欧盟GMP(EUGMP)中文版欧洲药品生产和质量管理规范附录1,无菌药品生产.docx

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1、欧盟GMP(EUGMP)中文版欧洲药品生产和质量管理规范附录1,无菌药品生产 盟 欧盟 GMP(EUGMP) 中文版欧洲药品生产和质量管理规范 录 附录 1 无菌药品生产 附录 无菌药品的生产 原则 为将微生物、微粒和热原污染的风险降低至最小限度，无菌药品的生产应有各种特别要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作看法。质量保证极为重要，无菌药品的生产必需严格根据细心制订并阅历证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依靠于任何形式的最终操作或成品检验。 注： 本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法具体进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准及药典资料。 总则

2、1.无菌药品的生产必需在干净区内进行，人员和/或设备以及物料必需通过缓冲室进入干净区。干净区应当保持适当的干净度，干净区的送风须经具有肯定过滤效率过滤器的过滤。 2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必需在干净区内彼此分开的单独区域内进行。生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；其次类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。 3.生产无菌产品的干净区按所需环境的特点划分其级别。为了尽可能削减产品受微粒或微生物污染的风险，每一步生产操作都应达到适当的动态干净度。 为了符合动态的干净度要求，这些干净区的设计必需符合相应的静态干净度。静态是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。动态是指生产设施

3、正根据指定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。 无菌药品生产所需的洁区一般可分为 4 个级别： A 级区 高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用层流操作台/罩来维护该区的环境状态。层流系统在其工作区域必需匀称送风，风速为 0.36-0.54m/s。 应有数据证明层流的状态并须验证。 B 级区 指无菌配制和灌装 A 级区所处的背景区域。 C 级和 D 级区 指生产无菌产品过程中重要程度较次的清洁操作区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准如下表： 静态 动态 级别 尘粒最大允许数/m3 ≥0.5μm ≥

4、5μm ≥0.5μm ≥5μm A 3500 1 3500 1 B 3500 1 350000 2000 C 350000 2000 3500000 20000 D 3500000 20000 不作规定 不作规定 说明： 指依据光散注悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准空气微粒的浓度 应对 A 级区的空气粒子进行连续测定，并建议对 B 级区也连续进行测定。 A 级区和 B 级区空气总的采样量不得少于 1 米 3，C 级区最好也能达到此标准。 生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经 1520 分钟自净后，干净区的粒子应能达到表中的静态标准。药品或敞口

5、容器干脆暴露环境微粒动态测试结果，应达到表中 A 级的标准。灌装时，产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装饰测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。 为了达到 B、C、D 级区的要求，空气换气次数应依据房间的大小、室内的设备和操作人员数确定。空调净化系统应当配有适当的过滤器，如：A、B 和 C级区应采纳高效过滤器。 指南中静态及动态条件下尘粒最大允许数基本上对应于与EN/ISO 14644-1 0. 5μm 的干净级别。 这些区域应完全没有大于或等于 5μm 的粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何粒子，因此将标准设成 1/米 3。在干净区验证时，应达到规定的标准。 须依据

6、生产操作的性质来确定洁区的要求和限度。 温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的的干净度造成不良影响。 下表列出了各级区内示例性生产操作 级别 最终灭菌产品的生产操作 A 高污染风险的产品灌装 C 高污染风险药液的配制，药液的灌装 D 灌装前原料的打算、药液的配制 级别 无菌操作 A 无菌配制和灌装 C 过滤前药液的配制 D 清洁后物料的处理 4.为了限制不同干净区微粒的干净度，应当对微粒进行动态监测。 5.为了限制无菌操作区的微生物状况，应频繁地对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法等。动态取样时不得对干净区的爱护产生干扰。在成品批档

7、案审核，应同时考虑环境监测的结果，确定是否放行。表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。 除在生产过程中需进行微生物监控外，系统验证、清洁和消毒等操作后，也应进行微生物监控。 各干净区微生物监控的动态参考标准： 微生物污染限度参考标准(a) 级别 空气样 cfu/m3 沉降碟(F90mm) cfu/4 小时(b) 接触碟(F55mm) cfu/碟 5 指手套 cfu/手套 A <1 <1 <1 <1 B 10 5 5 5 C 101 50 25 D 200 101 50 注： 表中各数值均为平均值。 单个沉降碟的暴露时间可以少于 4 小时。 6.应当对微粒和微生物

8、监限制定适当的警戒和纠偏标准。操作规程中应具体说明结果超标时应实行的纠偏措施。 隔离技术 7.采纳能最大限度降地低生产区人员影响的隔离技术，可大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。隔离操作台和传递装置的设计可以有多种形式。隔 离操作台及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。隔离操作台所采纳的材料在某种程度上易被穿剌或易产生渗漏。传输装置可设计成单门的、双门的，甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。 将物品放入隔离操作台或从中取出属污染风险最为严峻的操作过程。尽管人们认为这类隔离操作器的工作区内不肯定要有层流，但是，隔离系统通常是用于进行高污染风险操作的场所。隔离操作

9、台所处环境的级别取决于它们的设计及其应用。无菌操作的隔离操作台所处环境的级别应予限制，至少为 D 级。 8.隔离操作台只有经过适当的验证之后方可投入运用。验证时应当考虑到隔离技术的全部关键性因素，例如，隔离系统内部和外部的空气质量、隔离操作台的消毒、传递操作以及隔离系统的完好性。 9.隔离操作器和隔离用袖管/手套系统应进行常规监测，这包括常常进行必要的检漏试验。 吹气/灌装/密封技术 10.吹气/灌装/密封系统是一套专用机械设备，连续操作，从一个热塑性颗粒吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。用于无菌生产的吹气/灌装/密封设备本身装有 A 级空气风淋装置，在操作人员按 A/B

10、级区要求着装的条件下，该设备可以安装在干净度至少为 C 级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹气/灌装/密封设备至少应安装在 D 级环境中。 因此项技术有其特别性，以下几方面应予特殊留意：设备设计及设备的验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁区环境、操作人员的培训和着装以及设备关键区域内的影响因素，包括灌装起先前设备的无菌装配。 最终灭菌产品 11.原料和大多数产品的打算/配制应当至少在 D 级区进行，以降低粒子和微生物污染的风险，以适过滤及灭菌操作的要求。微生物污染风险比较高时，如简单长菌

11、的产品、配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配制必需在 C 级环境中进行。 最终灭菌产品的灌装应至少在 C 级区进行。 当环境对产品污染的风险比较大时，例如灌装速度慢或容器是广口瓶、或是须暴露数秒钟后方可压塞的产品，必需在 C 级区内局部 A 级条件下灌封。软膏、霜剂、悬浊液以及乳剂一般应在 C 级区配制和灌封，然后作最终灭菌。 无菌配制 12.清洗后的物料应当至少在 D 级区进行处理。除在配制后须灭菌或除菌过滤的产品外，无菌原料、物料的处理应在 B 级区内局部 A 级的条件下进行。 在生产加工过程中须无菌过滤的药液必需在 C 级区内配制；配制后不作除

12、菌过滤 的产品，药液的配制应在 B 级区内局部 A 级的条件下进行。 无菌制备的产品，其处理和灌装必需在 C 级区内局部 A 级的条件下进行。 部分密封的容器有二种传递方式：在完全压塞之前必需在 B 级区内局部 A 级条件下进行；或将其装入密封的周转箱内在B 级环境中传递。 处于暴露状态而又不再作除菌过滤的软膏、霜剂、悬浊液和乳浊液，必需在 B级区内局部 A 级的条件下配制和灌装。 人员 13.干净区内的人员数应严加限制，这对无菌操作犹为重要。检查和监督应尽可能在远离干净区的地方进行。 14.凡在干净区工作的人员都必需定期赐予操作方面的纪律教化，以使无菌产品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生

13、学学问和微生物方面的基础学问。没有受过这类培训的外部人员需进入干净区时，应对他们进行特殊具体的指导和监督。 15.凡从事动物组织加工处理的人员或者从事与现生产无关的微生物培育的工作人员不应进入无菌产品生产区，除非他们始终严格遵循进入上述操作区标准操作规程的明文规定。 16.高标准的个人卫生要求及清洁程度是至关重要的。应当教化从事无菌药品生产的员工随时报告任何可能导致污染风险增大的异样状况，包括种类或数量；应定期进行健康检查并由指定的称职人员负责对那些可能导致微生物污染风险增大的员工实行适当的措施。 17.更衣和洗手必需遵循相应的书面规程，以尽可能削减着装对干净区污染或将污染物带入该区的风险。

14、18.在干净区内不得戴手表和首饰，不得涂抹扮装品。 19.工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的干净级别相适应，其穿着方式应能爱护产品免遭污染。 现对各干净区的着装要求作如下说明：D 级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖住。应当穿一般性的爱护服装和合适的鞋子或鞋套。应实行适当措施避开将级区外的污染物带入本区。C 级区：必需将头发、胡须等相关部位遮盖住。应穿手腕处可收紧、领圈比较高的单件式或双件式套装，并配以合适的鞋或鞋套。它们不应脱落纤维或微粒。A/B 级区：应当用头罩将全部头发以及胡须等相关部位全部遮盖住，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发液滴。应戴经灭菌且未上滑石粉的橡胶或塑料手套，穿经

15、灭菌或消毒的脚套，裤腿管应当塞进脚套内，袖口应塞进手套内。着装应不脱落纤维或粒子，并能滞留身体散发的粒子。 20.人员的便服不得带进通向 B 及 C 级区的更衣室。对于在 A/B 级区工作的每一位员工来说，每次操作都须更换一次清洁的无菌防护服，或一天至少更换一次。操作期间应 常常消毒手套，每工作一个阶段即应更换口罩和手套。 21.干净区所用工作服的清洗和处理应当确保其不沾有污染物，这些污染物此后脱落，造成污染。工作服的清洗和处理应遵循书面规程，最好能运用单独的洗衣设备。工作服处理不当会损坏纤维并由此增加散发粒子的风险。 厂房 22.为了尽可能削减微粒或微生物的散发或积聚、便于清洁剂和消毒剂的重

16、复运用，干净区内全部外露表面都必需光滑平整、无渗漏性或有裂缝。 23.为了削减尘埃的积聚并便于清洁，干净区内不应有难以清洁的凹陷处，货架、柜子以及设备应尽可能没有凸出的边缘。门的设计应避开有难以清洁的凹陷；因此不宜运用移门。 24.活动天花板宜作密封处理，防止来自上方的污染。 25.管道、风管以及其它设施的安装不应造成凹陷、不密封的敞口和难以清洁的表面。 26.无菌生产的 A/B 级区内禁止设置水池和地漏。在其它干净区内，机器设备或水池与地漏不应干脆相连。在干净度要求较低级区的地漏应设水封，防止倒流。 27.更衣室应设计成气锁室并使更衣的不同阶段分开，以尽可能削减工作服遭遇微生物和微粒污染的风

17、险。更衣室应有足够的换气次数。更衣间后段静态的级别应与其相应干净区的级别相同。有时，最好将进入和离开干净区的更衣间分开设置。一般状况下，洗手设施只能安装在更衣室的前段。 28.气锁室的两扇门不应同时打开。应采纳联锁系统或光学或声学的报警系统来防止两扇门同时打开的状况发生。 29.干净区过滤空气的送风应能确保在任何运行状态下对四周低级别区保持正压及气流方向，并有足够的自净实力。相邻干净区房间之间的压差应为 10-15 帕斯卡。特殊要留意对高风险区域的爱护，即重点爱护产品以及经过清洁并与产品相接触物料干脆暴露的工艺环境。当因故涉及某些致病性、剧毒性、放射性或者活性病毒或细菌性物料或产品时，系统的送

18、风和压差须作适当调整。有些生产操作，其设备及该区的排风可能有必要作去污染处理。 30.应证明各种气流方式无导致污染的风险，例如，应实行适当的措施确保气流不会将操作或设备以及操作人员散发的粒子吹向干净要求更高的区域。 31.应设送风故障报警系统。压差非常重要的邻毗级区之间应安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。 设备 32.传送带不得穿越 A 级区与低级别区的隔离墙，除传送带能本身能连续灭菌，例如通过隧道式灭菌器。 33.在现实和可能条件下，生产设备及协助装置的设计和安装方式，应便于在干净区外操作、保养和修理。如需灭菌，应尽可能在完全装配后进行。 34.当设备修理在干净区内完成时，如

19、修理破坏了所需的干净度和/或无菌标准，则应对该区域进行必要的清洁、消毒和/或灭菌后，方可重新起先生 产操作。 35.水处理设施及其安排系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计实力。注射用水的生产、贮存和安排方式应能防止微生物生长，例如，在 73以上保持循环。 36.全部设备如灭菌釜、空气处理及过滤系统、呼吸过滤器和气体过滤器、水的处理、生产、贮存和安排系统等都必需经过验证并定期进行修理保养；修理保养后，须经批准后方可投入运用。 消毒 37.干净区的消毒特殊重要。应根据书面规程，对干净区充分进行清洁。如运用消毒剂，其种类应多于一种。为查明是否出现耐受性菌株

20、及其扩散状况，应定期进行环境监测。 38.应当对消毒剂和清洁剂的微生物污染状况加以监测，稀释剂应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定。A 级和 B 级区应运用无菌的消毒剂和清洁剂。 39.干净区的熏蒸可能有助于降低死角的微生物污染。 生产加工 40.生产加工的每个阶段都必需实行预防措施，以尽可能削减污染。 41.不得在其它药品生产的干净区配制或灌装微生物类产品。但是，死的微生物疫苗或经灭活细菌浸剂，可以在其它无菌药品同一生产厂房内进行灌装。 42.无菌生产工艺的验证应当包括培育基的模拟试验。应依据产品的剂型、培育基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培育基。应尽可能模拟常规的无菌

21、生产工艺，并包括全部对结果有影响的关键生产工序。此外，还应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差状况。培育基模拟试验应在规定的时间间隔、设备作检修或改造、对工艺作修订后重复进行。培育基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批次量比较小的产品而言，培育基灌装的数量应至少等于产品的批次量。可信度为 95时，污染率应当小于 0.1%。 43.应特留意，任何验证均不得降低工艺所要求的合格标准。 44.水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所实行纠偏措施的记录应予归档。 45.在干净区内的各种活动，尤其是正在进行无菌操作时，应尽可能削减。人员走动应

22、予限制并应非常当心，以避开猛烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服材质的特性，环境的温湿度不宜过高。 46.应当尽可能削减起始原料的微生物污染程度。如监测结果表明有必要时，质量标准中应当包括微生物限度标准。 47.干净区内应尽可能不存放易产生纤维的容器和物料。 48.必要时，应实行措施削减终端产品的微粒污染。 49.最终清洗后物料、容器和设备的处理应能避开再次污染。 50.应尽可能缩短物料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌与运用的间隔时间。应建立肯定贮存条件下的时限限制标准。 51.应尽可能缩短药液从起先配制到灭菌的间隔时间。应依据每种产品的组份及规定的贮存方法来确定他们各

23、自的时限限制标准。 52.应对灭菌前产品的微生物污染总数进行监控并确立限制标准，此标准与所采纳灭菌方法的效果相关。必要时，还应对热原加以监控。可能状况下，应在紧挨灌装饰的位置，用除菌过滤器将全部药液，特殊是大容量注射剂进行除菌过滤。 53.无菌操作所需的物料、容器、设备和任何其它物品都应灭菌，并通过与墙密封的双扉灭菌柜进入无菌操作区，或以其它方式进入无菌操作区，但不得引入污染。非燃性气体应通过除菌过滤器进入干净区。 54.任何新的工艺都须验证其有效性。应依据工艺及设备的实际运行状况，定期对已验证的状态进行审核，或在工艺及设备有重要变更后，对验证状况进行审核。 灭菌 55.全部的灭菌工艺都必需验

24、证。应特殊留意那些在现行的欧洲药典中没有收载的灭菌方法或者被灭菌产品不是一种简洁的水溶液或油溶液时所采纳灭菌方法。可能条件下，应尽量采纳热力灭菌法。任何状况下，所采纳的灭菌工艺必需同时获得注册和安监这二方面的认可。 56.任何灭菌工艺在投入运用前必需通过物理检测手段和必要时的生物指示剂试验来验证其对产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌品的全部部位都达到了设定的灭菌要求。应对工艺的有效性定期进行再验证。设备有重大变更后，应进行再验证。再验证的结果和记录应予保存。 57.全部的被灭菌品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌程序的设计应确保灭菌完全。 58.应通过验证确立全部灭菌程序的装载

25、方式。 59.应将生物指示剂作为灭菌监控的补充手段。应按生产厂家的要求保存和运用生物指示剂，并通过阳性比照试验来检查其质量。 运用生物指示剂时，应实行严格措施，防止由其所致的微生物污染。 60.应当有明确区分已灭菌产品和未灭菌产品的方法。每一车产品或物料均应贴签，清楚地注明品名、批号并有一能标明其是否已经灭菌的标记。假如合适，可用湿热灭菌指示带来指示一批或一个次批是否已灭过菌，但事实上，它们并不能确保该批的无菌特性。 61.每一个灭菌批次都应有灭菌记录。它们应作为推断该批产品合格与否的依据之一。 热力灭菌 62.每次热力灭菌均应用适当大小的记录纸记录灭菌过程的时间/温度曲线。也可用具有适当精确

26、度和精确度的其他设备来记录。用以监控和/或记录灭菌温度的探头位置应通过验证来确定。验证过程中，在可能条件下，应在同一部位安放另一支独立的测温探头作比照。 63.也可运用化学或生物指示剂，但它们不得替代物理测试。 64.应有足够时间保证全部被灭菌品都上升到所需灭菌温度后，方可起先测定灭菌程序的时间。每种装载方式所需升温时间均须测定。 65.在灭菌高温阶段后，应实行措施防止冷却期间已灭菌品遭遇污染。任何与产品相接触的冷却用液体或气体都应当是灭过菌的，除非能证明任何渗漏的容器不行能被批准投放市场。 湿热灭菌 66.湿热灭菌程序监控的参数应包括灭菌温度和压力。一般状况下，程序限制性仪表应独立于监控及记

27、录仪表。如采纳自控和监测系统，该系统应经过验证，以确保符合关键工艺的要求。该系统应能记录系统本身以及工艺运行过程中出现的故障，操作人员应监控这类故障的发生。应常常将独立的温度显示器的读数定期与灭菌过程中记录获得的图表作比照。对腔室底部装有排水口的灭菌柜而言，或许有必要测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。如灭菌程序中包括抽真空操作，则应常常对腔室作检漏试验。 67.被灭菌品假如不是密封容器中的产品，则应用合适的材料将其适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品全部部位均应与灭菌剂充分接触。 68.应留意，灭菌用蒸汽应达到适当的

28、质量标准。蒸汽中含添加剂的量不应给产品或设备造成污染。 干热灭菌 69.干热灭菌时灭菌柜腔室内的空气应循环并保持正压，以阻挡非无菌空气进入。进入腔室的空气应经过高效过滤器过滤。当干热灭菌用于去除热原时，验证应包括内毒素挑战试验。 辐射灭菌 73.辐射灭菌主要用于热稳定性差的材料和产品的灭菌。很多药品和某些包装材料对辐射敏感，因此，只有经试验证明本法对产品质量没有不良影响时方可采纳。紫外光照耀通常并不是一种可行的灭菌方法。 73.辐射灭菌过程中，应采纳剂量指示剂测定辐射剂量。这种剂量指示剂能指示产品本身所汲取的剂量，它不受辐射源辐射速率的影响。为确保辐射灭菌器中始终有剂量指示剂，被灭菌物品中应安

29、放足够数量的剂量指示剂，其安放间隔不宜过大。塑料剂量指示剂应在其校正的有效期内运用。辐射灭菌后，应尽快从剂量指示剂读取数据。 73.生物指示剂可作为一种附加的监控手段。 73.验证方案应包括对包装密度改变所致影响的考察。 74.物料处理规程应能防止已辐射品与未辐射品的混淆。为区分已辐射品和未辐射品，在每个包装上均应有辐射后能产生颜色改变的辐射指示片。 75.应在规定的时间内将总的辐射剂量释放完全。 环氧乙烷灭菌 76.只有在其它灭菌方法不宜采纳时方可采纳本法。灭菌程序验证应能证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，并能证明不同产品或原料所设定的排气条件和时间能够确保全部残留气体及反应产物削减到规

30、定的合格限度。 77.气体与微生物细胞干脆接触是至关重要的，应实行预防措施避开出现这样的状况，即将微生物包在晶体内或干燥的蛋白质内。包装材料的性质和数量对灭菌效果有明显的影响。 78.在通气前，应使被灭菌品达到灭菌程序所规定的温湿度条件，达到平衡时应尽快起先灭菌。应兼顾被灭菌品达到与规定温湿度平衡所需的时间及复原至其起始状态所需的时间。 79.每次灭菌时，应将适当的、肯定数量的生物指示剂安放在被灭菌品的各个部位，用以监控灭菌程序，由此获得的监控结果应归入相应的批记录。 80.每次灭菌记录的内容应包括：完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应用仪表记

31、录整个灭菌过程的压力和温度，灭菌曲线应归入相应的批记录。 81.灭菌后的物品应存放在受控的通风环境中，以便将残留气体及反应产物降至规定的限度内。此工艺过程应予验证。 非最终灭菌药物产品的过滤 82.就最终可灭菌的产品而言，仅采纳除菌过滤是不充分的。现行的灭菌法中，蒸汽灭菌应是首选的灭菌法。假如药品不能在其最终容器中灭菌，可用一孔径为0.22μm的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。这类过滤器能滤除绝大多数细菌和霉菌，但不能将病毒或支原体类全部滤除。应考虑采纳某种程度的热处理方法来弥补除菌过滤的不足。 83.与其它灭菌方法相比，过滤灭菌法的风险最大，因此，建议在靠近灌装饰位置安装其次只灭

32、过菌的除菌过滤器，再过滤一次。此最终除菌过滤器应尽可能接近灌装饰。 84.过滤器的材质应尽可能不脱落纤维。 85.应采纳适当的方法对除菌过滤器在运用前的完好性进行检查，并在运用后马上确认其完好性。常用的方法有：起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。验证中，应测定过滤已知体积药液所需的时间及过滤器二侧的压差。在常规生产中任何明显偏离上述数据的偏差应当记录并调查缘由。所作的检查及结果都应归入批记录。关键气体过滤器和呼吸过滤器的完好性，应在运用后检查，其它过滤器的完好性也应定期检查。 86.同一只过滤器的运用不得超过一个工作日，除非经过验证。 87.过滤器不得以吸附药液的组份或向药液中释放异物的方式

33、影响产品的质量。 无菌产品的最终处理 88.用阅历证的适当方法密封容器。融封的容器，如玻璃或塑料安瓿瓶，应作 101%的检漏试验。其它容器的完好性应依据适当的规程进行抽样检查。 89.在抽真空状态下密封的容器，应在预定的时间检查其真空度维持的状况。 90.用于非经肠道用药品的容器在灌装后，应逐一对其外部污染或其它缺陷进行检查。如采纳灯检法，目检应在照明度和目检背景均受控条件下进行。目检操作人员应定期作视力检查，并允许他们在灯检期间定时休息。假如采纳其它检查方法，该方法应经过验证并定期检查设备的性能。结果应有记录。 质量限制 91.成品的无菌检查只能作为确保无菌一系列限制措施的最终一项措施来看待

34、。产品无菌检查所采纳的方法应通过验证。 92.在参数放行已经过批准条件下，验证及生产全过程的监控应予特殊留意。 93.应从批产品中抽取具有代表性的样品作无菌检查，尤其应从该批中污染风险最大的那部分产品中抽取样品，例如： 对无菌灌装产品而言，所取的样品必需包括该批最初灌装的产品、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品。 对在最终容器中灭菌的产品而言，应考虑从可能的冷点处取样。 第22页 共22页第 22 页 共 22 页第 22 页 共 22 页第 22 页 共 22 页第 22 页 共 22 页第 22 页 共 22 页第 22 页 共 22 页第 22 页 共 22 页第 22 页 共 22 页第 22 页 共 22 页第 22 页 共 22 页