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补体系统免免疫疫分分子子第四章第四章补补体体系系统统n补体：是存在于人和脊椎动物血清与组织液中一组经活化补体：是存在于人和脊椎动物血清与组织液中一组经活化n后具有酶活性的蛋白质后具有酶活性的蛋白质n一、一、补体系统的组成和命名补体系统的组成和命名n二、二、补体激活补体激活n三、三、补体活化的调控补体活化的调控n四、四、补体受体补体受体n五、五、补体的生物学作用补体的生物学作用n六、六、补体与疾病的关系补体与疾病的关系1补体系统免免疫疫分分子子第一节第一节概概述述n补体：补体：十九世十九世纪末末,在在发现体液免疫后不体液免疫后不久久Bordet即即证明明,新新鲜血清中存在一种不耐血清中存在一种不耐热的成分的成分,可可辅助助特异性抗体介特异性抗体介导的溶菌作用。由于的溶菌作用。由于这种成分是抗种成分是抗体体发挥溶溶细胞作用的必要胞作用的必要补充条件充条件,故被称故被称为补体体(complement)。2补体系统免免疫疫分分子子一、一、补体系统的组成和命名补体系统的组成和命名n补体系统由补体系统由补体固有成份、补体受体、血浆及细胞膜补体补体固有成份、补体受体、血浆及细胞膜补体调节蛋白等蛋白组成。调节蛋白等蛋白组成。n1补补体体固固有有成成分分 又又称称补补体体成成分分（complement component），乃乃存存在在于于血血浆浆及及体体液液中中、构构成成补补体体基基本本组组成成的的蛋蛋白白质质，包包括括：经经典典激激活活途途径径的的C1q、C1r、C1s、C2、C4；旁旁路路激激活活途途径径的的B因因子子、D因因子子和和备备解解素素（properdin，P因因子子）；甘甘露露聚聚糖糖结结合合凝凝集集素素激激活活途途径径（MBL途途径径）的的MBL、MBL相相关关丝丝氨氨酸酸酶酶（MASP）；补体活化的共同组分补体活化的共同组分C3、C5、C6、C7、C8、C9。3补体系统免免疫疫分分子子一、一、补体系统的组成补体系统的组成n2补体调节蛋白（补体调节蛋白（complement regulatory proteins）指存在于血浆中和细胞膜表面，通过调节补体激活途径中指存在于血浆中和细胞膜表面，通过调节补体激活途径中关键酶而控制补体活化强度和范围的蛋白分子，包括：血关键酶而控制补体活化强度和范围的蛋白分子，包括：血浆中浆中H因子、因子、I因子、因子、C1-INH、C4bp、S蛋白、蛋白、Sp40/40、羧肽酶羧肽酶N(过敏毒素灭活因子过敏毒素灭活因子)、H因子样蛋白（因子样蛋白（FHL）、）、H因子相关蛋白（因子相关蛋白（FHR）；）；存在于细胞膜表面的衰变加速因存在于细胞膜表面的衰变加速因子（子（DAF）、）、膜辅助蛋白（膜辅助蛋白（MCP）、）、CD59等。等。4补体系统免免疫疫分分子子一、一、补体系统的组成补体系统的组成n3补体受体（补体受体（complement receptor）指存在于不指存在于不同细胞膜表面、能与补体激活过程中形成的活性片段相同细胞膜表面、能与补体激活过程中形成的活性片段相结合、介导多种生物效应的受体分子。目前已发现结合、介导多种生物效应的受体分子。目前已发现CR1、CR2、CR3、CR4、CR5及及C3aR、C4aR，C5aR，C1qR，C3eR，H因子受体（因子受体（HR）等。等。5补体系统免免疫疫分分子子一、一、补体的命名补体的命名n（一）补体成分的命名（一）补体成分的命名n（二）（二）补体片段的命名补体片段的命名n（三）其他命名原则（三）其他命名原则n1.按发现的先后：按发现的先后：C1（qrs）、）、C2C9n2.调节成分以功能命名：调节成分以功能命名：C1抑制物；抑制物；C4结合蛋白结合蛋白n3.活化裂解片段加小写字母：如活化裂解片段加小写字母：如C3a、C3b等等n4.具有酶活性的成分加横线；如具有酶活性的成分加横线；如C3bBb6补体系统免免疫疫分分子子二、补体的生物合成二、补体的生物合成n约约90%血浆补体成分由肝脏合成，仅少数成分在肝脏以血浆补体成分由肝脏合成，仅少数成分在肝脏以外的其他部位合成，在组织损伤急性期以及炎症状态下，外的其他部位合成，在组织损伤急性期以及炎症状态下，补体产生增多，血清补体水平升高。补体产生增多，血清补体水平升高。7补体系统免免疫疫分分子子第二节第二节补体系统的激活补体系统的激活n多种外源性或内源性物质可通过多种外源性或内源性物质可通过3 3条途径激活补体：条途径激活补体：从从C1q-C1r-C1sC1q-C1r-C1s开始的开始的经典途径（典途径（classic pathwayclassic pathway），），抗抗原原-抗体复合物为主要激活物；抗体复合物为主要激活物；从从C3C3开始的旁路途径开始的旁路途径（alternative pathwayalternative pathway），），其不依赖于抗体；其不依赖于抗体；通过甘通过甘露聚糖结合凝集素露聚糖结合凝集素(mannan binding lectin,MBL)mannan binding lectin,MBL)糖基识糖基识别的凝集素激活途径（别的凝集素激活途径（MBL pathwayMBL pathway）。）。此外，上述此外，上述3 3条途条途径有共同的终末反应过程。径有共同的终末反应过程。8补体系统免免疫疫分分子子 补体补体3 3条活化途径示意图条活化途径示意图9补体系统免免疫疫分分子子（一）（一）经典激活途径经典激活途径n经典激活途径（经典激活途径（classical pathway）指主要由指主要由C1q与激活与激活物结合后，顺序活化物结合后，顺序活化C1r、C1s、C2、C4、C3，形成形成C3转转化酶（化酶（C4b 2a）与与C5转化酶（转化酶（C4b2a3b）的级联酶促反的级联酶促反应过程。应过程。n1、参与经典途径的补体成分：、参与经典途径的补体成分：参与经典途径活化的补体参与经典途径活化的补体成分依次为：成分依次为：C1、C4、C2和和C3。n2、经典途径的激活物：经典途径的激活物：主要是与抗原结合的主要是与抗原结合的IgG、IgM分分子。另外，子。另外，C-反应蛋白、细菌脂多糖（反应蛋白、细菌脂多糖（LPS）、）、髓鞘脂和髓鞘脂和某些病毒蛋白（如某些病毒蛋白（如HIV的的gp120等）等也可作为激活物。等）等也可作为激活物。n3 3、经典途径活化过程、经典途径活化过程10补体系统免免疫疫分分子子图：补体活化的经典途径图图：补体活化的经典途径图11补体系统免免疫疫分分子子补体补体C3结构图结构图12补体系统免免疫疫分分子子图：补体图：补体C1结构图结构图13补体系统免免疫疫分分子子图：经典途径模式图图：经典途径模式图14补体系统免免疫疫分分子子1、识别阶段（一）补体活化的经典途径（一）补体活化的经典途径15补体系统免免疫疫分分子子2、活化阶段、活化阶段nC1s的第二个底物是的第二个底物是C2分子：分子：C2与与C4b形成形成Mg2+依赖性复依赖性复合物，被合物，被CIs裂解后产生裂解后产生C2a大片段和大片段和C2b小片段。小片段。C2a与与C4b结合成结合成C4b2a复合物（即复合物（即C3转化酶转化酶）。丝氨酸蛋白酶）。丝氨酸蛋白酶活性存在于活性存在于C2a片段，其活性仅在与片段，其活性仅在与C4b结合时显示结合时显示n裂裂解解C3是是补补体体活活化化级级联联反反应应中中的的枢枢纽纽性性步步骤骤。C4b2a将将C3分分子子链链裂裂解解，生生成成C3a和和C3b。新新生生的的C3b可可与与C4b2a中中C4b结合，形成结合，形成C4b2a3b（即即C5转化酶转化酶），进入终末途径。），进入终末途径。16补体系统免免疫疫分分子子3、MAC攻击阶段攻击阶段17补体系统免免疫疫分分子子（二）旁路激活途径（二）旁路激活途径n旁路激活途径又称替代激活途径（旁路激活途径又称替代激活途径（alternative pathway）指由指由B因子、因子、D因子和备解素参与，直接由微生物或外源因子和备解素参与，直接由微生物或外源异物激活异物激活C3，形成形成C3与与C5转化酶，激活补体级联酶促反转化酶，激活补体级联酶促反应的活化途径。应的活化途径。n1、旁路途径的主要激活物：某些细菌、内毒素、酵母多旁路途径的主要激活物：某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖等。糖、葡聚糖等。n2、旁路途径活化过程：、旁路途径活化过程：18补体系统免免疫疫分分子子旁路途径示意图旁路途径示意图19补体系统免免疫疫分分子子（二）旁路途径（二）旁路途径20补体系统免免疫疫分分子子图图 旁路途径的旁路途径的C3bC3b放大效应放大效应21补体系统免免疫疫分分子子（三）（三）MBL激活途径激活途径n凝集素激活途径（凝集素激活途径（MBL pathway）指由血浆中甘露聚指由血浆中甘露聚糖结合的凝集素糖结合的凝集素(mannan binding lectin,MBL)mannan binding lectin,MBL)直接识直接识别多种病原微生物表面的别多种病原微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖，进氨基半乳糖或甘露糖，进而依次活化而依次活化MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3，形成和形成和经典途径相同的经典途径相同的C3与与C5转化酶，激活补体级联酶促反转化酶，激活补体级联酶促反应的活化途径。应的活化途径。MBLMBL激活途径的主要激活物为含有激活途径的主要激活物为含有N-氨氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物。基半乳糖或甘露糖基的病原微生物。22补体系统免免疫疫分分子子（三）（三）MBL激活途径激活途径n凝集素激活途径（凝集素激活途径（MBL pathway）指由血浆中甘露聚指由血浆中甘露聚糖结合的凝集素糖结合的凝集素(mannan binding lectin,MBL)mannan binding lectin,MBL)直接识直接识别多种病原微生物表面的别多种病原微生物表面的N-氨基半乳糖或甘露糖，进氨基半乳糖或甘露糖，进而依次活化而依次活化MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3，形成形成和经典途径相同的和经典途径相同的C3与与C5转化酶，激活补体级联酶促转化酶，激活补体级联酶促反应的活化途径。反应的活化途径。MBLMBL激活途径的主要激活物为含有激活途径的主要激活物为含有N-氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物。氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物。23补体系统免免疫疫分分子子（四）补体激活的终末过程四）补体激活的终末过程24补体系统免免疫疫分分子子图图:三条途径比较示意图三条途径比较示意图25补体系统免免疫疫分分子子第三节第三节补体活化的调控补体活化的调控n补体系统的活化过程存在精密的调控机制，主要为：补体系统的活化过程存在精密的调控机制，主要为：n控制补体活化的启动；控制补体活化的启动；n补体活性片段的自发性衰变；补体活性片段的自发性衰变；n血浆中和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控血浆中和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应过程中酶活性和制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而组装等关键步骤而发挥调节作用。发挥调节作用。26补体系统免免疫疫分分子子n（一）补体经典途径和凝集素途径的调控（一）补体经典途径和凝集素途径的调控n1对对C1酯酶（酯酶（C1s）和和MASP的调控的调控n2对对C3转化酶转化酶(C4b2a)的调控的调控n（二）补体旁路途径的调控（二）补体旁路途径的调控n（三）补体激活终末过程的调控（三）补体激活终末过程的调控n（四）补体调节的同源限制现象（四）补体调节的同源限制现象27补体系统免免疫疫分分子子28补体系统免免疫疫分分子子附：调节因子的作用附：调节因子的作用n按其作用特点可分为三类：按其作用特点可分为三类：n防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂，防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂，n抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂，抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂，n保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂29补体系统免免疫疫分分子子图：补体活化的调节示意图图：补体活化的调节示意图30补体系统免免疫疫分分子子C1抑制物抑制物作用作用31补体系统免免疫疫分分子子DAF作用图作用图32补体系统免免疫疫分分子子CD59作用图作用图33补体系统免免疫疫分分子子第四节第四节补体受体补体受体n（一）补体（一）补体型受体（型受体（CR1，C3b受体，受体，CD35）n（二）补体受体二）补体受体型（型（CR2，C3b受体，受体，CD21）n（三）补体受体三）补体受体型（型（CR3，Mac-1,CDHb/CD18）n（五）五）C5aR（CD88）和和C3aRn（六）六）C1q受体受体n（四）补体受体（四）补体受体型（型（CR4，p150/95，CD11c/CD18）34补体系统免免疫疫分分子子第五节第五节补体的生物学作用补体的生物学作用35补体杀伤大肠杆菌的电镜照片补体杀伤大肠杆菌的电镜照片a、活的大肠杆菌、活的大肠杆菌b、c、被补体杀伤的大肠杆菌、被补体杀伤的大肠杆菌36补体系统免免疫疫分分子子图：图：C3b/CR1C3b/CR1促进吞噬细胞的吞噬（调理）作用促进吞噬细胞的吞噬（调理）作用37补体系统免免疫疫分分子子图：图：C3b/CR1C3b/CR1介导的免疫黏附作用介导的免疫黏附作用38补体系统免免疫疫分分子子图：图：C5aC5a的炎症介质作用的炎症介质作用39补体系统免免疫疫分分子子参与参与炎症炎症反应反应40补体系统免免疫疫分分子子补体的生物学意义补体的生物学意义n（二）参与和调节特异性免疫应答（二）参与和调节特异性免疫应答n（三）补体系统与凝血和激肽系统的相互作用（三）补体系统与凝血和激肽系统的相互作用n（一）在抗感染防御机制中作为天然免疫和获得性免疫（一）在抗感染防御机制中作为天然免疫和获得性免疫间的桥梁间的桥梁41补体系统免免疫疫分分子子第六节第六节补体与疾病的关系补体与疾病的关系nn（一）（一）补体与感染性疾病：补体与感染性疾病：微生物促进补体活化后，微生物表微生物促进补体活化后，微生物表面与面与C3b、iC3b、C4b等补等补n体片段结合，通过体片段结合，通过CR1、CR2而进入细胞，使感染播散；而进入细胞，使感染播散；某些微某些微生物可以补体受体或补体调节蛋白作为其受体而入侵细胞。例如：生物可以补体受体或补体调节蛋白作为其受体而入侵细胞。例如：EB病毒以病毒以CR2为受体；麻疹病毒以为受体；麻疹病毒以MCP为受体；柯萨奇病毒和大为受体；柯萨奇病毒和大肠杆菌以肠杆菌以DAF为受体；等等。为受体；等等。n（二）补体与炎症性疾病：创伤、烧伤、感染、缺血再灌注、体（二）补体与炎症性疾病：创伤、烧伤、感染、缺血再灌注、体外循环、器官移植等均可激活补体系统，所产生的炎性因子或复合外循环、器官移植等均可激活补体系统，所产生的炎性因子或复合物可激活单核细胞、内皮细胞和血小板，使之释放炎症介质和细胞物可激活单核细胞、内皮细胞和血小板，使之释放炎症介质和细胞因子而参与炎症反应。因子而参与炎症反应。n（三）补体与异种器官移植：猪（三）补体与异种器官移植：猪-人间异种移植术后，该天然抗人间异种移植术后，该天然抗体可与猪器官内皮细胞结合，通过活化补体而造成内皮细胞损伤，体可与猪器官内皮细胞结合，通过活化补体而造成内皮细胞损伤，导致炎症及血栓形成，引起超急性排斥反应。导致炎症及血栓形成，引起超急性排斥反应。42补体系统免免疫疫分分子子本节小结本节小结、掌握掌握补体的概念、体的概念、C3和和C5转化酶转化酶、熟悉熟悉补体系体系统的的组成、命名成、命名、掌握掌握补体激活的激活体激活的激活的经典途径的经典途径、熟悉熟悉比比较补体激活的三条途径的异同点体激活的三条途径的异同点、掌握掌握补体的生物学活性体的生物学活性、了解补体的调节、补体的了解补体的调节、补体的临床意床意义43
