主细胞无应具有高度选择性，仅作用于细胞内病毒而对宿主细胞无明显伤害。明显伤害。早期的抗病毒药，由于靶点不明确，不能识别病早期的抗病毒药，由于靶点不明确，不能识别病毒和宿主细胞而毒副作用大，无法用于全身治疗。如毒和宿主细胞而毒副作用大，无法用于全身治疗。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染。碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染。随着分子病毒学、生物工程技术及其相关学科的随着分子病毒学、生物工程技术及其相关学科的发展，已可鉴定所发现病毒的全部基因组序列，了解发展，已可鉴定所发现病毒的全部基因组序列，了解病毒在体内繁殖和复制的分子过程，发现药物作用的病毒在体内繁殖和复制的分子过程，发现药物作用的靶点。靶点。根根据据靶靶分分子子结结构构的的生生物物特特点点，设设计计药药物物分分子子进进行行高高通通量量筛筛选选，寻寻找找先先导导化化合合物物。再再通通过过化化学学结结构构修修饰饰，毒毒理理学学和和药药代代动动力力学学等等研研究究找找到到安安全全有有效效的的新新药药。根根据据其适应症，可分为：其适应症，可分为：一、抗疱疹病毒药物一、抗疱疹病毒药物二、抗免疫缺陷病毒药物二、抗免疫缺陷病毒药物三、抗肝炎病毒药物三、抗肝炎病毒药物四、抗呼吸道病毒感染药物。四、抗呼吸道病毒感染药物。一、一、抗疱疹病毒药物抗疱疹病毒药物(Anti-herpes Virus Agents)Anti-herpes Virus Agents)人人类类疱疱疹疹病病毒毒，属属DNADNA病病毒毒，主主要要有有单单纯纯疱疱疹疹病病毒毒1 1型型和和2 2型型（HSV-1HSV-1、HSV-2HSV-2）、水水痘痘-带带状状疱疱疹疹病病毒毒（VZVVZV）、爱爱泼泼司司坦坦-巴巴尔尔病病毒毒（EBVEBV）、巨巨细细胞胞病病毒毒（CMVCMV）和人疱疹病毒和人疱疹病毒6 6型（型（HHV-6HHV-6）等。等。疱疱疹疹病病毒毒可可引引起起多多种种疾疾病病如如角角膜膜炎炎、唇唇疱疱疹疹、生生殖殖器器疱疱疹疹、带带状状疱疱疹疹、视视网网膜膜炎炎、间间质质性性肺肺炎炎、胃胃肠肠炎和脑炎等。炎和脑炎等。抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类 （一）核苷类核苷类核苷由碱基和核糖两部分组成，碱基分为嘧啶和嘌呤二类。核苷由碱基和核糖两部分组成，碱基分为嘧啶和嘌呤二类。尿嘧啶核苷 胸腺嘧啶核苷 胞嘧啶核苷 腺苷 鸟嘌啉核苷 1 1、嘧啶类、嘧啶类 碘苷是第一个用于临床的抗病毒核苷类药物，其结构与胸腺嘧啶核苷相似，以碘取代5位的甲基，1962年以外用滴眼剂治疗HSV，继而合成许多类似物:作用机制：与胸腺嘧啶核苷竞争性的抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成。阿糖胞苷（6）是胞嘧啶衍生物，其类似物安西他滨（Ancitabine，7）和依巴他滨（8）先后上市，对HSV-1、HSV-2和VZV等均有强抑制作用，但选择性较差。尿嘧啶核苷的5位引入溴乙烯基（索利夫定9）有很强的抑制疱症病毒作用，细胞毒性低，口服吸收好，曾在日本上市，后因不恰当地同时服用5氟尿嘧啶导致严重骨髓毒性而死亡，撤回。核糖的改造 尿尿嘧嘧啶啶核核苷苷和和胞胞嘧嘧啶啶核核苷苷的的2位位以以氟氟或或甲甲烯烯基基取取代代的的类类似似物如物如1010，1111，1212对多种对多种DNADNA病毒有强效病毒有强效但细胞毒性大。但细胞毒性大。将将3-羟基改为氟原子取代，细胞毒性也下降，活性下降。羟基改为氟原子取代，细胞毒性也下降，活性下降。核核糖糖被被其其他他环环状状基基团团取取代代如如13和和14活活性性高高而而无无明明显显毒毒性性，改改变变氧氧位位置置得得异核苷异核苷15，稳定性好，对，稳定性好，对HSV活性高。活性高。2、嘌呤类嘌呤类 阿糖腺苷（阿糖腺苷（1616）从链霉菌的培养液中提取，对从链霉菌的培养液中提取，对HSVHSV和和VZVVZV等有明显活等有明显活性，但水溶性小，使用不便，合成其磷酸酯性，但水溶性小，使用不便，合成其磷酸酯-单磷酸阿糖腺苷单磷酸阿糖腺苷(17)(17)在水中在水中溶解度大，可供静脉或肌肉注射溶解度大，可供静脉或肌肉注射 腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，经研究发现核腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，经研究发现核糖的糖的2 2和和3 3羟基并非必需，进而合成了一系列开环核苷衍生物如阿昔洛韦羟基并非必需，进而合成了一系列开环核苷衍生物如阿昔洛韦（18）更昔洛韦（更昔洛韦（1919）和喷昔洛韦（）和喷昔洛韦（2020）。）。阿昔洛韦是开环的鸟苷类似物，对阿昔洛韦是开环的鸟苷类似物，对HSV的毒性比对宿主细胞的毒性强的毒性比对宿主细胞的毒性强300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷强倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍。倍。阿昔洛韦仅在感染病毒的细胞中被病毒的胸苷激酶阿昔洛韦仅在感染病毒的细胞中被病毒的胸苷激酶（TK）磷酸化转成三磷酸核苷，才能产生其干扰病毒磷酸化转成三磷酸核苷，才能产生其干扰病毒DNA的合成作用，是一个对疱疹病毒有高度选择性的抗病毒药的合成作用，是一个对疱疹病毒有高度选择性的抗病毒药物，毒性低。物，毒性低。1981年上市，在年上市，在60多个国家销售，有多个国家销售，有6种制剂，是销种制剂，是销售量最大的抗病毒药物。但水溶性差，口服吸收少，抗病售量最大的抗病毒药物。但水溶性差，口服吸收少，抗病毒谱窄。毒谱窄。为了提高生物利用度，研究开发前药，伐昔洛韦为了提高生物利用度，研究开发前药，伐昔洛韦（21）、缬更昔洛韦（、缬更昔洛韦（22）和泛昔洛韦（）和泛昔洛韦（23）伐昔洛韦（伐昔洛韦（21）阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，水溶性是阿昔洛韦的60倍，口服吸收迅速，生物利用度是阿昔洛韦的3倍。缬更昔洛韦（缬更昔洛韦（22）更更昔昔洛洛韦韦的的前前药药，为为病病毒毒DNA聚聚合合酶酶底底物物三三磷磷酸酸脱脱氧氧鸟鸟苷苷的的竞竞争争性性抑抑制制剂剂及及DNA链链终终止止剂剂，可可减减少少更更昔昔洛洛韦韦的的毒毒性性，口口服服生生物物利利用用度度达达到到60.9%，比比更更昔洛韦大昔洛韦大1010倍，主要用于巨细胞的感染。倍，主要用于巨细胞的感染。泛昔洛韦（泛昔洛韦（23）喷昔洛韦前药，口服后经脱酯酶和黄嘌呤氧化酶的作用迅速转化为喷昔洛韦，在TK的作用下进一步代谢为三磷酸喷昔洛韦，进而抑制病毒DNA的合成和转录，生物利用度比喷昔洛韦高5倍。（二）非核苷类非核苷类 核苷类药物通过与天然底物竞争性地与病毒的酶结合，抑制病毒的复制而发挥作用，长期使用易产生耐药性。非核苷类药物已上市的有酞丁胺（24），膦甲酸钠（25）和咪喹莫特（26）等 酞丁胺是我国创制的缩氨硫脲类抗病毒药，外用，其作用机制：阻断病毒mRNA译制蛋白质，有抑制HSV-1和HSV-2的致细胞病变、病毒空斑形成和病毒繁殖的作用。膦膦甲甲酸酸钠钠（25）是焦磷酸盐的类似物，1924年合成，1978年发现有抗病毒作用。作用机制：直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸部位，不涉及TK，故对阿昔洛韦等耐药株有效。咪咪喹喹莫莫特特(26)是一种具有免疫调节作用的抗病毒剂，体外试验无直接抑制病毒复制的活性，进入体内通过诱生干扰素和多种细胞因子如白介素和肿瘤坏死因子而起抗病毒作用。二、抗人免疫缺陷病毒药二、抗人免疫缺陷病毒药 HIVHIV是是一一种种可可侵侵袭袭全全身身免免疫疫系系统统，导导致致AIDSAIDS的的病病毒毒，属属RNARNA逆逆转转录录病病毒毒。自自19701970年年末末在在非非洲洲发发现现首首例例AIDSAIDS病病例例以以来来，随随后后延延蔓蔓至至北北美美、欧欧洲洲，肆肆虐虐全全球球，严严重重威威胁胁人人类类的的健健康康和和生生存存。联联合合国国报报道道，目目前前世世界界上上每每天天有有60006000人人感感染染HIVHIV，我我国国卫卫生生部部20032003年年公公布布中中国国HIVHIV感感染染者者8484万万，患患者者8 8万万，已已死死亡亡近近2020万万人人。我我国国HIVHIV病病毒毒感感染染正正以以30-40%30-40%的的速速度度递递增增，AIDSAIDS已已列列为为中中国重点控制的重大疾病之一。国重点控制的重大疾病之一。HIVHIV繁殖过程大致分吸附、穿入、脱壳、早期蛋白繁殖过程大致分吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、核壳体装配、病毒体成熟和释放等九个步骤。核壳体装配、病毒体成熟和释放等九个步骤。从从HIVHIV的生活史来看，其胞内步骤大致分为逆转录、的生活史来看，其胞内步骤大致分为逆转录、整合和装配等整合和装配等3 3个环节，分别由逆转录酶、整合酶和蛋个环节，分别由逆转录酶、整合酶和蛋白酶催化完成，这些酶在宿主细胞中没有，最适合作白酶催化完成，这些酶在宿主细胞中没有，最适合作为药物对为药物对HIVHIV的作用靶点。的作用靶点。随着HIV在全球的快速蔓延，抗HIV药物发展迅速，药物研究主要分为五个方面：（一）核苷类逆转录酶抑制剂（一）核苷类逆转录酶抑制剂（二）非核苷类逆转录酶抑制剂（二）非核苷类逆转录酶抑制剂（三）（三）蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂（四）（四）整合酶抑制剂整合酶抑制剂（五）融合酶抑制剂（五）融合酶抑制剂（一）核苷类逆转录酶抑制剂（一）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIsNRTIs）逆转录酶（逆转录酶（RTRT）是是HIVHIV复制过程中的一个重要酶，复制过程中的一个重要酶，而人类细胞中无此酶而人类细胞中无此酶.NRTINRTI的的结结构与核苷构与核苷类类似，似，为为双脱双脱氧核苷衍生物，它氧核苷衍生物，它们们均需在均需在细细胞内胞内转转化化为为活性三磷酸衍活性三磷酸衍生物，才能生物，才能发挥发挥抑制抑制HIV RTHIV RT作用。均作用。均为为HIV RT HIV RT 底物的底物的竞竞争性抑制争性抑制剂剂，抑制，抑制RTRT活性，阻碍病毒活性，阻碍病毒DNADNA合成合成。抗HIV核苷类似物主要是改变核苷的糖基部分 胸腺嘧啶 胞嘧啶 腺嘌呤 齐多夫定（27）是第一个上市的AIDS治疗药，以N3替代胸腺嘧啶核苷的3 位羟基有强的抗HIV活性，以3F或3NH2取代仍有强活性，但毒性大，2,3位同时引入F和N3基团或都引入F原子，抗HIV活性也丧失。司坦夫定（28），是胸腺嘧啶核苷的脱水产物，对酸稳定，口服吸收好，作用机制同齐多夫定，已上市。扎西他滨（29）为2,3-双脱氧胞苷,1992年上市,作用机制同齐多夫定,在5位引入氟能保留其活性，引入其它卤素或甲基则失去活性 拉米夫定（30）双脱氧硫代胞苷化合物，有D和L两种异构体，都具有抗HIV作用，抗病毒活性L型比D型强，细胞毒性小，作用持久且能提高机体免疫力，还具有抗乙肝病毒作用。恩曲他滨（31）是拉米夫定的5位氟代的类似物，是HIV和HBV的逆转录酶高效选择性抑制剂，优于拉米夫定。恩曲他滨恩曲他滨的合成的合成 双脱氧腺苷（32）有抗病毒作用，但对HIV活性较低，口服后产生肾毒性。去羟肌苷（33）是32在体内被腺苷去氨酶水解而得的活性化合物，作用机制与齐多夫定类似，对齐多夫定耐药的HIV株仍有效，1991年上市 Carbovir(34)是一种碳环核苷类事物,对HIV RT有抑制作用,结构改造后找到阿巴卡韦(35)。阿巴卡韦(35)对HIV有很强的抑制作用，口服生物利用度达76100，并可进入CNS，耐药性发展较慢，1998年上市。开环核苷类化合物中，腺嘌呤的开环核苷类化合物中，腺嘌呤的N N-(2-(2-膦酰基膦酰基甲氧基丙基甲氧基丙基)衍生物衍生物(R R)-PMPA)-PMPA（36）选择性抗选择性抗HIVHIV活性强，但口服生物利用度低，合成其前药二碳活性强，但口服生物利用度低，合成其前药二碳酸酯化合物（替诺福韦酯酸酯化合物（替诺福韦酯，37）替诺福韦酯与（替诺福韦酯与（3636）相比，除抗）相比，除抗HIVHIV活性活性更强、口服生物利用度明显提高外，其化学更强、口服生物利用度明显提高外，其化学稳定性和对酶的稳定性也得到改善。因不依稳定性和对酶的稳定性也得到改善。因不依赖病毒特异性酶磷酸化，故不易产生耐药性，赖病毒特异性酶磷酸化，故不易产生耐药性，不良反应较低，已于不良反应较低，已于20012001年上市。年上市。替诺福韦酯替诺福韦酯的合成的合成（二）非核苷类逆转录酶抑制剂（二）非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTINNRTIS S）NRTINRTIS S治治疗疗HIVHIV感感染染，由由于于耐耐药药病病毒毒株株的的出出现现和和一一些些严严重不良反应的发生，使其疗效受到较大的局限性。重不良反应的发生，使其疗效受到较大的局限性。通通过过广广筛筛已已发发现现有有3030多多种种不不同同类类型型的的 NNRTIsNNRTIs ，虽虽然然它它们们的的结结构构各各不不相相同同，但但可可结结合合在在RTRT活活性性位位点点附附近近的的疏疏水水区而引起其催化部位的结构变化，属于非竞争性抑制剂。区而引起其催化部位的结构变化，属于非竞争性抑制剂。现现在在已已有有奈奈韦韦拉拉平平（3838），地地拉拉韦韦啶啶（3939）和和依依发发韦韦伦（伦（4141）三个药物上市。三个药物上市。奈韦拉平是二吡啶并二氮杂卓酮类衍生物，对HIV-1 RT IC50为0.08mol/L，口服生物利用度较好，已于1996年上市，但易产生耐药。地拉韦地拉韦啶啶（39）是双（杂环芳基）哌嗪衍生物 90年代初通过计算机广筛发现U-80493E（40）对HIV-1 RT有较好的抑制作用，以杂环替代其苯环活性可提高10-100倍，经结构改造，发现地拉韦平活性最强，1997年上市。依发韦伦（41）是苯并噁嗪酮类化合物。发现喹唑啉类化合物L-608788（42）对HIV-RT有好的抑制作用，但该化合物不稳定，经研究发现这类化合物不稳定主要是由于3位甲基引起，如移去3位甲基可使该类化合物稳定并提高活性。经试验证明依发韦伦是这类化合物中抑制HIV-1 RT活性最强、并较稳定的化合物，1998年被批准上市 依发韦伦的合成 其他尚有Emivirine(43),Trovidine(44)和Capvavirine(45)等在III期临床（三）蛋白酶抑制剂（三）蛋白酶抑制剂（PIs）HIVHIV蛋白酶是蛋白酶是HIVHIV复制的关键酶，蛋白酶抑制剂复制的关键酶，蛋白酶抑制剂（PIsPIs）能阻断蛋白酶的正常功能，使新产生的病毒不成能阻断蛋白酶的正常功能，使新产生的病毒不成熟而失去感染性。熟而失去感染性。PIsPIs是对是对AIDSAIDS患者联合用药（如鸡尾酒患者联合用药（如鸡尾酒疗法）的重要组分疗法）的重要组分。PisPis的设计主要是模仿的设计主要是模仿HIVHIV蛋白酶裂解蛋白酶裂解HIVHIV前体多聚蛋前体多聚蛋白的位点序列，设计合成一系列个别位点突变的肽类白的位点序列，设计合成一系列个别位点突变的肽类HIV HIV PIsPIs，它们能与它们能与HIVHIV蛋白酶结合，从而产生竞争性抑制作蛋白酶结合，从而产生竞争性抑制作用。用。从从HIV-1HIV-1蛋白酶与底物或抑制物结合物的晶体结构蛋白酶与底物或抑制物结合物的晶体结构数据，以及计算机分子模型的辅助药物设计可看出，数据，以及计算机分子模型的辅助药物设计可看出，所有所有PIsPIs都是裁剪天然底物（多聚蛋白前体）中的靶肽都是裁剪天然底物（多聚蛋白前体）中的靶肽链。用不易裂解的基团如羟基亚乙基替代底物的易于链。用不易裂解的基团如羟基亚乙基替代底物的易于裂解的肽链，如已上市的药物沙奎那韦（裂解的肽链，如已上市的药物沙奎那韦（4646），利托），利托那韦（那韦（4747），茚地那韦（），茚地那韦（4848），奈非那韦（），奈非那韦（4949），安），安普那韦（普那韦（5050），洛匹那韦（），洛匹那韦（5151），阿他那韦（），阿他那韦（5252）和）和福沙帕那韦（安普那韦前药，福沙帕那韦（安普那韦前药，5353）沙奎那韦（沙奎那韦（46）是第一个上市的治疗）是第一个上市的治疗AIDSAIDS的的PIPI，它它直接抑制直接抑制HIVHIV蛋白酶活性而抑制病毒的复制，对人蛋白酶蛋白酶活性而抑制病毒的复制，对人蛋白酶毒性较小。沙奎那韦单用其作用与齐多夫定类似，如与毒性较小。沙奎那韦单用其作用与齐多夫定类似，如与齐多夫定合用效果更好齐多夫定合用效果更好 利托那韦（利托那韦（47）和茚地那韦（）和茚地那韦（48）对）对HIVHIV作用强度作用强度类似，比沙奎那韦强。它们主要以氢键方式分别与蛋白类似，比沙奎那韦强。它们主要以氢键方式分别与蛋白酶的酶的Asp25Asp25、Gly27Gly27和和Asp29Asp29残基相互作用，改变蛋白酶残基相互作用，改变蛋白酶的活性结合位点氨基酸残基的立体构型而抑制蛋白酶的的活性结合位点氨基酸残基的立体构型而抑制蛋白酶的活性。活性。奈非那韦（奈非那韦（49）可抑制）可抑制HIVHIV颗粒内颗粒内gag P55gag P55的前体蛋白转化为的前体蛋白转化为P24P24的过程，的过程，对对HIVHIV蛋白酶的抑制具选择性，效果好蛋白酶的抑制具选择性，效果好 洛匹那洛匹那韦韦（5151）能有效抑制野生株及突）能有效抑制野生株及突变变株株HIVHIV蛋白蛋白酶酶，并可高效抑制耐，并可高效抑制耐利托那利托那韦韦的的HIVHIV，这这两个两个药药物物组组成的复方制成的复方制剂剂于于20002000年上市年上市。阿他那韦（阿他那韦（5252）口服生物利用度高，又具优异的抗）口服生物利用度高，又具优异的抗HIVHIV作用，对变异株也作用，对变异株也有效，有效，20032003年上市。年上市。安普那韦（安普那韦（50）具有强的抗）具有强的抗HIVHIV活性和良好的耐受活性和良好的耐受性，半衰期长性，半衰期长，但水溶性差但水溶性差。其磷酸酯，福沙帕那韦其磷酸酯，福沙帕那韦（53）易溶于水，在体外无抗病毒活性，口服后在胃上）易溶于水，在体外无抗病毒活性，口服后在胃上皮细胞磷酸酯酶的作用下迅速转化为安普那韦而发挥作皮细胞磷酸酯酶的作用下迅速转化为安普那韦而发挥作用。用。茚地那韦的合成（48）（四）整合酶抑制剂（四）整合酶抑制剂（Integraseinhibitors）整合酶是整合酶是是是HIV-1HIV-1复制过程中，将复制过程中，将HIV DNAHIV DNA整合入宿主整合入宿主DNADNA必不可少的酶。必不可少的酶。20002000年在用基因重组整合酶随机筛选的年在用基因重组整合酶随机筛选的2525万个化合物中，万个化合物中，发现活性强而有选择性的整合酶抑制剂，其分子结构具有二酮酸发现活性强而有选择性的整合酶抑制剂，其分子结构具有二酮酸基团，其中活性最好的二个化合物是基团，其中活性最好的二个化合物是L-731988L-731988（5454）和和L-L-708906708906（5555）。）。它们抑制整合过程的它们抑制整合过程的ICIC5050分别为分别为0.080.08和和0.2 0.2 mg/Lmg/L。将羧基用四唑、三唑等杂环取代制得的化合物也有很好的将羧基用四唑、三唑等杂环取代制得的化合物也有很好的抑制作用，如抑制作用，如S-1360S-1360（56）ICIC5050为为20 20 nmolnmol/L/L，已进入已进入期临床。期临床。（五）融合抑制剂（融合抑制剂（Fusioninhibitors）随着对病毒生命周期认识的深入，病毒附着和融随着对病毒生命周期认识的深入，病毒附着和融合位点引起药学家的重视，成为继逆转录酶、蛋白酶合位点引起药学家的重视，成为继逆转录酶、蛋白酶和整合酶之后又一个新的药物作用靶点。在和整合酶之后又一个新的药物作用靶点。在HIVHIV包膜包膜糖蛋白附着靶细胞诱导融合的过程中，根据作用位点糖蛋白附着靶细胞诱导融合的过程中，根据作用位点的作用模式不同，设计的融合抑制剂恩夫韦地（的作用模式不同，设计的融合抑制剂恩夫韦地（5757）于于20032003年上市，是一有效的年上市，是一有效的HIVHIV融合抑制剂，可阻止融合抑制剂，可阻止HIVHIV进入宿主细胞。进入宿主细胞。复方复方双钛芝（齐多夫定拉米夫定）双钛芝（齐多夫定拉米夫定）三协唯（齐多夫定拉米夫定阿巴卡韦）三协唯（齐多夫定拉米夫定阿巴卡韦）克力芝（洛匹那韦利托那韦）克力芝（洛匹那韦利托那韦）齐多夫定拉米夫定茚地那韦齐多夫定拉米夫定茚地那韦三、抗肝炎病毒三、抗肝炎病毒 病病毒毒性性肝肝炎炎是是由由多多种种肝肝炎炎病病毒毒引引起起，以以肝肝脏脏损损害害为为主主的的全全身身性性疾疾病病，可可分分为为甲甲型型、乙乙型型、丙丙型型、丁丁型型、戊戊型型和和庚庚型型6种。种。甲型和戊型肝炎是通过胃肠道传播，属自限性疾病。甲型和戊型肝炎是通过胃肠道传播，属自限性疾病。丁丁型型肝肝炎炎病病毒毒是是缺缺陷陷型型病病毒毒，需需依依附附于于乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒才才能复制。能复制。庚型肝炎病毒不会引起大范围传播。庚型肝炎病毒不会引起大范围传播。而而乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒（HBV）和和丙丙型型肝肝炎炎病病毒毒（HCV）的的危危害害性性最最大大，80%会会转转为为慢慢性性肝肝炎炎，20%的的肝肝硬硬化化和和5%的的原发性肝癌与这两种肝炎病毒有关。原发性肝癌与这两种肝炎病毒有关。据据WHOWHO统计，统计，2000年全球约有年全球约有3.5亿人为慢性肝炎患亿人为慢性肝炎患者或者或HBV携带者，每年有携带者，每年有100多万人死于和肝炎、肝硬多万人死于和肝炎、肝硬化和肝癌有关的疾病。化和肝癌有关的疾病。我国是病毒性肝炎的高发区，我国是病毒性肝炎的高发区，HBV携带者有携带者有1.2亿亿人，人，HCV携带者携带者0.38亿人，加上其他类型的肝炎，总人亿人，加上其他类型的肝炎，总人数近数近2亿。目前缺乏专属性强的治疗药。临床上常用药物亿。目前缺乏专属性强的治疗药。临床上常用药物可分为：可分为：（一）干扰素（一）干扰素（二）核苷类（二）核苷类（三）非核苷类（三）非核苷类（一）干扰素（干扰素（Interferon，IFN）IFN是是机机体体细细胞胞在在病病毒毒感感染染或或其其他他诱诱生生剂剂刺刺激激下下产产生生的的一一组组分分泌泌性性糖糖蛋蛋白白的的细细胞胞因因子子，具具有有广广谱谱抗抗病病毒毒、抗抗增增殖殖及及免疫调节等多种生物活性。免疫调节等多种生物活性。1957年年发发现现IFN，可可分分为为、和和型型。目目前前多多选选用用IFN治治疗疗病病毒毒性性肝肝炎炎，IFN有有20多多种种亚亚型型，如如-2a、-2b等等。根据制备方法可分为天然干扰素和基因重组干扰素。根据制备方法可分为天然干扰素和基因重组干扰素。由由于于分分子子生生物物学学的的迅迅猛猛发发展展，基基因因工工程程IFN应应运运而而生生，现现倾倾向向于于用用基基因因重重组组干干扰扰素素，其其纯纯度度高高、活活性性强强、产产量量大大、成成本低、不良反应较小。本低、不良反应较小。作用机制作用机制 INF本本身身不不能能直直接接灭灭活活病病毒毒，IFN作作用用于于细细胞胞后后，通通过过信信号号传传递递系系统统，诱诱导导产产生生抗抗病病毒毒蛋蛋白白（AVP），AVP可可降降解解病病毒毒RNA，随随之之逆逆转转录录停停止止，病病毒毒酶酶活活性性亦亦降降低低，抑制病毒蛋白的合成。抑制病毒蛋白的合成。IFN作作为为细细胞胞因因子子，还还能能激激活活巨巨噬噬细细胞胞，使使T细细胞胞和和NK细胞活性增强，调节免疫应答，协同抗病毒效应细胞活性增强，调节免疫应答，协同抗病毒效应。IFN的的抗抗病病毒毒活活性性有有种种属属特特异异性性，人人体体产产生生的的IFN在在动物细胞中无活性，反之亦然。动物细胞中无活性，反之亦然。1、干扰素干扰素（IFN）INF-2a和和IFN-2b于于1986年上市，年上市，IFN治疗慢性乙肝（治疗慢性乙肝（CHB）的近期疗效一般为的近期疗效一般为30%50%，而停药一年后（远期）疗效约为，而停药一年后（远期）疗效约为20%40%。IFNIFN治疗乙型肝炎，表面抗原治疗乙型肝炎，表面抗原(HBHBS SAgAg)、HBeAgHBeAg和和HBV-HBV-DNADNA阴转率分别是阴转率分别是7.8%7.8%、33%33%和和37%37%，而安慰剂对照组分别，而安慰剂对照组分别为为1.8%1.8%、12%12%和和17%17%。IFNIFN治疗慢性丙型肝炎（治疗慢性丙型肝炎（CHCCHC）亦获得一定疗效，在亦获得一定疗效，在治疗的第一周治疗的第一周HCV RNAHCV RNA及血清及血清ALTALT就显著下降，但易复发。就显著下降，但易复发。IFNIFN与利巴韦林联合应用治疗与利巴韦林联合应用治疗CHBCHB和和CHCCHC可增加疗效。可增加疗效。聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素(PEGIFN)聚乙二醇化的干扰素聚乙二醇化的干扰素，可提高生物利用可提高生物利用度，延长其在体内的半衰期，增强治疗效果，度，延长其在体内的半衰期，增强治疗效果，降低毒性，并减少给药次数，可每周给药一降低毒性，并减少给药次数，可每周给药一次次。PEGIFN-2a和和PEGIFN-2b已已上市上市。3、组合（组合（consensus）干扰素干扰素 是一种由11种IFN-亚型中最常见氨基酸序列的重组型干扰素，其抗病毒效果和免疫调节作用均较IFN-2a和IFN-2b强，副作用轻。4、联合用药、联合用药 干扰素目前仍被认为是治疗CHB和CHC的有效抗病毒药，但长期缓解率仅为2040%，联合用药对病毒复制多环节发生作用，效果好，并减少耐药性的产生。IFN除与利巴韦林联用外，可与免疫调节剂胸腺肽、其他抗病毒药物拉米夫定（5656）等联用。（二）核苷类 治疗乙肝已经上市的药物有拉米夫定（治疗乙肝已经上市的药物有拉米夫定（3030）、阿德）、阿德福韦酯（福韦酯（5858）和和恩替卡韦（恩替卡韦（59）,替比夫啶替比夫啶(60)(60)、恩曲、恩曲他滨他滨(31)(31)和司立夫定和司立夫定(61)(61)进入进入IIIIII期临床。期临床。拉拉米米夫夫定定（3030）最最初初用用于于治治疗疗HIVHIV感感染染，抗抗HBVHBV的的ICIC5050为为0.030.030.1160.116mol/Lmol/L。19971997年用于治疗年用于治疗CHBCHB。拉拉米米夫夫定定适适用用于于肝肝功功能能代代偿偿良良好好、有有活活动动性性病病毒毒复复制制的的CHBCHB，而不适用于无明显病毒复制的患者。而不适用于无明显病毒复制的患者。临临床床表表明明，口口服服拉拉米米夫夫定定100 100 mg/mg/天天，2 24 4周周时时HBV HBV DNADNA水水平平明明显显下下降降，1212周周时时HBV HBV DNADNA累累计计阴阴转转率率92.2%92.2%，但但停停药药后后大大多多数数复复发发（约约90%90%），远远期期疗疗效效仅仅11%11%13%13%。长长期期应应用用拉拉米米夫夫定定后后会会出出现现变变异异，变变异异后后部部分分病病人人病病情情复复发发或或加加重重，甚甚至至引引起起肝肝功功能能失失代代偿偿，继继续续治治疗疗仍仍能能有有效效，但但也也可可出出现现病病情情恶恶化化或出现新的变异，导致慢性肝炎反复或出现新的变异，导致慢性肝炎反复。拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯（58）嘌呤核苷类似物，在体内不需要经过病毒的核苷激酶嘌呤核苷类似物，在体内不需要经过病毒的核苷激酶磷酸化即有抗病毒作用，能渗入病毒的磷酸化即有抗病毒作用，能渗入病毒的DNADNA中，终止病毒中，终止病毒DNADNA链的延长，对拉米夫定耐药的链的延长，对拉米夫定耐药的HBVHBV病毒株和野生病毒株病毒株和野生病毒株均有很强的抑制作用。均有很强的抑制作用。临临床床：口口服服后后由由尿尿排排出出，对对有有肾肾功功能能受受损损者者，需需调调整整剂剂量量，但但本本品品不不影影响响人人细细胞胞色色素素CYP450CYP450酶酶，故故对对肝肝功功能能受受损损者者，不不需需调调整整剂剂量量，一一般般推推荐荐剂剂量量为为1010mg/mg/天天，对对乙乙肝肝患患者者有有良良效效，有有报报道道治治疗疗6060周周后后未未见见与与耐耐药药性性有有关关的的聚聚合合酶变异，酶变异，20002000年上市。年上市。阿德福韦酯的合成阿德福韦酯的合成恩替卡韦恩替卡韦(59)抗HBV活性高，IC50为3.75 nmol/L，细胞毒作用低 对肝脏病毒的三个复制阶段（起始阶段，逆转录期和DNA依赖性合成期）均有抑制作用：口服吸收良好，平均半衰期为55 h，每日口服恩替卡韦1mg比口服拉米夫定100mg更能有效降低HBV病毒负荷和复制。不良反应轻度和可逆，主要症状是嗜睡，疲劳，头痛和眩晕。恩替卡韦的合成恩替卡韦的合成 恩曲他滨（31）是拉米夫定5位引入氟，2003年上市用于治疗HIV，对HBV也有良效，治疗乙肝处于III期临床 替比夫啶（60）为L-脱氧胸苷（L-dT），动物实验对感染HBV有良效，临床试验对乙肝患者安全有效，优于拉米夫定。司立夫定（61）能诱导聚合酶构象发生变化，使病毒DNA链不能顺利合成。临床耐受性好，抗HBV活性强。（三）非核苷类药物双双环环醇醇（62）我国创制，2001年上市，在总结五味子和联苯双酯的经验基础上合成。具有保肝降酶与抗HBV双重作用，安全有效。膦膦甲甲酸酸钠钠（2525）广谱抗病毒药，对HBV 也有抑制作用，主要用于治疗AIDS感染CMV，对肝炎的治疗尚在深入研究中。利利巴巴韦韦林林（6363）广谱抗病毒药，对流感病毒最有效，可抑制HCV多聚酶，并有免疫作用，对丙肝单独用疗效不明显，与IFN联用治疗丙肝效果好。（四）抗流感病毒药（四）抗流感病毒药 流流行行性性感感冒冒是是由由流流感感病病毒毒引引起起的的急急性性病病毒毒性性呼呼吸吸道道传传染染病病,患患病病率率高高，流流行行广广泛泛，传传播播迅迅速速，由由于于流流感感病病毒毒的的变变异异性性很很难难控控制制，经经常常造造成成流流行行和和暴暴发发，据据记记载载2020世世纪纪全全球球共共爆爆发发过过四四次次，其其中中19181918年年“西西班班牙牙流流感感”导导致致20002000多多万万人人死死亡亡。近近年年来来美美国国每每年年死死于于流流感感的的人人数数为为2 24 4万万。我我国国亦亦是是流流感感的的多多发发区区，流感的流行或局部流行基本每年都有。流感的流行或局部流行基本每年都有。2020世世纪纪9090年年代代前前，预预防防和和治治疗疗流流感感的的首首选选药药物物是是M M2 2蛋蛋白白通通道道抑抑制制剂剂，如如金金刚刚烷烷胺胺(64)(64)和和金金刚刚乙乙胺胺（6565），深深入入研研究究，发发现现流流感感病病毒毒表表面面有有二二种种糖糖蛋蛋白白，神神经经氨氨酸酸酶酶(NA)NA)和和血血凝凝素素(HA)HA)。NANA和和HAHA对对流流感感病病毒毒的的侵侵入入和和传传播播起起着着很很重重要要的的作作用用，为抗流感病毒药物的研究提供了为抗流感病毒药物的研究提供了2 2个新靶点。个新靶点。神神经经氨氨酸酸酶酶抑抑制制剂剂（NAINAI）已已有有扎扎那那米米韦韦（6969）和和奥奥赛赛米米韦韦（7272）二二个个药药物物上上市市。此此外外广广谱谱抗抗病病毒毒药药利利巴巴韦韦林林（6363）和和阿阿比比朵朵尔尔（7373）亦亦可可用用于于防防治治甲甲、乙乙型型流流感感病病毒毒感感染。染。（一）M2蛋白抑制剂蛋白抑制剂 M M2 2蛋蛋白白为为流流感感病病毒毒囊囊膜膜上上的的一一种种跨跨膜膜蛋蛋白白，存存在在于于感感染染宿宿主主细细胞胞表表面面，在在流流感感病病毒毒进进入入宿宿主主细细胞胞过过程程中中起起着着主主要要作作用用。M M2 2蛋蛋白白抑抑制制剂剂主主要要是是通通过过干干扰扰M M2 2蛋蛋白白离离子子通通道道活活性性，抑抑制制病病毒毒穿穿入入宿宿主主细细胞胞，抑抑制制病病毒毒蛋蛋白白加加工工和和RNARNA的的合合成成，干干扰扰病病毒毒的的脱脱壳壳和和成成熟熟病病毒毒的的颗颗粒粒释释放放，从从而而抑抑制制了了病病毒毒的的增增殖殖，同同时时还还能能阻阻断断病病毒毒的的装装配配，不不能形成完整的病毒。能形成完整的病毒。已上市的有金刚烷胺（已上市的有金刚烷胺（6464）和金刚乙胺（）和金刚乙胺（6565）。）。金刚烷胺（金刚烷胺（6464）19661966年上市，多国药典收载，年上市，多国药典收载，抗病毒谱较窄，除对甲型流感病毒有效外，对乙型抗病毒谱较窄，除对甲型流感病毒有效外，对乙型流感病毒、副流感病毒、风疹病毒等感染均无效。流感病毒、副流感病毒、风疹病毒等感染均无效。药物可浓集于肺组织、鼻部分泌物和唾液内，几乎药物可浓集于肺组织、鼻部分泌物和唾液内，几乎全部以原药形式从尿中排出。主要用于甲型流感的全部以原药形式从尿中排出。主要用于甲型流感的防治，有效率达防治，有效率达707090%90%，但但中枢神经毒性较大。中枢神经毒性较大。金金刚刚乙乙胺胺（6565）19871987年年首首次次在在法法国国上上市市，作作用用机机制制与与金金刚刚烷烷胺胺相相似似，半半衰衰期期是是金金刚刚烷烷胺胺的的2 2倍倍（2828h h）。从从尿尿中中排排泄泄的的代代谢谢物物主主要要是是羟羟基基化化合合物物，防防治治甲甲型型流流感感效效果果比比金金刚刚烷烷胺胺略略强强，而而中中枢枢神神经