维药新药治疗稳定性心绞痛临床研究指导原则（草案）.docx

维药新药治疗稳定性心绞痛临床研究指导原则（草案） 摘要：维医目前尚无符合维医药理论体系的维药新药临床探讨指导原则。本探讨针对稳定性心绞痛维医诊疗方案进行多中心临床病历回顾性调查，收集人口学、诊断学、治疗学、疗效评价、护理学资料等信息，进行整理分析，确定其维医证候要素的诊断指标及贡献度，建立以维医主症和次症条目及其症状量化表为证候要素的辨证分型标准，结合心绞痛症状、心电图改变、硝酸甘油停减率等指标，建立稳定性心绞痛病证结合疗效评价标准。在此基础上，根据国家新药审评的技术要求，制订维药新药治疗稳定性心绞痛的临床探讨指导原则。 关键词：稳定性心绞痛;维医药;诊断技术和方法;临床探讨指导原则 DOI：10.3969/j.issn.1015-5304.2022.02.042 中图分类号：R259.414.2;R291.5 文献标识码：A 文章编号：1015-530402-0133-04 Clinical Research Guidelines for the Treatment of Stable Angina with New Uyghur Medicine Silafu Aibai1， Mainisha Maimaiti2， Maimaitihasimu2， WANG Ping-shan3， ZHANG Lei4， LI Gong-shu4， LIU Bing-lin4， LI Jin-feng3， TANG Jian-yuan4， LI Zhi-jian1， Abudujilili Abuduaini1 Abstract：Uyghur medicine has not yet had the clinical research guidelines consistent with Uyghur medicine theory for its new medicine. In this research， retrospective multi-center study on medical records of Uyghur medicine diagnosis and treatment program of stable angina was conducted. Data about demography， diagnostics， therapeutics， efficacy evaluation， and nursing were collated and analyzed. Uyghur medicine syndrome diagnosis indicators and their contribution to stable angina were identified， and Uyghur medicine syndrome differentiation criteria were established. Uyghur medicine established its primary and secondary disease syndrome and its symptoms quantization table entries for the syndrome elements of Uyghur medicine syndrome differentiation criteria. Then combined with symptoms of angina and ECG changes， nitroglycerin stop and decrement rate， evaluation criteria for the efficacy of disease symptom combination were established. On this basis， in accordance with the technical requirements of the national new medicine evaluation， the study developed clinical research guidelines for the treatment of stable angina with new Uyghur medicine. Key words：stable angina;Uyghur medicine;diagnostic technology and method;clinical research guideline 冠心病心绞痛分为稳定性和不稳定性，临床上亦有根据劳累性心绞痛和自发性心绞痛分类。本指导原则用于维药治疗稳定性心绞痛临床探讨的试验设计。本病属维医“海富坎”范畴1，临床实践表明，维医药治疗稳定性心绞痛有其优势2-3。维医认为，体内外因素使人体生成的体液的质或/和量发生异样改变，体液之间的相辅相胜利能失调而出现异样体液，后者有害成分沉积在血管壁，使血管壁增厚、弹性减弱、管腔狭窄、血管硬化、血管阻滞，由此形成恶性循环，导致血管堵塞引起心绞痛4-5。主要由血液质数量过盛而浓稠体液、涩味黏液质体液、韭菜色胆液质体液、燃烧的黑胆质体液所致6。 本课题组针对本病维医诊疗方案进行多中心临床病历回顾性调查，收集人口学、诊断学、治疗学、疗效评价、护理学资料等信息，进行整理探讨分析7-8，以此为基础，明确了本病的维医证候要素的诊断及疗效评价指标及其贡献度，制定了稳定性心绞痛维医疗效评价标准和诊疗指南。 本指导原则用于指导维药治疗稳定性心绞痛临床探讨的试验设计。探讨者应依据现行法规与技术要求，结合试验药物的维医组方特点、临床前探讨结果，确定临床试验目的和目标适应症。依据试验目的和目标适应症，依据临床探讨一般原则，结合试验药物临床前探讨结果，确定药物的平安性、有效性视察重点，进行临床试验设计。 1 试验设计 新药临床试验要遵循随机、比照、盲法的临床试验原则9-10。不同药物有不同的药理作用特点、不同的探讨基础和背景，同时探讨过程中又有不同的探讨阶段、分期，因此，每个独立的临床试验均需确定不同的试验目的。由于试验目的不同，临床试验设计也会有很大区分。因此，临床试验前应充分了解试验药物特点、探讨基础、探讨背景、探讨阶段、探讨分期以及疾病的特点和临床实际，同时，在考虑临床试验难易程度和临床可操作性的基础上，确定合理的临床试验目的。依据试验目的，确定科学、合理和可行的临床试验方案。临床试验设计应注意视察试验药品在同类药物中的作用特点，体现药物上市价值。 2 临床定位 长期临床实践表明，维药制剂对稳定性劳累性心绞痛的、级疗效显著，级有肯定疗效，可改善心绞痛患者的维医证候、症状和生活质量。主要是削减心绞痛的发作频率、减轻难受程度，改善相关症状、维医证候和提高生存率，预防心肌梗死等心血管事务发生。 3 诊断标准 3.1 西医诊断标准 本病的西医诊断标准、分型标准依据最新的相关标准。诊断慢性稳定性心绞痛可参考中华医学会心血管病学分会颁布的慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南11。 3.2 维医证候诊断标准 维药复方制剂维医证候的选择应符合方证对应的基本原则，证候诊断标准依据最新的相关标准。可参考中国民族医药学会发布的维吾尔医常见病疗效评价标准12。 3.3 量化标准 以稳定性心绞痛症状改善为目标适应症的临床试验，一般应重点评价运动负荷试验的运动耐受量及抗心肌缺血效果、心绞痛分级的改变、硝酸酯类药物运用量等。同时考虑胸痛、胸闷主症和心悸、气短、倦怠懒言或惊慌、失眠多梦、易怒、口唇紫黯等次症的量化标准。维医证候评价以治疗前后维医证候、症状转化指数，评价其辨证分型及患者内环境的改变状况11。 4 纳入标准 符合冠心病稳定性心绞痛西医诊断标准，每周发作心绞痛2次的、级的稳定性劳累性心绞痛者。符合冠心病稳定性心绞痛心绞痛维医诊断标准。心电图检查具备以下其中一项者：一般心电图阳性;一般心电图ST段压低0.05 mV者，运动试验心电图阳性。18岁以上成年人进行试验。知情同意，自愿接受治疗。 5 解除标准 本指导原则用于稳定性心绞痛临床探讨的试验设计，而且维药制剂对级及以上稳定性劳累性心绞痛效果欠佳。因此，依据试验药物的特点、目标适应症及其有效性、平安性及伦理学等因素合理制定解除标准。、级的稳定性劳累性心绞痛者。 经检查证明为稳定性心绞痛急性心肌梗死，不稳定性心绞痛以及其他心脏疾病、重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病所致胸痛者。合并高血压但经药物治疗其血压仍高者、重度心肺功能不全、重度心律失常、糖尿病严峻并发症者。稳定性心绞痛患者经冠脉搭桥、介入治疗后血管完全重建者。合并心、肝、肾、造血及代谢系统严峻原发性疾病、合并有肺炎或严峻全身感染者。 6 病例脱落及处理 出现严峻不良事务者，依据医生推断应当停止该病例临床探讨者。探讨中病情加重，或探讨中出现了其他影响探讨视察的病证，依据医生推断应当停止临床探讨者，作无效病例处理。临床探讨方案实施中发生了重要偏差，如依从性太差等，难以评价药物效应。患者不情愿接着进行临床探讨，向主管医生提出退出临床探讨的要求者，或虽未提出退出探讨但不再接受药物或检测而失访者。对脱落的患者，探讨者应实行登门、预约随访、电话、信件等方式，尽可能与患者联系，询问理由、记录最终一次服药时间、完成所能完成的评估项目。 对因过敏或其他不良反应、治疗无效而退出探讨病例，探讨者应依据患者实际状况，实行相应的治疗措施。脱落病例均应妥当保存有关探讨资料，既作留档，又可对其疗效和不良事务进行全数据集分析。 7 剔除标准 病例选择不符合纳入标准或符合解除标准，而被误纳入者。运用禁用药物、未运用试验药物。在入组之后没有任何数据。 8 探讨病例的终止 探讨中发生严峻平安性问题，应刚好中止。探讨中发觉探讨药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，接着进行下去会延误患者的有效治疗。在探讨中发觉临床探讨方案制订有重大失误，或方案实施有重大偏差，再接着下去难以评价治疗效应。 9 比照选择 应根据试验设计的要求选择。阳性比照药应为已知的有效药物，可在国家标准所收载的同类病证药物中择优选用。应选择经过严格临床试验验证，具有明确的平安性、有效性探讨数据的药物。在选择维药比照时，应考虑受试药物与比照药在功能与主治上的可比性。在选择化学药或中药作为比照药时，在适应病种上应具有可比性。在双盲试验中阳性比照药与受试药物在形、味等方面有差异时，可实行双模拟方法进行双盲设计。 符合伦理原则的基础上可以用劝慰剂，与受试药物完全一样。 10 疗程 依据临床试验目的，试验药物特点和给药途径，心绞痛发作次数、频率选择合理的疗程。稳定性心绞痛一般探讨可持续48周。若针对预防心肌梗死等心血管事务发生，应有足够长的疗程。 11 观测指标及视察时点 11.1 平安性观测指标 包括一般状况、生命体征，血、尿、便常规，肝、肾功能和心电图等平安性指标。每个试验均应依据试验药物作用特点、临床前毒理试验结果、可能出现的不良反应的临床表现、检测指标异样、严峻程度及其处理措施，确定平安性观测指标，以便客观评价其平安性。 试验过程中应加强对受试者的爱护，若出现不良事务和试验室指标的异样，应刚好视察患者伴随症状，并刚好复查、跟踪，分析缘由，并合理地报告不良反应。应依据试验目的的不同，设计观测的时点。 11.2 疗效性观测指标 心绞痛：难受的次数、难受程度、持续时间、同时记录发作的诱发因素、体力活动的大小及程度。硝酸甘油的停减率等;心电图：治疗前、中、后各查1次，受试者有胸痛不适发作时可随时检查。维医主症：包括胸痛、胸闷主症和心悸、气短、倦怠懒言或惊慌、失眠多梦、易怒、口唇紫黯等次症积分的变更8。生活质量评价：可依据临床试验目的采纳西雅图心绞痛调查量表等。 12 合并用药 对于稳定性心绞痛缓解症状为试验目的的临床试验，可以选择阿司匹林、他汀类、血管惊慌素转换酶抑制剂、血管惊慌素受体拮抗剂药物。除非加载试验，受试者不应运用长效硝酸酯类、受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等。 为保证受试者平安，在试验过程中可以应用短效硝酸酯类制剂，但应留意照实具体进行记录，探讨者应考虑统一供应同一来源的短效硝酸酯类制剂。试验结束时，应分析短效硝酸酯类制剂对药物疗效评价的影响。 试验药物属于维医证候为基础的维药新药，根据维医辨证论治理论，考虑运用成熟剂、清除剂等。 合并疾病所必需接着服用的药物或其他治疗，必需在探讨病历记录药名、用量、运用次数和时间等，留意对疗程的各个阶段用量改变的记录，以便总结时加以分析和报告。 13 疗效评价 13.1 疗效评价标准 13.1.1 心绞痛疗效 级。显效：症状消逝或基本消逝;有效：难受发作次数、程度及持续时间有明显减轻;无效：症状基本与治疗前相同;加重：难受发作次数、程度及持续时间有所加重。级。显效：症状消逝或基本消逝;有效：症状减轻到“级”的标准;无效：症状基本与治疗前相同;加重：难受发作次数、程度及持续时间有所加重或达到“级”标准。级。显效：症状基本消逝或减轻到“级”的标准;有效：症状减轻到“级”的标准;无效：症状与治疗前相同;加重：难受发作次数、程度及持续时间有所加重或达到“级”标准。 13.1.2 心电图疗效 显效：心电图复原至“大致正常”或达到“正常心电图”。有效：ST段的降低，治疗后回升0.05 mV以上，但未达正常水平，在以R波为主要导联倒置T波变更变浅，或T波由平坦变为直立。无效：心电图基本与治疗前相同。加重：治疗后ST段降低加重，T波加深，或T波由平坦变为倒置。 13.1.3 硝酸甘油停减率 停药：治疗后完全停服;减量：治疗后较治疗前药物用量削减50%;不变：治疗后药物用量削减不足50%;增加：治疗后药物用量增加50%以上。 13.1.4 维医证候疗效 显效：维医证候疗效73%;有效：维医证候疗效30%，<73%;无效：维医证候疗效<30%，0%;加重：维医证候疗效<0%。 13.1.5 西雅图心绞痛量表评价 SAQ主要包括躯体活动受限程度、心绞痛稳定程度、心绞痛发作频率、治疗满足程度和疾病主观感受5方面，能从肯定程度反映受试者生活质量状况。 13.2 平安性分析 采纳2检验或Fisher精确概率法计算不良事务发生率，并列表描述本次试验所发生的不良事务;列表显示试验室检验结果在试验前后正常/异样的改变状况以及探讨结束时试验室检查结果异样且有临床意义者清单。 参考文献： 1 易沙克江？马合穆德，阿不都热依木？卡地尔，阿布拉克？热木都拉，等.中国医学一百零一科全书：维吾尔医学M.上海：上海科技卫生出版社，2022：29-94. 2 斯拉甫？艾白，吐尔逊？乌甫尔，买买提哈斯木？斯地克，等.稳定型心绞痛的维医诊断与治疗M.乌鲁木齐：新疆人民卫生出版社，2022：277- 329. 3 阿斯亚？吾甫尔，买买提哈斯木？斯地克，斯拉甫？艾白，等.维医综合疗法治疗冠心病稳定型心绞痛 267例临床视察J.中国民族医药杂志， 2022，17：9-11. 4 哈木拉提？吾甫尔.维医气质、体液论及其现代探讨M.乌鲁木齐：新疆科学技术出版社，2003：44-62. 5 哈木拉提？吾甫尔.维医异样黑胆质新论M.乌鲁木齐：新疆人民出版社，2022：27-60. 6 穆哈穆德爱扎穆汗.医科思酷爱扎穆M.木塔力甫？艾力阿吉，译.乌鲁木齐：新疆人民卫生出版社，2022：9. 7 居来提？托合提，吐尔洪？艾买尔，斯拉甫？艾白，等.维吾尔医治疗稳定型心绞痛回顾性调查分析J.中国中医药信息杂志，2022，19：18- 20. 8 吐尔洪？艾买尔，居来提？托合提，斯拉甫？艾白，等.维吾尔医诊断稳定型心绞痛回顾性调查分析J.中国中医药信息杂志，2022，19：16- 18. 9 中华人民共和国卫生部.中药新药临床探讨指导原则：第一辑M.北京，11013：41-45. 10 郑筱萸.中药新药临床探讨指导原则M.北京：中国医药科技出版社，2002：68-73. 11 中华医学会心血管病学分会.慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南J.中华心血管病杂志，2022，35：193-206. 12 中国民族医药学会.维吾尔医常见病疗效评价标准M.北京：中国中医药出版社，2022：12-16. 第13页 共13页第 13 页 共 13 页第 13 页 共 13 页第 13 页 共 13 页第 13 页 共 13 页第 13 页 共 13 页第 13 页 共 13 页第 13 页 共 13 页第 13 页 共 13 页第 13 页 共 13 页第 13 页 共 13 页