EPEMA方案序贯全脑放疗有效治疗多重复发耐药绒毛膜癌一例.docx

EP/EMA方案序贯全脑放疗有效治疗多重复发/耐药绒毛膜癌一例夏健泳，黎栩彤，廖婕，王亮暨南大学附属第一医院肿瘤科，广东广州510630关键词：绒毛膜癌；复发/耐药性；个体化综合治疗方案；依托泊甘+顺粕/依托泊甘+甲 氨蝶吟+放线菌素-D绒毛膜癌（choriocarcinoma, CC）是一种恶性妊娠滋养细胞肿瘤，其对化学治疗高度敏 感，使用化疗后其死亡率由90%下降至10%。发生转移是其不良预后因素之一，特别是发 生脑转移的患者，其预后较差。除此之外，反复复发及耐药也是目前治疗的难点。如今对 复发/耐药性的绒毛膜癌仍没有标准治疗方案山。本研究报道一足月产后绒毛膜癌合并*i、 肺转移的病例，该患者经过多药化疗联合病灶手术切除、伽马刀立体定向放疗后仍复发/ 耐药，在我科采用联合多药化疗及全脑放疗等挽救治疗措施后取得良好疗效，现将结果报 道如下h1.病例简介资料患者女性，34岁。2015年6月因“产后6个月，反复阴道出血2周”于外院首诊, 其诊治过程见表1。表1多重复发/耐药绒毛膜癌患者的处治及三次疾病进展诊治过程日期症状及检查结果治疗方案疗效1、产后6个月，反复阴道出血2周""1、清宫术（病理：子宫绒毛膜 治疗期间血清癌）p-hCG下降初治时回 2、血清人绒毛膜促性腺激素B （betahuman chorionic gonadotropin,2、FA 方案x2、EP 方案x3、（2015年6月）p-hCG）升高PET方案xl、TP方案xl、EMA-CO 方案x7*第一次进展时间工2016生4506月）第二次进展时间工2016有71（）月）第三次进展时间（2016 年 11 月）备注：1、化疗期间血清P-hCG进行性升高2、头颅+胸部CT：新发左侧枕叶脑 转移瘤、肺内多发转移瘤3、脑脊液p-hCG升高1、综合治疗后新发头痛、恶心、呕 吐等症状2、血清及脑脊液P-hCG升高；脑脊 液压力升高3、头颅MR：左侧枕叶脑转移瘤增大1、治疗后再次出现阵发性头痛、呕 吐2、血清供hCG 升至 379.64 mIU/ml3、头颅MR：左侧枕叶脑转移瘤增大 （图1）1、腹式全宫+双侧输卵管+双 侧卵巢囊肿切除术（病理：滋 养细胞肿瘤）2、EMA-CO方案x3、甲氨蝶 吟（MTX）鞘内化疗x31、EMA-CO 方案xl2、左侧枕叶脑转移瘤伽马刀立 体定向放疗（中心最大剂量 32Gy,周边剂量16Gy）3、口服替莫哇胺左侧枕叶脑转移瘤切除术（病 理：绒毛膜癌）术后血清及脑脊液P-hCG下降1、症状缓解2、血清0-hCG下 降3、头颅MR：左侧 枕叶脑转移瘤缩小1、症状部分缓解2、血清P-hCG降 至 18.06 mIU/ml*FA：氟尿喀噬+放线菌素-D、EP：依托泊甘+顺伯、PET：紫杉醛+依托泊昔+顺钳、TP：紫杉醉+顺钳、EMA-CO：依托泊甘+甲氨蝶岭+放线菌素-D/长春新碱+环磷酰胺0图1.该例复发/耐药绒毛膜癌患者治疗前后及随访期头颅磁共振检查注-A:伽马刀治疗3个月后(2016-11-02):左侧枕叶脑转移瘤(1.7x2.0cm);B:疾病再 次进展(2016-11-28):病灶增大(3.5x2.6cm)淇内出血较前增多，囊变区域较前增大，周 围水肿较前加重，左侧侧脑室受压，中线结构稍向右侧移位;C:6周期EP/EMA方案治 疗后(2017-04-08):病灶较前缩小(1.7xl.3cm);D:全脑放疗及鞘内化疗后 (2017-06-10):病灶大小较前大致相仿(L6x 1.3cm);E-J.随访(2017-08-22、11-23、 2018-04-01 > 08-03、12-12、2019-04-11):转移瘤术后改变，增强扫描未见强化灶.患者术后症状未能完全缓解,3周后血清p-hCG升至254.06mIU/mL提示第四次疾病 进展，随后来我科就诊，诊断：11绒毛膜癌IV期(脑、肺转移):2二脑转移瘤(化疗、 伽马刀立体定向放疗后复发)-3上左侧枕叶脑转移瘤切除术后!_4上腹式全子宫+双侧输卵 管+双侧卵巢囊肿切除术后。根据国际妇产科联盟(the International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)分 期和预后评分系统可知该患者疾病状态评估为IV期(肺、脑转移)、多次疾病进展/耐药、 超高危组(FIGO评分16分)，ECOG评分PS=1分,考虑患者可耐受放化疗。2016年 12月至2017年2月行依托泊昔(VP-16)+顺伯(DDP)/依托泊甘+甲氨蝶吟+放线菌素 D(Ac"D)(EP/EMA)方案(dl: VP-16 160mg+ DDP 120mg, d8: VP-16 160mg+ MTX 150mg blous 1450-1500mg CIV12h+ Act-D 0.5mg+ CF 15mg Q12hx4 次 开始使用 MTX 24h、36h、 48h、60h, q2w)4周期。1周期治疗后患者头痛症状减轻，并逐渐停用脱水治疗，血清ghCG 降至61.05 mIU/mL 2周期后血清隹hCG降至正常并长期维持至今(图2)。后患者出现重 度骨髓抑制，遂调整化疗药物剂量(DDP 105mg, VP-16 150mg, MTX 1750-1850mg)并预防性 应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。2017年4月行全脑放疗：DT 26Gy/13F,左枕叶转移灶 局部加量至32Gyo2017年5月先后行3次腰椎穿刺术，均示脑脊液压力升高(220mmH2O-305mmH2。)，脑脊液P-hCG处于正常范围，同时行鞘内注药化疗(MTX 12.5mg + 地塞米松5mg)o综合治疗后患者获得完全缓解，并恢复工作能力，随诊至今，未见肿瘤 复发征象。图2,一例耐药性IV期绒毛膜癌患者血清P-HCG动态变化、带格式的：两端对齐注j A:左枕转移瘤切除术前;B:术后1周(18.06);C:术后3周快速进 展(254.06);D:EP/EMA 化疗 1 周期后(61 .()5);E-F:EP/EMA 化疗 2 周 期后降至正常并长期维持至今(具体稳定在0.03-1.96).2.讨论绒毛膜癌是妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia, GTN)中高度恶性的 一种类型，由绒毛滋养细胞发展而来，主要发生于育龄妇女。CC对化学治疗高度敏感， 化疗(有或无手术治疗)几乎可以治愈所有低危组病变和80%-90%高危组病变。FIGO 分期和分类所定义的高危组(分数>6分)患者中，最常用的一线联合化疗方案是EMA/C0 方案15,叱 但超高危组(FIGO预后评分213分)患者直接接受一线多药化疗效果较差， 容易出现肿瘤破裂出血、代谢性酸中毒、严重骨髓抑制、败血病及多器官功能衰竭等并发 症，甚至出现死亡，早期死亡率达7.8%(11/140, 95%CI:4.1%-12.6%)。为了减少早期死亡, 有研究提示可以在标准方案前予EP方案(VP-16 100mg/m2 dl-d2 + DDP 20mg/m2 dl-d2, q7d,拟1.3个疗程)进行诱导化疗，以缩小肿瘤的体积，降低患者发生重要器官出血的 风险。进行EP诱导化疗的患者早期死亡率较未经诱导化疗的患者明显降低(1/140, P<0,01), 且并未增加后续EMA/CO方案耐药的风险。高危组接受一线联合化疗方案后约25%的患者出现耐药或复发，需进行挽救化疗口叫 但目前尚无统一治疗标准，这给临床工作带来巨大的挑战。对于已有肝、脑转移或超高危 组的患者，EP/EMA.依托泊甘+异环磷酰胺+顺粕(VIP)等化疗方案比EMA-CO具有更好 的疗效】。接受EMA-CO方案疾病仍进展的患者后续多使用紫杉醇+依托泊昔/紫杉醇+顺 销(TE/TP)或EP/EMAU，。EP/EMA作为挽救化疗方案，治疗后患者生存率可达87.1%口叫 最常见的毒性反应是骨髓抑制，包括贫血(92%)及白细胞减少(72%)”31°非交叉耐药联合化 疗是耐药病例综合治疗的主要手段，但目前可选择的治疗方案有限，且未能提供可靠的临 床数据供临床医生参考。对于合并脑转移的患者，为了提高药物血脑屏障的渗透度可将 MTX剂量增加至Ig/m?或鞘内注射12.5mg"4.。可在化疗的同时进行全脑放疗，或者对 于化疗后残留的脑转移瘤患者给予转移灶立体定向放疗或伽马刀放射治疗。此外，手术 治疗可达到的效果不容忽视。对于经EP/EMA或TE/TP治疗仍发生进展的患者，后续挽 救方案可选大剂量化疗联合自体外周血干细胞移植。多项研究证实，PD-L1在GTN组织 中广泛表达。因此，PDJ/PD-L1抑制剂可能是耐药GTN治疗的一个选择限2。本研究报道1例足月产后绒毛膜癌患者，前期虽经反复化疗、手术和伽马刀治疗，疾 病仍持续进展，考虑初治疾病时预后评估不充分，未能根据患者危险分度选用适合该患者 的一线化疗方案，多次行EMA/CO方案治疗后疾病仍持续进展，提示该病例高度耐药，且 未及时更换有效的挽救治疗方案导致疾病恶化。手术切除原发灶和转移灶、伽马刀局部治 疗，有助于降低耐药细胞负荷，也是综合治疗的重要组成部分。但本例临床过程中显示患 者接受伽马刀及脑转移瘤切除术后均在短期内出现颅高压症状及血清P-hCG骤增，因此， 患者行手术治疗的时机是否合适仍有待商榷，且局部治疗未配合有效的全身治疗，势必令 疾病进展，增加了多重复发/耐药患者的临床治疗难度，故需评估患者疾病状态及危险分度 等因素，选用更有效的全身治疗策略。我科针对该已经历四次疾病进展的患者进行综合评 估后，采取个体化综合治疗方案：非交叉耐药联合化疗(EP/EMA)联合全脑放疗及鞘内化疗。 针对本患者，虽FIGO评分已达16分，但无肝转移，预后较肝内转移患者好。针对颅脑转 移灶，选择敏感方案，并且为了提高脑内药物浓度，增加颅脑转移瘤治疗效果，将MTX 剂量增至lg/m2。予全脑放疗+鞘内化疗治疗以减少局部脑复发转移，且作为完全缓解后的 巩固治疗。该患者在化疗过程中出现严重的血液学毒性(III度粒细胞减少及III度贫血)， 考虑患者为多次疾病进展/耐药的超高危组GTN,延迟或中断化疗可能导致疾病进展，遂 予适度调整药物剂量，预防性应用G-CSF及输血治疗，使化疗顺利完成。目前达到完全缓 解且无病生存4年，明显改善了患者的生活质量，治疗结束半年后即恢复了工作能力。综上所述，CC 一经确诊，需要对其进行详细评估，予恰当的综合治疗，尽可能避免 出现复发或耐药。当出现复发或耐药时，应该选用有效的个体化综合性挽救治疗。以联合 多药化疗为主，辅以外科手术、全脑放疗、颅内病灶伽马刀治疗等个体化、综合治疗措施 可能改善治疗结局，仍有希望达到治愈，但需注意综合治疗期间药物有效性及毒副性的权 衡，以选择对患者最有利的方案。参考文献1 ALAZZAM M, TIDY J, OSBORNE R, et al. 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