表面修饰糖类化合物的纳米粒子主动靶向肿瘤的研究进展.docx

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1、表面修饰糖类化合物的纳米粒子主动靶向肿瘤的研究进展 组织中的跨细胞实力和传递实力显著提高。 2.3 基于葡萄糖转运底物设计糖配体纳米药物 Liu等18设计合成葡萄糖偶联丙二醛铂复合物，水溶性提高150倍，肿瘤治疗指数超过最新一代临床药物铂的30倍。Mu等19合成葡萄糖结合D-生育酚聚乙二醇1010琥珀酸盐，修饰阿霉素脂质体后应用于脑胶质瘤鼠模型，结果显示其修饰的表阿霉素脂质体可有效克服血脑屏障，提高肿瘤细胞摄取。Khayrani等20将紫杉醇与葡萄糖分子的7-OH偶联得到糖基化紫杉醇，不仅可以提高紫杉醇的亲水性，而且靶向卵巢癌细胞SKOV3和OVK18。 2.4 基于其他糖转运底物设计糖配体纳

2、米药物 Ma等21课题组设计合成葡萄糖、甘露糖、半乳糖、鼠李糖、麦芽糖和乳糖偶联铂协作物，糖基铂的抗肿瘤效果分别是阳性比照品顺铂的23倍。杨善祥22采纳一种自然的氨基葡萄糖聚合物羟甲基壳聚糖修饰阿霉素制备成纳米脂质体，分别作用MB231、Hela、HepG2肿瘤细胞。探讨发觉糖修饰纳米脂质体具有更好的药效，肿瘤摄取量优于一般阿霉素脂质体。Yin等23设计壳聚糖修饰雌激素、阿霉素脂质体，结果显示脂质体对MG63骨肉瘤细胞的细胞毒性高于对肝细胞的细胞毒性，能明显抑制肿瘤生长。 综上所述，糖类化合物作为配体修饰纳米靶向药物的设计主要有3种：药物干脆被糖类化合物修饰后制备成纳米级抗肿瘤药物。脂质体、胶

3、束、纳米颗粒等药物剂型表面被糖类化合物修饰后，再包载抗肿瘤药物。抗肿瘤药物与糖类化合物结合后，被包袱于脂质体、胶束、纳米颗粒等药物剂型中。3种设计见图1。 3 糖类化合物作为配体优势 单糖化合物结合的抗肿瘤药物可改善药物水溶性，增加生物利用度，主要缘由为糖类化合物极易溶于水，在体内主要以简洁扩散方式被机体汲取，其次增加肿瘤的选择性，通过GLUT介导增加药物摄取汲取18。多糖中壳聚糖来源海洋壳类生物，含量大，具有良好的水溶性，是一种两亲性聚电解质。壳聚糖的亲水链包袱在脂质体四周而对血中的蛋白有排斥作用，可以延缓调理作用，达到体内長循环的目的24。基于糖类化合物众多优点，糖配体常被选为相关纳米制剂

4、的表面修饰剂，参加设计靶向药物。 3.1 糖类化合物修饰相关纳米剂型药物的肿瘤靶向作用机制 糖类化合物作为肿瘤药物的修饰配体主要依据的机制分为Warburg效应和GLUT转运作用，具体综述如下： 德国科学家Warburg发觉肿瘤细胞在有氧条件下，恶性肿瘤细胞的糖酵解是同样活跃的，因而将这种有氧糖酵解的代谢特征称为“Warburg效应”25。Warburg效应对于肿瘤生存发展具有重要意义，它为肿瘤供应生存优势，并促进肿瘤细胞持续增殖，供应肿瘤所需的生物合成前体物质。肿瘤细胞与正常细胞比较，须要效率更高的糖酵解，通过糖酵解途径代谢产生大量的乳酸从而获得更多的能量。当葡萄糖进入肿瘤细胞后，经己糖激酶

5、-进行后续代谢，HK-是在Warburg效应中将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖26。HK-上调不仅提高糖酵解速率，而且也是肿瘤发生和维持所必需的物质27。Warburg效应一方面使肿瘤细胞可快速获得能量，同时产生的中间体化合物可以作为碳源，用于核酸、脂质和蛋白质的合成28。另一方面糖酵解过程中产生的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸还可使肿瘤细胞内谷胱甘肽维持在适量状态。GSH维持细胞内的氧化还原平衡，促进细胞生长，增加对化疗药物的耐受性29;另外，Warburg效应终产物为乳酸，乳酸变更肿瘤-间质连接，促进肿瘤组织新生血管形成，为肿瘤的进展和转移供应相宜的微环境。乳酸还可诱导糖酵解酶的表达，进一步促

6、进Warburg效应的发生30。见图2。 Matsumoto等31发觉GLUT-1抑制剂可促进骨髓瘤细胞发生凋亡，提高抗肿瘤药物敏感性;Narayanan等32运用GLUT抑制剂，发觉乳腺癌细胞生长受限;钟江涛33运用转染siRNA-GLUT-1抑制剂，可有效促进肝癌细胞凋亡。因此，有效限制或者利用GLUT在Warburg效应中的作用，基于GLUT靶点动身，设计抗肿瘤药物至关重要。此外，我们还可以从葡萄糖进入细胞后己糖激酶、6-磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶及乳酸脱氢酶、谷胱甘肽氧化酶等多种物质动身，设计更有效、更合理的抗肿瘤靶向药物。 4 探讨 糖类化合物作为配体具有许多优点，但也存在许多问题，如

7、糖类化合物与药物合成过程中，由于糖类化合物水溶性大，无法在氘代氯仿中出现核磁信号，以及合成过程中应用常规纯化方法很难得到高纯度化合物等，这些问题都阻碍和限制了糖配体在纳米药物制剂上的应用。但信任，随着纳米技术的进步，这些问题都会被解决。本文综述几种糖及其糖衍生物结合相关材料制备成靶向配体，配体修饰到纳米粒子上，通过GLUT转运体介导进入肿瘤细胞发挥药效，不仅有效提高对肿瘤细胞的选择性，降低药物对正常细胞的毒性，而且增加药物的水溶性。这一思路可为科研筛选高摄取、高靶向的肿瘤配体带来重要启示。 参考文献 1 Takasugi T，Hanaoka K，Sasaki A，et al. Developm

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