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LOGO杨杨 芳芳 药物毒理学药物毒理学1 L第二讲第二讲第二讲第二讲第三章第三章第三章第三章 药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成二、红细胞的毒性作用二、红细胞的毒性作用二、红细胞的毒性作用二、红细胞的毒性作用三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤第四章第四章第四章第四章 药物对免疫系统的影响药物对免疫系统的影响药物对免疫系统的影响药物对免疫系统的影响 2L概述概述概述概述 血液系统由血液与造血器官组成。药物可影响血液血液系统由血液与造血器官组成。药物可影响血液血液系统由血液与造血器官组成。药物可影响血液血液系统由血液与造血器官组成。药物可影响血液的形成和功能，导致药物的形成和功能，导致药物的形成和功能，导致药物的形成和功能，导致药物血液毒性血液毒性血液毒性血液毒性(hematotoxicityhematotoxicity)通常药物对血液毒性主要涉及到通常药物对血液毒性主要涉及到通常药物对血液毒性主要涉及到通常药物对血液毒性主要涉及到血细胞的血细胞的血细胞的血细胞的功能功能功能功能和血细胞的和血细胞的和血细胞的和血细胞的生成生成生成生成两个方面。也要考虑两个方面。也要考虑两个方面。也要考虑两个方面。也要考虑药物对骨髓、肾脏、脾、淋巴等的毒性。药物对骨髓、肾脏、脾、淋巴等的毒性。药物对骨髓、肾脏、脾、淋巴等的毒性。药物对骨髓、肾脏、脾、淋巴等的毒性。血液系统的主要功能：血液系统的主要功能：血液系统的主要功能：血液系统的主要功能：1 1 1 1）运输功能（）运输功能（）运输功能（）运输功能（O O O O2 2 2 2、COCOCOCO2 2 2 2、营养物质、代谢产物、激、营养物质、代谢产物、激、营养物质、代谢产物、激、营养物质、代谢产物、激素等）素等）素等）素等）2 2 2 2）免疫功能）免疫功能）免疫功能）免疫功能 3 3 3 3）防御功能：生理性止血和血液凝固）防御功能：生理性止血和血液凝固）防御功能：生理性止血和血液凝固）防御功能：生理性止血和血液凝固 4 4 4 4）缓冲与调节功能缓冲与调节功能缓冲与调节功能缓冲与调节功能3L一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成血液毒性（血液毒性（hematotoxicity)v1.1.概念概念 药物对血液的形成和功能的影响药物对血液的形成和功能的影响v2.2.内容内容 对红细胞的毒性作用对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用对血小板的毒性作用 骨髓抑制骨髓抑制 4L一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成v血细胞的生成血细胞的生成 1.1.造血器官：骨髓、造血器官：骨髓、(肝、脾）肝、脾）2.2.造血过程（造血过程（图图3-13-1、图图3-23-2）淋巴细胞库多能干细胞库原红细胞 原粒细胞原巨核细胞血小板（200109/L 400109/L）红细胞（4.55.51012/L3.84.61012/L）网织红细胞白细胞（410109/L）从骨髓中释放图图图图3-3-3-3-1 1 1 1 血液形成血液形成血液形成血液形成5L一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成白细胞吞噬细胞粒细胞中性粒细胞(95%)（4.3109/L）嗜酸性粒细胞(4%)（0.2109/L）嗜碱性粒细胞(1%)（0.07109/L）单核细胞（血液）巨噬细胞（肝、脾、骨髓）淋巴细胞T细胞（胸腺，细胞免疫）B细胞（骨髓，体液免疫）图图图图3-3-3-3-2 2 2 2 血液形成血液形成血液形成血液形成6L一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成 骨髓产生血细胞的过程高度依赖许多生长骨髓产生血细胞的过程高度依赖许多生长骨髓产生血细胞的过程高度依赖许多生长骨髓产生血细胞的过程高度依赖许多生长因子，也同时受这些因子的控制。促红细胞因子，也同时受这些因子的控制。促红细胞因子，也同时受这些因子的控制。促红细胞因子，也同时受这些因子的控制。促红细胞生成素生成素生成素生成素(EPO)(EPO)(EPO)(EPO)主要与红细胞的分化与成熟有关。主要与红细胞的分化与成熟有关。主要与红细胞的分化与成熟有关。主要与红细胞的分化与成熟有关。主要促进晚期红系祖细胞的增殖并向形态可主要促进晚期红系祖细胞的增殖并向形态可主要促进晚期红系祖细胞的增殖并向形态可主要促进晚期红系祖细胞的增殖并向形态可识别的前体细胞分化，也能加速前体细胞的识别的前体细胞分化，也能加速前体细胞的识别的前体细胞分化，也能加速前体细胞的识别的前体细胞分化，也能加速前体细胞的增殖、分化并促进骨髓释放网织红细胞。增殖、分化并促进骨髓释放网织红细胞。增殖、分化并促进骨髓释放网织红细胞。增殖、分化并促进骨髓释放网织红细胞。7L 白细胞形成同样有赖于各种生长因子的刺激和调白细胞形成同样有赖于各种生长因子的刺激和调节，这些因子也称为造血生长因子节，这些因子也称为造血生长因子(hematopoietic growth factor,HGF)，是由淋巴细胞、单核，是由淋巴细胞、单核-巨噬巨噬细胞、内皮细胞和成纤维母细胞生成并分泌的一类细胞、内皮细胞和成纤维母细胞生成并分泌的一类糖蛋白。由于有些造血生长因子在体外可刺激造血糖蛋白。由于有些造血生长因子在体外可刺激造血细胞生成集落，故又称为集落刺激因子细胞生成集落，故又称为集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成8L二二二二二二、对红细胞的直接毒性作用对红细胞的直接毒性作用对红细胞的直接毒性作用对红细胞的直接毒性作用对红细胞的直接毒性作用对红细胞的直接毒性作用v基本类型：基本类型：1 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血v结果：红细胞运输氧功能降低结果：红细胞运输氧功能降低9Lv（一）化学源性低氧症（一）化学源性低氧症 1.1.一氧化碳中毒一氧化碳中毒 竞争性地抑制竞争性地抑制O O2 2和血红蛋白的结合和血红蛋白的结合 中毒机理是一氧化碳与血红蛋白的亲合力比氧与中毒机理是一氧化碳与血红蛋白的亲合力比氧与血红蛋白的亲合力高血红蛋白的亲合力高200200300300倍，所以一氧化碳极倍，所以一氧化碳极易与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白，失去携氧易与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白，失去携氧能力，造成组织窒息。能力，造成组织窒息。高浓度高浓度COCO可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结合，抑制酶活性，影响细胞呼吸和氧化过程，阻碍合，抑制酶活性，影响细胞呼吸和氧化过程，阻碍氧的利用。氧的利用。二二二二二二、对红细胞的直接毒性作用对红细胞的直接毒性作用对红细胞的直接毒性作用对红细胞的直接毒性作用对红细胞的直接毒性作用对红细胞的直接毒性作用10L二二二二二二、对红细胞的直接毒性作用对红细胞的直接毒性作用对红细胞的直接毒性作用对红细胞的直接毒性作用对红细胞的直接毒性作用对红细胞的直接毒性作用2.2.高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症(Methemoglobinemia，MHb)v 高铁血红蛋白血症是一组比较少见的代谢性疾高铁血红蛋白血症是一组比较少见的代谢性疾高铁血红蛋白血症是一组比较少见的代谢性疾高铁血红蛋白血症是一组比较少见的代谢性疾病，其特点为红细胞中高铁血红蛋白的含量超过病，其特点为红细胞中高铁血红蛋白的含量超过病，其特点为红细胞中高铁血红蛋白的含量超过病，其特点为红细胞中高铁血红蛋白的含量超过正常以致发生紫绀。正常氧合与脱氧血红蛋白含正常以致发生紫绀。正常氧合与脱氧血红蛋白含正常以致发生紫绀。正常氧合与脱氧血红蛋白含正常以致发生紫绀。正常氧合与脱氧血红蛋白含二价铁，才能起到转运氧的作用，若血红蛋白中二价铁，才能起到转运氧的作用，若血红蛋白中二价铁，才能起到转运氧的作用，若血红蛋白中二价铁，才能起到转运氧的作用，若血红蛋白中的二价铁氧化成三价铁，则失去转运氧的作用，的二价铁氧化成三价铁，则失去转运氧的作用，的二价铁氧化成三价铁，则失去转运氧的作用，的二价铁氧化成三价铁，则失去转运氧的作用，血液呈巧克力颜色。血液呈巧克力颜色。血液呈巧克力颜色。血液呈巧克力颜色。11Lv1.1.1.1.先天性酶缺陷所致的高铁血红蛋白血症先天性酶缺陷所致的高铁血红蛋白血症先天性酶缺陷所致的高铁血红蛋白血症先天性酶缺陷所致的高铁血红蛋白血症 由于红细胞内二磷酸吡啶核苷酸黄递酶缺乏，致红由于红细胞内二磷酸吡啶核苷酸黄递酶缺乏，致红由于红细胞内二磷酸吡啶核苷酸黄递酶缺乏，致红由于红细胞内二磷酸吡啶核苷酸黄递酶缺乏，致红细胞内高铁血红蛋白还原为血红蛋白的速度减慢，细胞内高铁血红蛋白还原为血红蛋白的速度减慢，细胞内高铁血红蛋白还原为血红蛋白的速度减慢，细胞内高铁血红蛋白还原为血红蛋白的速度减慢，高铁血红蛋白的含量可高达高铁血红蛋白的含量可高达高铁血红蛋白的含量可高达高铁血红蛋白的含量可高达50505050以上。以上。以上。以上。v2.2.2.2.先天性高铁血红蛋白血症合并血红蛋白先天性高铁血红蛋白血症合并血红蛋白先天性高铁血红蛋白血症合并血红蛋白先天性高铁血红蛋白血症合并血红蛋白M M M M病病病病 是一种先天性家族性高铁血红蛋白血症，病人血红是一种先天性家族性高铁血红蛋白血症，病人血红是一种先天性家族性高铁血红蛋白血症，病人血红是一种先天性家族性高铁血红蛋白血症，病人血红蛋白肽链中的一个组氨酸被酪氨酸所取代。蛋白肽链中的一个组氨酸被酪氨酸所取代。蛋白肽链中的一个组氨酸被酪氨酸所取代。蛋白肽链中的一个组氨酸被酪氨酸所取代。v3.3.3.3.药物所致的高铁血红蛋白血症药物所致的高铁血红蛋白血症药物所致的高铁血红蛋白血症药物所致的高铁血红蛋白血症 二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用12Lv 一些药物能直接氧化血红蛋白使其中的二价铁一些药物能直接氧化血红蛋白使其中的二价铁变成三价铁而转变成正铁血红蛋白。变成三价铁而转变成正铁血红蛋白。v代表药物：伯氨喹、非那西丁代表药物：伯氨喹、非那西丁v作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨苯乙醚通过羟化，作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨苯乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状出现发绀等缺氧症状。二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用13Lv3.3.氧化溶血氧化溶血 原因：原因：1 1）服用）服用“氧化性氧化性”药物如非那西丁药物如非那西丁 2 2）出现）出现异常血红蛋白异常血红蛋白M M或或H H 3 3）有）有G-6-PDG-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等磺胺类、亚甲蓝等最终产生硫血红素珠蛋白最终产生硫血红素珠蛋白二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用14Lv机制：机制：葡萄糖葡萄糖6-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶(G-6-PD)(G-6-PD)缺乏，红细胞不缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽能维持足够量还原型谷胱甘肽(GSH)(GSH)，所以氧化型，所以氧化型药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀成使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀成海因海因小体小体(Heinz bodies)。二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用15Lv（二）组织毒低氧症（二）组织毒低氧症（histotxic hypoxia)是化学物质间接引起的红细胞毒性。是化学物质间接引起的红细胞毒性。氰化物和硫化物中毒氰化物和硫化物中毒 机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用16Lv1.1.高铁血红蛋白形成剂：亚硝酸钠、甲苯胺蓝等。高铁血红蛋白形成剂：亚硝酸钠、甲苯胺蓝等。高铁高铁HbHb夺取与细胞色素氧化酶结合的氰离子（夺取与细胞色素氧化酶结合的氰离子（CNCN），形成氰化高铁），形成氰化高铁HbHb，使细胞色素氧化酶活性，使细胞色素氧化酶活性恢复。恢复。v2.2.供硫基：供硫基：Na Na2 2S S2 2O O3 3+CN+CN SCNSCN+Na+Na2 2SOSO3 3v3.3.氰化物络合剂：羟钴胺、氯钴胺，这类药物与氰化物络合剂：羟钴胺、氯钴胺，这类药物与CNCN结合成无毒的氰钴胺。结合成无毒的氰钴胺。二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用氰化物中毒的解毒药物氰化物中毒的解毒药物17Lv（三）药物等对血液的其它毒性（三）药物等对血液的其它毒性 铅中毒铅中毒v机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶，影响影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中原卟啉积聚。原卟啉积聚。v治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTAEDTA、二巯、二巯基丙醇基丙醇等。等。二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用二、对红细胞的直接毒性作用18L三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤v（一）（一）骨髓抑制骨髓抑制(bone marrow suppression)v临床症状：血小板计数降低所致的出血；由于贫临床症状：血小板计数降低所致的出血；由于贫血引起疲劳和心血管呼吸系统参数改变，同时对血引起疲劳和心血管呼吸系统参数改变，同时对各种炎症过程敏感性提高各种炎症过程敏感性提高。血小板减少症血小板减少症1 1）血小板生成减少：骨髓抑制）血小板生成减少：骨髓抑制肿瘤化疗药肿瘤化疗药2 2）血小板破坏增多：免疫介导）血小板破坏增多：免疫介导青霉素、奎尼丁、血小青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂板抑制剂再生障碍性贫血再生障碍性贫血 最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。引起药物：氯霉素、苯等引起药物：氯霉素、苯等19Lv粒细胞减少症粒细胞减少症 1 1）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保泰松）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保泰松 2 2）对功能的影响：少见，如糖皮质激素）对功能的影响：少见，如糖皮质激素三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤20Lv（二）化学源性白血病（二）化学源性白血病 引起的主要白血病：引起的主要白血病：AMLAML（急性骨髓性白血病（急性骨髓性白血病)、MDSMDS（骨髓增生异常综合征）（骨髓增生异常综合征）致白血病物质：烷化剂、苯致白血病物质：烷化剂、苯v可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、制、DNADNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等抑制基因灭活等三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤21L三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤（二）化学源性白血病（二）化学源性白血病 引起的主要白血病：引起的主要白血病：AMLAML（急性骨髓性白血病）、（急性骨髓性白血病）、MDSMDS（骨髓增生异常综合征）（骨髓增生异常综合征）v致白血病物质：烷化剂、苯致白血病物质：烷化剂、苯v可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、制、DNADNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等抑制基因灭活等22L第四章第四章第四章第四章第四章第四章 药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用v概述概述概述概述 免疫系统对于防御病原体入侵和维持机体自免疫系统对于防御病原体入侵和维持机体自免疫系统对于防御病原体入侵和维持机体自免疫系统对于防御病原体入侵和维持机体自身的稳态有十分重要作用。早在身的稳态有十分重要作用。早在身的稳态有十分重要作用。早在身的稳态有十分重要作用。早在20202020世纪初人们就世纪初人们就世纪初人们就世纪初人们就注意到与化学物质职业接触有关的免疫损伤现象，注意到与化学物质职业接触有关的免疫损伤现象，注意到与化学物质职业接触有关的免疫损伤现象，注意到与化学物质职业接触有关的免疫损伤现象，还发现不少食品、药品、香料及日用品能引起过还发现不少食品、药品、香料及日用品能引起过还发现不少食品、药品、香料及日用品能引起过还发现不少食品、药品、香料及日用品能引起过敏反应。进一步研究发现，化学药物对对免疫系敏反应。进一步研究发现，化学药物对对免疫系敏反应。进一步研究发现，化学药物对对免疫系敏反应。进一步研究发现，化学药物对对免疫系统的影响出现早，且个体差异大统的影响出现早，且个体差异大统的影响出现早，且个体差异大统的影响出现早，且个体差异大23L概述概述概述概述v免疫毒理学免疫毒理学免疫毒理学免疫毒理学(immunotoxicologyimmunotoxicology)研究范畴：从预研究范畴：从预研究范畴：从预研究范畴：从预防的目的出发，应用毒理学和免疫学的理论及实防的目的出发，应用毒理学和免疫学的理论及实防的目的出发，应用毒理学和免疫学的理论及实防的目的出发，应用毒理学和免疫学的理论及实践手段，研究外来化学物等对机体免疫系统结构践手段，研究外来化学物等对机体免疫系统结构践手段，研究外来化学物等对机体免疫系统结构践手段，研究外来化学物等对机体免疫系统结构和功能的影响及其机制，建立和使用灵敏、快速、和功能的影响及其机制，建立和使用灵敏、快速、和功能的影响及其机制，建立和使用灵敏、快速、和功能的影响及其机制，建立和使用灵敏、快速、特异的免疫损伤检测方法，评价化学物的免疫毒特异的免疫损伤检测方法，评价化学物的免疫毒特异的免疫损伤检测方法，评价化学物的免疫毒特异的免疫损伤检测方法，评价化学物的免疫毒性和针对其损害的防治措施性和针对其损害的防治措施性和针对其损害的防治措施性和针对其损害的防治措施24L一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学v免疫反应生物学免疫反应生物学免疫反应生物学免疫反应生物学(biology of the immune response)biology of the immune response)免疫系统：是机体执行免疫应答及免疫功能的一免疫系统：是机体执行免疫应答及免疫功能的一免疫系统：是机体执行免疫应答及免疫功能的一免疫系统：是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统个重要系统个重要系统个重要系统。基本功能：基本功能：1 1）免疫防御功能；）免疫防御功能；2 2）免疫监视功能；）免疫监视功能；3 3）免疫耐受免疫耐受；4 4）免疫调节功能）免疫调节功能组成：如图所示组成：如图所示25L免疫系统免疫系统免疫系统免疫系统免疫器官免疫器官免疫器官免疫器官免疫组织免疫组织免疫细胞免疫细胞免疫细胞免疫细胞免疫分子免疫分子免疫分子免疫分子中枢中枢中枢中枢外周外周外周外周粘膜相关粘膜相关粘膜相关粘膜相关淋巴组织淋巴组织淋巴组织淋巴组织T T T T淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞自然杀伤细胞自然杀伤细胞自然杀伤细胞自然杀伤细胞单核吞噬细胞单核吞噬细胞单核吞噬细胞单核吞噬细胞细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子抗体抗体抗体抗体补体补体补体补体B B淋巴细胞淋巴细胞骨髓骨髓骨髓骨髓胸腺胸腺胸腺胸腺脾脾脾脾淋巴结淋巴结淋巴结淋巴结一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学26Lv（一）免疫器官（一）免疫器官（一）免疫器官（一）免疫器官 1 1 1 1、中枢免疫器官：骨髓、胸腺、中枢免疫器官：骨髓、胸腺、中枢免疫器官：骨髓、胸腺、中枢免疫器官：骨髓、胸腺 骨髓：骨髓：骨髓：骨髓：B B B B细胞发育成熟细胞发育成熟细胞发育成熟细胞发育成熟 胸腺：胸腺：胸腺：胸腺：T T T T细胞发育成熟细胞发育成熟细胞发育成熟细胞发育成熟 如果药物影响骨髓、胸腺等器官，可对体液免如果药物影响骨髓、胸腺等器官，可对体液免如果药物影响骨髓、胸腺等器官，可对体液免如果药物影响骨髓、胸腺等器官，可对体液免 疫和细胞性免疫均产生毒性反应疫和细胞性免疫均产生毒性反应疫和细胞性免疫均产生毒性反应疫和细胞性免疫均产生毒性反应 一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学2 2 2 2、外周免疫器官：淋巴结、脾、粘膜相关的淋、外周免疫器官：淋巴结、脾、粘膜相关的淋、外周免疫器官：淋巴结、脾、粘膜相关的淋、外周免疫器官：淋巴结、脾、粘膜相关的淋巴组织巴组织巴组织巴组织 淋巴结功能：淋巴结功能：淋巴结功能：淋巴结功能：(1)(1)(1)(1)滤过和净化作用滤过和净化作用滤过和净化作用滤过和净化作用 (2)(2)(2)(2)免疫应答场所免疫应答场所免疫应答场所免疫应答场所27L一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学v 3 3 3 3、淋巴细胞再循环：成熟淋巴细胞进入外周、淋巴细胞再循环：成熟淋巴细胞进入外周、淋巴细胞再循环：成熟淋巴细胞进入外周、淋巴细胞再循环：成熟淋巴细胞进入外周免疫器官后，不同种类的淋巴细胞定位于淋巴器免疫器官后，不同种类的淋巴细胞定位于淋巴器免疫器官后，不同种类的淋巴细胞定位于淋巴器免疫器官后，不同种类的淋巴细胞定位于淋巴器官不同部位，其中某些淋巴细胞还可离开淋巴器官不同部位，其中某些淋巴细胞还可离开淋巴器官不同部位，其中某些淋巴细胞还可离开淋巴器官不同部位，其中某些淋巴细胞还可离开淋巴器官，进入淋巴液、血液，在体内游走，最后携带官，进入淋巴液、血液，在体内游走，最后携带官，进入淋巴液、血液，在体内游走，最后携带官，进入淋巴液、血液，在体内游走，最后携带抗原返回淋巴器官，这一过程称为淋巴细胞再循抗原返回淋巴器官，这一过程称为淋巴细胞再循抗原返回淋巴器官，这一过程称为淋巴细胞再循抗原返回淋巴器官，这一过程称为淋巴细胞再循环。环。环。环。v 意义：意义：意义：意义：（1 1 1 1）增加淋巴细胞与抗原接触机会；增加淋巴细胞与抗原接触机会；增加淋巴细胞与抗原接触机会；增加淋巴细胞与抗原接触机会；（2 2 2 2）激发免疫应答；）激发免疫应答；）激发免疫应答；）激发免疫应答；（3 3 3 3）更新和补充循环池的淋巴细胞。）更新和补充循环池的淋巴细胞。）更新和补充循环池的淋巴细胞。）更新和补充循环池的淋巴细胞。28L（二）（二）淋巴细胞淋巴细胞免疫细胞分类免疫细胞分类淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞单核巨噬细胞单核巨噬细胞单核巨噬细胞单核巨噬细胞其它细胞其它细胞其它细胞其它细胞T T T T细胞细胞细胞细胞B B B B细胞细胞细胞细胞NKNKNKNK细胞细胞细胞细胞一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学29Lv1 1 1 1、T T T T细胞细胞细胞细胞 胸腺依赖性淋巴细胞胸腺依赖性淋巴细胞胸腺依赖性淋巴细胞胸腺依赖性淋巴细胞 表面标志表面标志表面标志表面标志 T T T T细胞抗原受体（细胞抗原受体（细胞抗原受体（细胞抗原受体（TCRTCRTCRTCR）；）；）；）；簇分化抗原（簇分化抗原（簇分化抗原（簇分化抗原（CDCDCDCD）；其它表面标志（组织相容性抗原、病毒受体等）其它表面标志（组织相容性抗原、病毒受体等）其它表面标志（组织相容性抗原、病毒受体等）其它表面标志（组织相容性抗原、病毒受体等）T T细胞亚群细胞亚群 辅助性辅助性T T细胞（细胞（T TH H）：）：CD4 CD4/CD8/CD8 细胞毒性细胞毒性T T细胞（细胞（T TC C）：）：CD4 CD4/CD8/CD8 一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学30Lv2 2、B B细胞细胞 骨髓依赖性淋巴细胞骨髓依赖性淋巴细胞 功能：产生抗体、主导体液免疫功能：产生抗体、主导体液免疫v3 3、NKNK细胞：来源于骨髓前体细胞细胞：来源于骨髓前体细胞 功能：非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞功能：非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞（三）免疫辅佐细胞（三）免疫辅佐细胞（三）免疫辅佐细胞（三）免疫辅佐细胞（accessory cellaccessory cell）帮助淋巴细胞活化的细胞帮助淋巴细胞活化的细胞帮助淋巴细胞活化的细胞帮助淋巴细胞活化的细胞 特点：（特点：（特点：（特点：（1 1 1 1）表达）表达）表达）表达MHC IIMHC IIMHC IIMHC II类分子；类分子；类分子；类分子；（2 2 2 2）具有吞噬作用）具有吞噬作用）具有吞噬作用）具有吞噬作用 功能：递呈抗原，活化功能：递呈抗原，活化功能：递呈抗原，活化功能：递呈抗原，活化T T T T细胞细胞细胞细胞一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学31Lv（四）细胞因子（四）细胞因子（四）细胞因子（四）细胞因子（cytoknescytoknes，CKCKCKCK）是由免疫细胞和是由免疫细胞和是由免疫细胞和是由免疫细胞和某些非免疫细胞某些非免疫细胞某些非免疫细胞某些非免疫细胞经刺激而合经刺激而合经刺激而合经刺激而合成、分泌的一类生物活性物质。成、分泌的一类生物活性物质。成、分泌的一类生物活性物质。成、分泌的一类生物活性物质。主要有：主要有：主要有：主要有：白细胞介素、干扰素、造血生长因白细胞介素、干扰素、造血生长因白细胞介素、干扰素、造血生长因白细胞介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等。子、肿瘤坏死因子等。子、肿瘤坏死因子等。子、肿瘤坏死因子等。功能：调节免疫应答、诱导炎症反应、影响功能：调节免疫应答、诱导炎症反应、影响功能：调节免疫应答、诱导炎症反应、影响功能：调节免疫应答、诱导炎症反应、影响造血功能、神经造血功能、神经造血功能、神经造血功能、神经-内分泌样效应内分泌样效应内分泌样效应内分泌样效应一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学32Lv免疫应答免疫应答免疫应答免疫应答v概念概念概念概念 抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。生免疫效应的过程。生免疫效应的过程。生免疫效应的过程。一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学33Lv类型类型v固有免疫固有免疫（先天性免疫）（先天性免疫）体液免疫体液免疫 （humoral immunity）v适应性免疫适应性免疫（特异性免疫）（特异性免疫）细胞免疫细胞免疫 （cell-mediated immunity）一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学34Lv适应性免疫应答的基本特征适应性免疫应答的基本特征适应性免疫应答的基本特征适应性免疫应答的基本特征v1 1 1 1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。发生的免疫应答。发生的免疫应答。发生的免疫应答。v2 2 2 2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的期保留对该抗原的期保留对该抗原的期保留对该抗原的“记忆性记忆性记忆性记忆性”，发生再次免疫应，发生再次免疫应，发生再次免疫应，发生再次免疫应答。答。答。答。v3 3 3 3）识别）识别）识别）识别“自己自己自己自己”和和和和“非己非己非己非己”：个体发育过中产生：个体发育过中产生：个体发育过中产生：个体发育过中产生。一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学l体液免疫体液免疫 B B细胞活化产生特异性抗体发挥细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应免疫效应l细胞免疫细胞免疫 特异性特异性T T细胞活化发挥免疫效应细胞活化发挥免疫效应35L二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病（drug-induced immune-mediateddiseasedrug-induced immune-mediateddisease）二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病v1.1.1.1.实质实质实质实质 药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用v2.2.2.2.三种情况三种情况三种情况三种情况 免疫抑制（免疫抑制（免疫抑制（免疫抑制（immunosuppressionimmunosuppression）超敏反应（超敏反应（超敏反应（超敏反应（hypersensitivityhypersensitivity）自身免疫（自身免疫（自身免疫（自身免疫（autoimmunityautoimmunity）36L稳态稳态免疫抑制免疫抑制免疫增强免疫增强可以导致对疾病可以导致对疾病的易感性增强的易感性增强可以导致免疫介导的疾病可以导致免疫介导的疾病（超敏反应、自身免疫）（超敏反应、自身免疫）无作用无作用 免疫调节的可能结果免疫调节的可能结果免疫调节的可能结果免疫调节的可能结果二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病37Lv（一）免疫抑制（一）免疫抑制（一）免疫抑制（一）免疫抑制v1.1.1.1.概念概念概念概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下疫功能的低下疫功能的低下疫功能的低下v2.2.2.2.毒性表现毒性表现毒性表现毒性表现 感染性疾病发生增加；肿瘤发生感染性疾病发生增加；肿瘤发生感染性疾病发生增加；肿瘤发生感染性疾病发生增加；肿瘤发生二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病38Lv3.3.3.3.免疫抑制的治疗药物免疫抑制的治疗药物免疫抑制的治疗药物免疫抑制的治疗药物v免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂 环磷酰胺（环磷酰胺（环磷酰胺（环磷酰胺（CYPCYPCYPCYP）v糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素 硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（AZAAZAAZAAZA）环孢素环孢素环孢素环孢素A A A A（CsACsACsACsA）v其他治疗药物其他治疗药物其他治疗药物其他治疗药物 齐多夫定（齐多夫定（齐多夫定（齐多夫定（zidovudinezidovudinezidovudinezidovudine）大麻素类（大麻素类（大麻素类（大麻素类（cannabinoidscannabinoidscannabinoidscannabinoids）二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病39Lv环磷酰胺（环磷酰胺（环磷酰胺（环磷酰胺（CYPCYPCYPCYP）临床应用：临床应用：临床应用：临床应用：减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。预处理。预处理。预处理。与与与与DNADNADNADNA烷化作用而阻断细胞复制烷化作用而阻断细胞复制烷化作用而阻断细胞复制烷化作用而阻断细胞复制v免疫毒理学研究应用：免疫毒理学研究应用：免疫毒理学研究应用：免疫毒理学研究应用：免疫抑制实验的阳性对照药免疫抑制实验的阳性对照药免疫抑制实验的阳性对照药免疫抑制实验的阳性对照药 抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病40Lv糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素 淋巴细胞减少淋巴细胞减少淋巴细胞减少淋巴细胞减少 抑制抑制抑制抑制T T T T细胞功能细胞功能细胞功能细胞功能v硫唑嘌呤硫唑嘌呤硫唑嘌呤硫唑嘌呤 应用于同种异体移植排斥反应应用于同种异体移植排斥反应应用于同种异体移植排斥反应应用于同种异体移植排斥反应 抑制嘌呤生物合成抑制嘌呤生物合成抑制嘌呤生物合成抑制嘌呤生物合成 免疫毒性：骨髓抑制免疫毒性：骨髓抑制免疫毒性：骨髓抑制免疫毒性：骨髓抑制二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病v环孢素环孢素环孢素环孢素A A A A 骨髓毒性少见，但肝肾毒性大骨髓毒性少见，但肝肾毒性大骨髓毒性少见，但肝肾毒性大骨髓毒性少见，但肝肾毒性大 选择性地抑制选择性地抑制选择性地抑制选择性地抑制T T T T细胞活化细胞活化细胞活化细胞活化 临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免临床