抗菌药物概述及生素 .ppt

抗菌药物概述抗菌药物概述（徐州医科大学）徐州医科大学）徐州医科大学）徐州医科大学）第一节、化学治疗的概念第一节、化学治疗的概念第一节、化学治疗的概念第一节、化学治疗的概念2 21、抗菌药物、抗菌药物定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。包括：抗生素治病原微生物感染性疾病的药物。包括：抗生素治病原微生物感染性疾病的药物。包括：抗生素治病原微生物感染性疾病的药物。包括：抗生素和人工合成药物。和人工合成药物。和人工合成药物。和人工合成药物。抗生素抗生素(antibiotics)：指由生物包括微生物指由生物包括微生物指由生物包括微生物指由生物包括微生物（如细菌、真菌、放线菌）、植物和动物在内，（如细菌、真菌、放线菌）、植物和动物在内，（如细菌、真菌、放线菌）、植物和动物在内，（如细菌、真菌、放线菌）、植物和动物在内，在其生命活动中所产生的，能在低微浓度下有选在其生命活动中所产生的，能在低微浓度下有选在其生命活动中所产生的，能在低微浓度下有选在其生命活动中所产生的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响其他生物的有机物质。择地抑制或影响其他生物的有机物质。择地抑制或影响其他生物的有机物质。择地抑制或影响其他生物的有机物质。3 3一、名词术语一、名词术语一、名词术语一、名词术语(1)定义定义：用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生：用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物（包括病毒、衣原体、支原体、立克次体、细物（包括病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌）、寄生虫及癌细胞，消除或菌、螺旋体、真菌）、寄生虫及癌细胞，消除或缓解由缓解由它们所引起的疾病。它们所引起的疾病。包括：包括：抗微生物药抗微生物药(antimiczobialdrug)抗寄生虫药抗寄生虫药(antiparasiticdrug)抗癌药抗癌药(anticancerdrug)(2)机体、抗菌药物和病原微生物的关系机体、抗菌药物和病原微生物的关系2.化学治疗化学治疗(chemotherapy,化疗化疗)4 4药 物机 体防治作用与不良反应防治作用与不良反应药效学药效学药动学药动学吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄5 5病原微生物病原微生物抗微生物药抗微生物药抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性抗病能力抗病能力致病作用致病作用 不良反应不良反应体内过程体内过程机机 体体6 63.抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum)窄谱抗菌药与广谱抗菌药窄谱抗菌药与广谱抗菌药4.抗菌活性抗菌活性抑菌药（抑菌药（bacteriostaticdrugs）杀菌药（杀菌药（bactericidaldrugs）最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度）与最低杀菌浓度（MBC）7 75.抗生素后效应（抗生素后效应（postantibioticeffect,PAE)将细菌暴露于高于将细菌暴露于高于将细菌暴露于高于将细菌暴露于高于MICMIC的某种抗菌药物后，再去除抗的某种抗菌药物后，再去除抗的某种抗菌药物后，再去除抗的某种抗菌药物后，再去除抗菌药物后的一定时间内，细菌繁殖不能恢复正常的现菌药物后的一定时间内，细菌繁殖不能恢复正常的现菌药物后的一定时间内，细菌繁殖不能恢复正常的现菌药物后的一定时间内，细菌繁殖不能恢复正常的现象象象象6.6.首次接触效应（首次接触效应（首次接触效应（首次接触效应（firstexposeeffectfirstexposeeffect）抗菌药物在首次接触细菌时具有强大的抗菌作用，再抗菌药物在首次接触细菌时具有强大的抗菌作用，再抗菌药物在首次接触细菌时具有强大的抗菌作用，再抗菌药物在首次接触细菌时具有强大的抗菌作用，再度接触或连续与细菌接触，并不明显增加或再次出现度接触或连续与细菌接触，并不明显增加或再次出现度接触或连续与细菌接触，并不明显增加或再次出现度接触或连续与细菌接触，并不明显增加或再次出现这种明显的效应，需要像个相当长时间以后才会再起这种明显的效应，需要像个相当长时间以后才会再起这种明显的效应，需要像个相当长时间以后才会再起这种明显的效应，需要像个相当长时间以后才会再起作用。作用。作用。作用。8 8二、理想的抗病原微生物药物特性二、理想的抗病原微生物药物特性二、理想的抗病原微生物药物特性二、理想的抗病原微生物药物特性1、对治病微生物高度毒性、对宿主无毒、对治病微生物高度毒性、对宿主无毒或低毒。或低毒。9 9评价指标评价指标化化疗疗指指数数(chemotherapeutic index)LD50/ED50或或安全指数安全指数(safetyindex)LD5/ED95临床价值临床价值药物治疗效果药物治疗效果对机体的毒性对机体的毒性指数指数2.细菌对其不易产生耐药性。细菌对其不易产生耐药性。3.具有优良的药动学特点，最好为速效、具有优良的药动学特点，最好为速效、长效、强效的药物。长效、强效的药物。4.性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏。等破坏。5.使用方便，价格低廉。使用方便，价格低廉。1010本篇所学抗微生物药物本篇所学抗微生物药物 青霉素 头孢烯类 头孢菌素类 头霉烯类 -内酰胺类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类 -内酰胺抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 抗生素 四环素类 氯霉素类 利福霉素类 抗结核药物 多肽类抗微生物药物 其他抗菌药 喹诺酮类 硝咪唑类 合成抗菌药 磺胺类 呋喃类 抗真菌药物 1111第二节、抗菌作用机制第二节、抗菌作用机制第二节、抗菌作用机制第二节、抗菌作用机制1212细菌结构与抗菌药作用部位细菌结构与抗菌药作用部位13131.1.1.1.抑制细胞壁的合成抑制细胞壁的合成抑制细胞壁的合成抑制细胞壁的合成 2.2.2.2.影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性3 3 3 3抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成4.4.4.4.抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成 5.5.5.5.影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢1414 N-N-N-N-N-N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体 N-N-N-N-N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶 合成酶合成酶合成酶合成酶合成酶合成酶 PBPsPBPsPBPsPBPsPBPsPBPsN-N-N-N-N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽 粘肽粘肽粘肽粘肽粘肽粘肽 五肽复合物五肽复合物五肽复合物五肽复合物五肽复合物五肽复合物 脂载体脂载体脂载体脂载体脂载体脂载体 二糖复合物二糖复合物二糖复合物二糖复合物二糖复合物二糖复合物1515抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 胞浆内胞浆内胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外细胞膜外细胞膜外万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性1616多粘菌素多粘菌素多粘菌素多粘菌素两性霉素抗真菌药两性霉素抗真菌药两性霉素抗真菌药两性霉素抗真菌药与与与与GG-菌胞浆膜脂多糖结合菌胞浆膜脂多糖结合菌胞浆膜脂多糖结合菌胞浆膜脂多糖结合与真菌胞浆膜固醇类结合与真菌胞浆膜固醇类结合与真菌胞浆膜固醇类结合与真菌胞浆膜固醇类结合谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸食物食物食物食物食物食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶啶二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸对氨苯甲酸对氨苯甲酸对氨苯甲酸对氨苯甲酸对氨苯甲酸一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位 (PABA)(PABA)(PABA)核酸合成核酸合成核酸合成核酸合成核酸合成核酸合成1717 影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢 磺胺磺胺磺胺磺胺 甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 抑制抑制抑制抑制DNADNA螺旋酶及拓扑异构酶螺旋酶及拓扑异构酶螺旋酶及拓扑异构酶螺旋酶及拓扑异构酶复制受阻复制受阻复制受阻复制受阻DNADNA合成合成合成合成利福平利福平利福平利福平抑制依赖抑制依赖抑制依赖抑制依赖DNADNA的的的的RNARNA多聚酶多聚酶多聚酶多聚酶转录受阻转录受阻转录受阻转录受阻mRNAmRNA 抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成 1818氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类抑抑抑抑制制制制细细细细菌菌菌菌蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合合成成成成1919氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程四环素类四环素类四环素类四环素类通过与通过与通过与通过与 30S30S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合氯霉素类氯霉素类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类通过与通过与通过与通过与 50S 50S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合 大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类2020抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制 作用部位作用部位作用部位作用部位抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成 内酰胺类、万古霉素、异烟肼内酰胺类、万古霉素、异烟肼内酰胺类、万古霉素、异烟肼内酰胺类、万古霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能干扰胞浆膜的功能干扰胞浆膜的功能干扰胞浆膜的功能多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖苷类、糖苷类、糖苷类、糖苷类、林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成抑制核酸合成喹诺酮类、利福平喹诺酮类、利福平喹诺酮类、利福平喹诺酮类、利福平影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢磺胺类磺胺类磺胺类磺胺类 2121第三节、耐药性第三节、耐药性第三节、耐药性第三节、耐药性(resistance)(resistance)2222耐耐耐耐 药药药药 性性性性细菌对药物的敏感性较低或不敏细菌对药物的敏感性较低或不敏细菌对药物的敏感性较低或不敏细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。感，致使药物疗效低或无效。感，致使药物疗效低或无效。感，致使药物疗效低或无效。分分分分天然耐药天然耐药天然耐药天然耐药和和和和获得耐药获得耐药获得耐药获得耐药交叉耐药（交叉耐药（交叉耐药（交叉耐药（crossresistencecrossresistence）指指指指致致致致病病病病微微微微生生生生物物物物对对对对某某某某一一一一种种种种抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物产产产产生生生生耐耐耐耐药药药药性性性性后后后后，对对对对其其其其他他他他作作作作用用用用机机机机制制制制相相相相似似似似的的的的抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物也也也也产生耐药性。产生耐药性。产生耐药性。产生耐药性。2323耐药机制耐药机制耐药机制耐药机制1 1、产生灭活酶、产生灭活酶、产生灭活酶、产生灭活酶（1 1）水解酶（）水解酶（）水解酶（）水解酶（2 2）合成酶）合成酶）合成酶）合成酶2 2、药物靶点改变或被保护药物靶点改变或被保护药物靶点改变或被保护药物靶点改变或被保护3 3、药物积聚减少、药物积聚减少、药物积聚减少、药物积聚减少4 4、其他、其他、其他、其他（1 1）改变代谢途径改变代谢途径改变代谢途径改变代谢途径（2 2）牵制机制（）牵制机制（）牵制机制（）牵制机制（trappingmechanismtrappingmechanism）（3 3）形成细菌生物被膜）形成细菌生物被膜）形成细菌生物被膜）形成细菌生物被膜2424细菌对抗菌药物的耐药性种类细菌对抗菌药物的耐药性种类细菌对抗菌药物的耐药性种类细菌对抗菌药物的耐药性种类1 1、天然耐药性：即染色体介导的耐药性、天然耐药性：即染色体介导的耐药性、天然耐药性：即染色体介导的耐药性、天然耐药性：即染色体介导的耐药性2 2、获得耐药性：通常由质粒介导，易于传播、获得耐药性：通常由质粒介导，易于传播、获得耐药性：通常由质粒介导，易于传播、获得耐药性：通常由质粒介导，易于传播转化转化转化转化受体菌直接摄入外源性受体菌直接摄入外源性受体菌直接摄入外源性受体菌直接摄入外源性DNADNA或质粒或质粒或质粒或质粒转导转导转导转导通过噬菌体传导耐药基因通过噬菌体传导耐药基因通过噬菌体传导耐药基因通过噬菌体传导耐药基因接合接合接合接合菌间通过菌毛直接传递菌间通过菌毛直接传递菌间通过菌毛直接传递菌间通过菌毛直接传递2525第四节第四节 抗菌药物应用的基本原则抗菌药物应用的基本原则2626 药物的合理应用原则药物的合理应用原则 一、抗菌药物的治疗性应用原则二、预防性应用原则三、特殊状况下的应用原则四、抗菌药物的联合应用五、抗菌药物的临床应用的管理2727抗菌药物的治疗性应用原则抗菌药物的治疗性应用原则1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物2、根据病原种类及细菌药敏实验结果、抗菌药物的特点和患者的情况选用抗菌药物2828 抗菌药主要用于：抗菌药主要用于：细细菌菌感感染染，如如细细菌菌感感染染的的支支气气管管炎炎、肺肺炎炎、脑脑膜膜炎炎、心心内内膜膜炎炎、泌泌尿尿道道感感染染、胆胆道道感感染染、烧烧伤伤合合并并感感染染、蜂蜂窝窝织织炎炎、丹丹毒毒淋淋巴巴管管（结结）炎炎等等；立立克克次次体体感感染染的的斑斑疹疹伤伤寒寒、恙恙虫虫病病；肺肺炎炎支支原原体体感感染染的的肺肺炎炎、衣衣原原体体感感染染的的沙沙眼眼和和鹦鹦鹉鹉热热，螺螺旋旋体体感感染染的的钩钩端端螺螺旋旋体体病病和和梅梅毒毒。最最好好需需用用特特效效、窄窄谱谱、低低毒毒的的抗抗菌菌药药物物治治疗疗。避避免免局局部部使使用用，如如皮皮肤肤及及粘粘膜膜等等局局部轻微感染或表浅伤口化脓感染。部轻微感染或表浅伤口化脓感染。对病毒、真菌感染无效。对病毒、真菌感染无效。发热原因不明者，不宜使用抗菌药物。发热原因不明者，不宜使用抗菌药物。不要常规使用广谱抗菌药或新上市的药物。不要常规使用广谱抗菌药或新上市的药物。1常见致病菌的分类 革兰阳性菌 球菌 需氧或兼性厌氧菌(链、葡、肠)厌氧菌（消化球、消化链）无芽胞杆菌 需氧或兼性厌氧菌（李斯特、分枝、棒状）厌氧菌（双歧、丙酸）产芽胞杆菌 需氧菌（炭疽、腊样）厌氧菌（破伤风、肉毒、艰难）3030革兰阴性菌 球菌 需氧菌（奈瑟菌）厌氧菌（韦荣球菌）球杆菌（莫拉菌）杆菌 肠杆菌科需氧或兼性厌氧菌（大肠埃希、志贺、沙门、克雷伯、肠杆菌属）弧菌科细菌（弧菌属、气单胞）绝对需氧菌（葡萄糖非发酵菌：铜绿、不动）绝对厌氧菌（拟杆菌、梭杆菌）其他（布鲁菌、军团菌、螺杆菌）3131病人年龄和肝肾功能状态：病人年龄和肝肾功能状态：A A）年龄：）年龄：抗菌药的选用与病人年龄有较密切的关系抗菌药的选用与病人年龄有较密切的关系四环素类四环素类-四环素牙；四环素牙；氯霉素氯霉素-灰婴综合征；灰婴综合征；磺胺类磺胺类-新生儿核黄疸；新生儿核黄疸；氟喹酮酸类氟喹酮酸类-儿童及青少年软骨损害儿童及青少年软骨损害氨基甙类氨基甙类儿童、老人致第八脑神经损害儿童、老人致第八脑神经损害氟喹酮酸类氟喹酮酸类-中枢神经系统反应在老年人增加。中枢神经系统反应在老年人增加。三、特殊状况下的应用原则三、特殊状况下的应用原则三、特殊状况下的应用原则三、特殊状况下的应用原则 3 3）病人年龄和肝肾功能状态：）病人年龄和肝肾功能状态：B B）孕妇：）孕妇：四环素及利福平四环素及利福平可致畸胎，妊娠后期使用四环素可致畸胎，妊娠后期使用四环素可导致胎儿牙齿及骨发育不良，孕妇静脉滴注较大剂量四可导致胎儿牙齿及骨发育不良，孕妇静脉滴注较大剂量四环素易引起脂肪肝等，妊娠期长期使用环素易引起脂肪肝等，妊娠期长期使用氨基糖苷类氨基糖苷类抗菌药，抗菌药，可引起胎儿第脑神经损害。可引起胎儿第脑神经损害。氟喹酮酸类氟喹酮酸类可通过胎盘亦不可通过胎盘亦不宜选用。宜选用。C C）过敏体质：）过敏体质：抗菌药常可引起过敏反应，抗菌药常可引起过敏反应，青霉素类青霉素类过敏发过敏发生率最高，生率最高，链霉素链霉素过敏者死亡率较高。过敏者死亡率较高。3 3）病人年龄、体质和肝肾功能状态：）病人年龄、体质和肝肾功能状态：D D）肝肾功能状态：肝肾功能状态：应注意药物对肝肾有无损害，另一方面应应注意药物对肝肾有无损害，另一方面应注意药物代谢的可能变化，从而调整用药方案。注意药物代谢的可能变化，从而调整用药方案。对肝脏有损害的抗菌药：对肝脏有损害的抗菌药：四环素四环素类：偶见致死性肝脂肪化；类：偶见致死性肝脂肪化；红霉素酯化剂：红霉素酯化剂：郁胆、肝细胞损害；郁胆、肝细胞损害；利福平（异烟肼）：利福平（异烟肼）：转氨酶升高，郁胆及肝细胞损害；转氨酶升高，郁胆及肝细胞损害；氯霉素：氯霉素：偶见肝细胞性黄疽；偶见肝细胞性黄疽；对肾脏有损害的抗菌药：对肾脏有损害的抗菌药：氨基糖苷类：氨基糖苷类：直接肾小管损害，近曲小管较明显；直接肾小管损害，近曲小管较明显；多粘菌素类多粘菌素类：急性肾小管坏死；：急性肾小管坏死；万古霉素：万古霉素：可逆性肾功能不良；可逆性肾功能不良；两性霉素两性霉素：肾小管变性坏死，远曲小管受损更明显；：肾小管变性坏死，远曲小管受损更明显；头孢菌素类：第一代头孢菌头孢菌素类：第一代头孢菌素多有肾损害，以头孢噻啶最常素多有肾损害，以头孢噻啶最常 见，主要是肾小管损害，与氨基甙类合用可加见，主要是肾小管损害，与氨基甙类合用可加 强肾毒性。强肾毒性。磺胺类磺胺类：易析出结晶，导致血尿。：易析出结晶，导致血尿。庆大霉素庆大霉素+第一代头孢菌素第一代头孢菌素-肾毒性发生率明显增加肾毒性发生率明显增加剂量剂量常采用首剂加倍的给药方案常采用首剂加倍的给药方案疗程及换药：疗程及换药：病人情况好转，且病情不易迁延的急性病人情况好转，且病情不易迁延的急性感染，一般在感染，一般在感染控制后感染控制后2 2天左右即可停天左右即可停药药。如疗效欠佳，急性感染在。如疗效欠佳，急性感染在用药后用药后48487272小时考虑换药。小时考虑换药。3636根据抗菌药物的根据抗菌药物的PD/PK参数指定合理方参数指定合理方案案TMIC时间时间-依赖性抗菌药物依赖性抗菌药物浓度达到阈值后，增加浓度抗菌效果很浓度达到阈值后，增加浓度抗菌效果很少增加少增加内酰胺类、大环内酯类、克林霉素类内酰胺类、大环内酯类、克林霉素类Cmax/MIC Cmax/MIC 浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物随着浓度的增加，抗菌活性增强，但不随着浓度的增加，抗菌活性增强，但不能超过最低毒性剂量能超过最低毒性剂量氨基糖苷类、喹诺酮类氨基糖苷类、喹诺酮类37375）尽量避免局部使用）尽量避免局部使用尽量避免在皮肤黏膜等感染部位的局部应尽量避免在皮肤黏膜等感染部位的局部应用，容易引起过敏反应和耐药性用，容易引起过敏反应和耐药性3838A A A A）联合用药的目的）联合用药的目的）联合用药的目的）联合用药的目的1.发挥药物的协同作用以提高疗效2.延缓或减少耐药性的产生3.扩大抗菌范围3939（二）抗菌药物的联合治疗（二）抗菌药物的联合治疗（二）抗菌药物的联合治疗（二）抗菌药物的联合治疗B B）联合用药指征）联合用药指征1.1.原因未明的严重感染原因未明的严重感染,包括免疫缺陷者的严重感染。包括免疫缺陷者的严重感染。2.2.单一抗菌药物不能控制单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌的需氧菌及厌氧菌混合感染或重症感染。混合感染或重症感染。3.3.需需长程治疗长程治疗,但病原菌但病原菌易易对某些抗菌药物对某些抗菌药物产生耐药性产生耐药性的感染的感染,如结核病如结核病4 4.由于药物协同抗菌作用由于药物协同抗菌作用,联合用药时应将联合用药时应将毒性毒性大的抗菌药物剂大的抗菌药物剂量量减少减少,此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。如如 两性霉素两性霉素B+B+氟胞嘧啶治疗隐球菌脑膜炎。氟胞嘧啶治疗隐球菌脑膜炎。四种结果四种结果四种结果四种结果：增强：两种抗菌药使用的效果较两药相加时更强增强：两种抗菌药使用的效果较两药相加时更强增强：两种抗菌药使用的效果较两药相加时更强增强：两种抗菌药使用的效果较两药相加时更强相加：两药效果之和相加：两药效果之和相加：两药效果之和相加：两药效果之和无关：不超过其中较强者无关：不超过其中较强者无关：不超过其中较强者无关：不超过其中较强者拮抗：较其中较强者单独应用的效果还差拮抗：较其中较强者单独应用的效果还差拮抗：较其中较强者单独应用的效果还差拮抗：较其中较强者单独应用的效果还差（二）抗菌药物的联合治疗（二）抗菌药物的联合治疗（二）抗菌药物的联合治疗（二）抗菌药物的联合治疗抗菌药物按其对细菌的作用可分四大类抗菌药物按其对细菌的作用可分四大类：（1 1）繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类）繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类）繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类）繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类（2 2）静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素类）静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素类）静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素类）静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素类（3 3）速效抑制剂：大环内酯类、四环素类、氯霉素）速效抑制剂：大环内酯类、四环素类、氯霉素）速效抑制剂：大环内酯类、四环素类、氯霉素）速效抑制剂：大环内酯类、四环素类、氯霉素（4 4）慢效抑制剂：磺胺类）慢效抑制剂：磺胺类）慢效抑制剂：磺胺类）慢效抑制剂：磺胺类各类抗菌药合用的可能效果各类抗菌药合用的可能效果：（1 1）（）（）（）（2 2）增强；增强；增强；增强；（1 1）（）（）（）（3 3）拮抗拮抗拮抗拮抗（2 2）（）（）（）（3 3）相加；相加；相加；相加；（1 1）（）（）（）（4 4）无关或相加无关或相加无关或相加无关或相加作用机制相似的药物一般不联合使用，如氯霉素，大环内酯类、林可霉素类均可竞争50S亚基而出现拮抗作用肾毒性药物不联合使用肝毒性药物不联合使用4343抗菌药物的管理抗菌药物的管理分为“非限制使用”、“限制使用”、“特殊使用”药物“特殊使用”药物包括1.四代头孢：头孢吡肟2.碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁3.糖肽类4.抗真菌4444复习题复习题名词解释1、chemotherapeutic index2、MIC和MBC3、postantibiotic effect(PAE)4、cross resistence5、antibiotics6、antibacterical spectrum4545抗菌药物的作用机制有哪几类？各自的代表药物有？对肝脏、肾脏有损害的药物分别有哪些？按其作用性质抗菌药物的分类及其代表药物抗菌药物的联合应用的指征及其合理使用。46464747第三十八章第三十八章-内酰胺类抗生素4848包括包括包括包括1 11 1、青霉素类抗生素、青霉素类抗生素、青霉素类抗生素、青霉素类抗生素2 22 2、头孢菌素类抗生素、头孢菌素类抗生素、头孢菌素类抗生素、头孢菌素类抗生素3 33 3、非典型的、非典型的、非典型的、非典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素49491.与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，阻碍细胞壁粘肽合成。2.激活细菌自溶酶。一、抗菌机制一、抗菌机制5050二、抗菌类型及影响因素二、抗菌类型及影响因素 影响因素 1.穿透屏障 2.酶水解屏障 3.和PBPs 的亲和力51515252一、一、一、一、青霉素类抗生素青霉素类抗生素5353penicillin G抗菌作用与抗菌谱 繁殖期杀菌药 G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 厌氧杆菌等 G-球菌 脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体天天然然青青霉霉素素5454 体内过程 不耐酸不耐酸 主要分布细胞外液及组织间液主要分布细胞外液及组织间液 主要经尿排泄，与主要经尿排泄，与丙磺舒丙磺舒竞争从肾小管竞争从肾小管排泄排泄 临床应用 链球菌感染性疾病链球菌感染性疾病 （肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等）（肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等）脑膜炎奈瑟菌等脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎引起的脑膜炎 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热）螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热）G G+杆菌感染（破伤风、白喉等）杆菌感染（破伤风、白喉等）5555三、细菌耐药机制三、细菌耐药机制 1.产生水解酶 2.-内酰胺酶的“牵制机制”3.PBPs发生改变 4.外膜通透性改变 5.增强药物外排 6.细菌缺乏自溶酶5656名词解释“牵制机制”(trapping mechanism)-内酰胺酶可与某些耐酶-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外隙中，不能到达靶位PBPs发挥抗菌作用。此非水解机制为“牵制机制”（或“陷阱机制”）57571.过敏反应过敏反应（变态反应变态反应）（最为常见）（最为常见）一般过敏反应：药热、药疹等一般过敏反应：药热、药疹等过敏性休克（最严重）过敏性休克（最严重）：表现主要为循表现主要为循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。抢救不及时环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。抢救不及时可危及生命。可危及生命。过敏性休克发生与剂量、给药途径无关过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。【不良反应不良反应】5858致致敏敏物物质质：青青霉霉素素降降解解产产物物青青霉霉噻噻唑唑蛋蛋白白、青青霉霉烯烯酸酸、青青霉霉素素或或6-APA（6-氨氨基基青青霉霉烷烷酸酸）高高分分子子聚聚合合物。物。其其降降解解产产物物作作为为半半抗抗原原，进进入入体体内内后后与与蛋蛋白白质质或或多多肽肽分分子子结结合合成成为为全全抗抗原原，刺刺激激机机体体产产生生抗抗体体，抗抗原原抗抗体结合引起各种类型的过敏反应。体结合引起各种类型的过敏反应。5959详细询问过敏史：详细询问过敏史：皮皮肤肤过过敏敏试试验验：凡凡初初次次注注射射或或停停用用3天天后后再再用用者者，或或用用药药过过程程中中批批号号更更换换时时作作皮皮试试，反应阳性者禁用。反应阳性者禁用。做好急救准备。做好急救准备。一旦出现过敏性休克一旦出现过敏性休克立即停药并皮下或立即停药并皮下或i.m0.1%AD（肾上腺素肾上腺素）0.51.0mg，严重者静注或心内注射，严重者静注或心内注射，必要必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药时可加用糖皮质激素和抗组胺药。吸氧、人。吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压药等工呼吸、同时输液，给予升压药等（问题：作用？）（问题：作用？）防治措施：防治措施：60602.2.赫氏反应赫氏反应(herxheimer reaction)(herxheimer reaction)：用用青霉素青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽等疾治疗梅毒、钩端螺旋体、炭疽等疾病过程中出现全身不适、寒战、发热、心病过程中出现全身不适、寒战、发热、心率加快等症状。一般于率加快等症状。一般于12-24h12-24h后消失。原后消失。原因：可能是螺旋体与患者体内相应抗体形因：可能是螺旋体与患者体内相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放致热源有关。成免疫复合物或螺旋体释放致热源有关。3.3.局局部部刺刺激激：i.mi.m引引起起局局部部疼疼痛痛、红红肿肿、硬结。硬结。4 4水水电电解解质质紊紊乱乱 钾钾、钠钠盐盐大大量量静静脉脉注注射易引起高血钾、高血钠症。射易引起高血钾、高血钠症。6161二二半合成青霉素半合成青霉素 青霉素青霉素G杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐酸，金葡菌易耐药及有过敏反应，故进行结构改酸，金葡菌易耐药及有过敏反应，故进行结构改造得到多种半合成青霉素。造得到多种半合成青霉素。青青霉霉素素V（苯苯氧氧甲甲青青霉霉素素），抗菌弱，不宜用于严重感染。抗菌弱，不宜用于严重感染。2.2.耐酸耐酸耐酶耐酶青霉素青霉素1.1.耐酸耐酸苯唑西林、氯唑西林、双氯西林苯唑西林、氯唑西林、双氯西林耐耐酶酶主主要要用用于于耐耐青青霉霉素素G的的金金葡葡菌菌感感染染,双双氯氯西西林林最最强强。（MRSA，耐甲氧西林金葡菌，机制？治疗？），耐甲氧西林金葡菌，机制？治疗？）耐酸耐酸口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。62623.3.广谱青霉素广谱青霉素对对G+、G-均有杀菌作用，均有杀菌作用，耐酸不耐酶耐酸不耐酶，可口服。可口服。氨氨苄苄西西林林：食食物物干干扰扰其其吸吸收收，宜宜空空腹腹口口服服。主主要要用用于于上上呼呼吸吸道道感感染染、泌泌尿尿道道感感染染尿尿路路及及单单核核细细胞胞增增多多性性李李斯斯特特菌菌引引起起的的脑脑膜膜炎炎。与与青青霉霉素素G有有交交叉过敏。叉过敏。阿阿莫莫西西林林（羟羟氨氨苄苄西西林林）：耐耐酸酸力力强强，口口服服吸吸收收好好，抗抗菌菌谱谱和和活活性性与与氨氨苄苄西西林林相相似似。血血药药浓浓度度高高，易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。4.4.抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）青霉素抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）青霉素羧羧苄苄西西林林、磺磺苄苄西西林林、哌哌拉拉西西林林等等、替卡西林。替卡西林。特点：除对特点：除对G+、G-菌均有作用外，菌均有作用外，对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用强对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用强5.5.主要用于主要用于G-菌的青霉素类菌的青霉素类美西林、替莫西林美西林、替莫西林主要用于主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用，感染），对某些肠球菌有较好作用，对绿脓杆菌无效。对绿脓杆菌无效。6363二、二、二、二、头孢菌素类抗生头孢菌素类抗生头孢菌素类抗生头孢菌素类抗生素素素素6464第三节第三节头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 与青霉素与青霉素G G比特点：比特点：化化学学结结构构相相似似，均均有有一一个个内内酰酰胺胺环环。理理化化特特性性相相似似，抗抗菌菌机机制制相相同同。抗抗菌菌谱谱较较广广。对对内内酰酰胺胺酶酶有有不不同同程程度度的的稳稳定定性性。过过敏敏反反应应较较少少，与青霉素仅部分交叉过敏。与青霉素仅部分交叉过敏。6565药 物抗 菌 谱 对-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代 噻吩、唑啉氨苄、拉啶G+菌部分稳定较大耐青霉素金葡菌感染第二代呋辛、孟多克洛G+菌、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代噻肟、他定曲松、哌酮G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定基本无尿路感染严重感染第四代吡肟、匹罗 G+菌、G-菌高度稳定无其它耐药细菌感染一、药物发展趋势一、药物发展趋势6666第第一一代代：对对G+菌菌作作用用较较第第二二、三三代代强强，对对G-菌菌效效果果差差，对对-内内酰酰胺胺酶酶不不稳稳定定，对对肾肾脏脏有有一一定定毒毒性性。对对铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌。厌厌氧氧菌菌无无效效。主主要要用用于于G+菌菌、耐耐青青霉霉素素G金金葡葡菌菌感感染染，临临床床主主要要用用于于轻轻、中中度度感感染染（如如呼呼吸吸道道、尿尿路路、皮皮肤肤及及软软组组织织感感染染）。常常用用头头孢孢氨氨苄苄、头头孢孢拉定、头孢唑啉，头孢噻吩。拉定、头孢唑啉，头孢噻吩。第第二二代代：对对G+菌菌作作用用较较第第一一代代稍稍弱弱，对对G-菌菌作作用用明明显显增增强强。对对多多种种-内内酰酰胺胺酶酶较较稳稳定定，肾肾毒毒性性较较第第一一代代低低。对对厌厌氧氧菌菌有有一一定定疗疗效效，对对铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌无无效效。临临床床可可作作为为G-菌菌感感染染的的首首选选药药。常常用用头头孢孢呋呋辛辛、头头孢孢孟孟多多、头头孢孢克洛。克洛。6767第三代：第三代：对对G+菌作用不及第一、二代，对菌作用不及第一、二代，对G-菌包括肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌有效。菌包括肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌有效。对对-内内酰酰胺胺酶酶有有较较高高稳稳定性，定性，对肾脏对肾脏基本无基本无毒性。抗菌毒性。抗菌谱谱增增宽宽，对铜绿对铜绿假假单单胞菌和胞菌和厌厌氧氧菌有一定抗菌作用，菌有一定抗菌作用，组织组织穿透力穿透力强强，分布广。，分布广。临临床用于尿路感染及危及生命的床用于尿路感染及危及生命的败血症、脑败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等严重感染。膜炎、骨髓炎、肺炎等严重感染。常用常用头孢头孢噻肟噻肟、头孢哌酮，、头孢哌酮，头孢他定头孢他定。第四代：第四代：对对G+G+和和G-G-均有高效，均有高效，对对-内内酰酰胺胺酶酶高高度度稳稳定，无定，无肾肾毒性。毒性。对对MRSA、MRSE无效。无效。用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染。重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染。常常用头孢吡肟、头孢匹罗。为用头孢吡肟、头孢匹罗。为“特殊使用药物特殊使用药物”6868【不良反应不良反应】毒性低，不良反应少。毒性低，不良反应少。常常见见过过敏敏、过过敏敏性性皮皮疹疹及及荨荨麻麻疹疹、发发热热多多见见，少少数数过过敏敏性性休休克克。与与青青霉霉素素类类有有部部分分交交叉叉过过敏敏。速速发发性性青青霉霉素素过过敏敏患患者者禁禁用用头头孢孢菌菌素素类类药药物物。i.v致致静静脉脉炎炎，口口服服胃肠道反应。胃肠道反应。第第一一代代头头孢孢菌菌素素（头头孢孢噻噻啶啶）大大剂剂量量使使用用时时，可可致致肾肾毒毒性性。与与氨氨基基糖糖苷苷类类使使用用有有肾毒性协同作用。肾毒性协同作用。6969头头孢孢孟孟多多、头头孢孢哌哌酮酮、拉拉氧氧头头孢孢大大剂剂量量使使用用出出现现低低凝凝血血酶酶原原症症和和双双硫硫仑仑反反应应。出血时可用维生素出血时可用维生素K和新鲜血浆治疗。和新鲜血浆治疗。使使用用第第三三、四四代代偶偶见见二二重重感感染染或或肠肠球球菌菌、绿脓杆菌、念珠菌增殖现象。绿脓杆菌、念珠菌增殖现象。第四代对肾脏损害目前未见有报道。第四代对肾脏损害目前未见有报道。7070三、非典型非典型-内酰胺类抗类抗生素生素7171（一）头霉素类（一）头霉素类抗菌谱广，对革兰阴性菌作用较强，对多种抗菌谱广，对革兰阴性菌作用较强，对多种-内酰胺酶稳定。目前广泛应用有内酰胺酶稳定。目前广泛应用有头孢西丁头孢西丁，抗，抗菌谱与抗菌活性与第二代头孢菌素类似，对厌氧菌谱与抗菌活性与第二代头孢菌素类似，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌有良好作用，适用于盆腔感染、菌包括脆弱拟杆菌有良好作用，适用于盆腔感染、妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌混合感染。妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌混合感染。（二）氧头孢烯类（二）氧头孢烯类抗菌谱广，抗菌活性与第三代头孢噻肟相仿，抗菌谱广，抗菌活性与第三代头孢噻肟相仿，对革兰阳性和阴性菌及厌氧菌，尤其脆弱拟杆菌对革兰阳性和阴性菌及厌氧菌，尤其脆弱拟杆菌的作用强，对的作用强，对-内酰胺酶极稳定，拉氧头孢可致内酰胺酶极稳定，拉氧头孢可致明显出血和双硫仑样反应，氟氧头孢无。明显出血和双硫仑样反应，氟氧头孢无。7272(三）碳青霉烯类三）碳青霉烯类抗菌谱最广抗菌谱最广抗菌活性最强抗菌活性最强机制：机制：PBPs亚胺培南（亚胺硫霉素）具有高效、抗菌谱亚胺培南（亚胺硫霉素）具有高效、抗菌谱广、耐酶等特点。