肿瘤细胞的免疫逃逸机制课件.ppt

肿瘤细胞的免疫逃逸机制 李连宗 生计本0901 200925134541肿瘤细胞的免疫逃逸机制 尽管机体内具有一系列的免疫监视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展，因为肿瘤细胞也可通过多种机制逃避机体的免疫攻击。一、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分二、肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答三、免疫抑制作用 2一、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分1、肿瘤的抗原性弱及抗原调变 大多数肿瘤抗原的免疫原性很弱，不能诱发有效的抗肿瘤免疫应答。另外，宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，从而肿瘤细胞不被免疫系统识别，得以逃避宿主的免疫攻击，这种现象称为“抗原调变”(Antigen Modulation)。3一、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分2、MHC分子表达异常 在多数肿瘤中，MHC-I类分子表达明显减少或丢失，致使CTL对肿瘤细胞上的抗原不能识别，从而肿瘤细胞得以逃避宿主的免疫攻击。特别是那些维持某种肿瘤恶性表型肿瘤特异抗原。43、肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可能被某些物质所覆盖，如肿瘤细胞可表达高水平的唾液粘多糖或表达肿瘤激活的凝聚系统，这两种成分均可覆盖肿瘤抗原，因而不能被宿主的淋巴细胞所识别，因此不能有效地被杀伤。肿瘤抗原可以经糖基化等方式隐藏，这一过程称为抗原遮蔽（Masking）。一、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分53、肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭另外，肿瘤细胞还可激活凝血系统，导致纤维蛋白的产生，隐身于纤维茧（Fibrin Cocoon）中，“作茧自保”；抗肿瘤抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合，但未能激发免疫应答，反而对肿瘤细胞起到了“保护伞”的作用，即通常所说的“封闭抗体”6一、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分4、肿瘤细胞抗原加工途径缺陷或改变生物化学的分析提示这些细胞系不将MHC-l分子从胞浆内质网转移到细胞表面。这些肿瘤细胞的LMP-1，LMP-2，TAP-l，TAP-2四种抗原加工和提呈所必需蛋白的mRNA表达也较低，其确切的缺陷机制还不清楚，提示肿瘤细胞抗原加工能力的下调，不能将特异性抗原提呈给宿主T细胞可能是其逃避免疫监视机制之一。7一、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分5、粘附分子及协同刺激分子的缺乏粘附分子在肿瘤逃逸免疫攻击方面亦具有一定的作用。如某些粘附分子表达异常可使肿瘤细胞逃避T细胞的免疫监视。Back8二、肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答 1、肿瘤细胞“逃逸与免疫刺激”在肿瘤生长的早期，由于肿瘤细胞量少，不足以刺激机体免疫系统产生足够的免疫应答。待肿瘤生长至一定程度，形成瘤细胞集团时，肿瘤抗原编码基因又发生突变，可干扰免疫识别过程，使肿瘤细胞得以漏逸，这种现象称为肿瘤细胞的逃逸(Sneaking Through)。也有人认为，少量肿瘤细胞不能引起宿主足够的免疫应答，反而可能刺激瘤细胞不断生长，这种现象称免疫刺激（Immunostimulation）。9二、肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答2、肿瘤抗原诱发免疫耐受肿瘤细胞在宿主内长期存在和不断增多的过程中，其肿瘤抗原可作用于处在不同分化阶段的抗原特异性淋巴细胞，其中处于幼稚阶段的淋巴细胞接触肿瘤抗原后即可被诱发免疫耐受。10二、肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答3、免疫选择在肿瘤形成过程中，某些对免疫监视敏感的肿瘤被消灭，而不敏感的肿瘤细胞活下来，这种现象称为“免疫选择”(Immunoselection)。其机制可能为肿瘤抗原发生调变或基因突变，经自然选择（Natural Selection）使得异质性的肿瘤细胞群中，适合生存的克隆存活并增殖。Back11三、免疫抑制作用 肿瘤免疫抑制主要表现为以下4个方面：1、抑制性细胞现已鉴定出抗原特异性和非特异性的抑制性细胞，大多数为抑制性T细胞(Ts细胞)和抑制性巨噬细胞2、淋巴因子产生异常与 TH1/TH2漂移即TH2类细胞因子如IL-4、IL 6和IL-10等占优势，少有甚至没有TH1类因子的表达12三、免疫抑制作用3、免疫抑制因子的产生肿瘤来源的抑制因子 研究表明，肿瘤细胞自身可产生、释放一系列抑制性因子直接参与宿主的免疫抑制，且抑制物具有异质性，包括抑制性细胞因子如TGF-，前列腺素（PGs），代谢产物等。这些抑制物积累聚集于肿瘤局部，形成一个较强的免疫抑制区，使进入其中的免疫细胞失活。13三、免疫抑制作用4、效应细胞功能异常NK细胞的作用机制是其含有多种杀伤因子，多数肿瘤患者NK细胞活性都比较低。抑制性巨噬细胞和免疫抑制因子的产生可抑制LAK细胞的活性。故随着肿瘤生长，周围血LAK细胞活性趋向降低。14三、免疫抑制作用肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)肿瘤增殖部位的效应细胞多数为T细胞，即TIL。TIL最突出的特征是特异、高效的杀肿瘤活性和低IL-2依赖性。TIL中还有B细胞、NK细胞等。因TIL缺乏其杀伤活性所需的细胞因子或肿瘤游离成分，分化异常，故失去抗肿瘤作用。15总之，所谓肿瘤免疫逃逸是指恶性肿瘤逃脱机体的免疫监视，使肿瘤免受宿主的攻击而继续生长的现象。涉及到肿瘤细胞的生物学特殊性、机体的免疫状态以及两者之间的力量对比等诸多因素。16谢谢！17