药物代谢动力学pharmacokinetics课件.ppt

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1、药物代谢动力学药物代谢动力学pharmacokinetics第三章第三章机体对药物的处置机体对药物的处置药物的药物的体内过程体内过程ADME血药浓度随时间变化的血药浓度随时间变化的规律规律药动学研究内容药动学研究内容药物体内过程药物体内过程组织，细胞组织，细胞D DP给给药药部部位位 D排排泄泄血液血液DP 吸吸收收分布分布代谢代谢D=游离型药物游离型药物DP=蛋白结合型药物蛋白结合型药物药物药物体内体内过程过程转运：转运：吸收、吸收、分布、排泄分布、排泄转化转化：代：代谢谢消除消除被动被动转运转运简单扩散简单扩散 滤过滤过易化扩散易化扩散主动主动转运转运脂溶性脂溶性水溶性水溶性细胞内细胞内细

2、胞外细胞外药物的转运和转化药物的转运和转化一、被动一、被动转运转运passive diffusion1.1.顺浓度差顺浓度差, ,高高 低低2.2.不耗能不耗能, ,不需要载体不需要载体3.3.无饱和无饱和, ,无竞争性抑制无竞争性抑制4.4.是大多数药物转运方式是大多数药物转运方式 5.5.受药物理化性质和受药物理化性质和PHPH影响影响 分子量小、脂溶性高、分子量小、脂溶性高、 非解离型、极性小的容易非解离型、极性小的容易 透过细胞膜透过细胞膜 当膜两侧当膜两侧pHpH不同时：不同时： 只有非解离型的药物只有非解离型的药物（HAHA或或B B）能够通过脂膜）能够通过脂膜 这些非解离型药物这

3、些非解离型药物（HAHA或或B B）在膜两侧的浓度相同）在膜两侧的浓度相同 在膜两侧，非解离型药物在膜两侧，非解离型药物（HAHA或或B B）与解离型药物（分别）与解离型药物（分别为为A A- - 或或BHBH+ +）依据药物的解离常数）依据药物的解离常数KaKa和环境和环境pHpH形成化学平衡形成化学平衡 因此因此： 当达到平衡时，膜两侧的总药物浓度是不同的当达到平衡时，膜两侧的总药物浓度是不同的 膜一侧膜一侧pHpH的变化将使药物在膜两侧的分布发生变化的变化将使药物在膜两侧的分布发生变化弱酸性药物弱酸性药物HAH+ + A-Ka=A-HA= 10pH-pKa当当pH=pKa，HA = A-

4、弱酸性药物：弱酸性药物：pKa=3.4在胃在胃液：液：=10A-HApH-pKa=101.4-3.4=1100在血在血液：液：A-HA=107.4-3.4=110000血浆血浆胃液胃液PH 7.4PH 1.4HAA-+H+A-+H+HA1 10.010.0110000100001 110001100011.011.01弱酸性药物在酸性的环境中弱酸性药物在酸性的环境中解离少解离少, ,容易透过细胞膜容易透过细胞膜 , ,在碱性的环境中解离多在碱性的环境中解离多, ,不不容易透过细胞膜容易透过细胞膜 弱碱性药物在酸性的环境中弱碱性药物在酸性的环境中解离多解离多, ,不容易透过细胞膜不容易透过细胞膜

5、 , ,在碱性的环境中解离少在碱性的环境中解离少, ,容容易透过细胞膜易透过细胞膜 细胞内细胞内PH7.0PH7.0，细胞外，细胞外PH7.4, PH7.4, 弱酸性药物在细弱酸性药物在细胞外解离多，不易进入胞外解离多，不易进入细胞内，提高血液细胞内，提高血液PHPH值，值，可使其向细胞外转移。可使其向细胞外转移。弱碱性药物相反，易进入细弱碱性药物相反，易进入细胞内，在细胞内解离多，不胞内，在细胞内解离多，不易透出，提高血液易透出，提高血液PHPH值，使值，使其在细胞内转移分布多。其在细胞内转移分布多。弱酸性药物苯巴比妥中毒解弱酸性药物苯巴比妥中毒解救时，为什么要服用碳酸氢救时，为什么要服用碳

6、酸氢钠？钠？主动转运主动转运1.1.逆浓度差逆浓度差, ,低低 高高2.2.耗能耗能, ,需要载体需要载体3.3.有饱和有饱和, ,有竞争性抑制有竞争性抑制4.4.是少数药物转运方式是少数药物转运方式竞争性抑制竞争性抑制依他尼酸依他尼酸 尿酸尿酸青霉素青霉素 丙磺舒丙磺舒三、药物的三、药物的体内过程体内过程(一）吸收吸收 absorption 用药部位用药部位 血循环血循环反映起效快慢、作用强弱反映起效快慢、作用强弱 达峰时间达峰时间tmax 达峰浓度达峰浓度Cmax 生物利用度生物利用度F 药物吸药物吸收进入体循环的药量收进入体循环的药量1、反映吸收的参数、反映吸收的参数有效浓度有效浓度效效

7、应应达峰浓度达峰浓度CmaxCmax潜伏期潜伏期达峰时间达峰时间持续时间持续时间一次用药后一次用药后的时效曲线的时效曲线作用残留时间2 2、影响药物吸收的因素、影响药物吸收的因素 1）药物理化性质药物理化性质分子量、脂溶性、解离度、极性分子量、脂溶性、解离度、极性2）给药途径给药途径 腹腔注射腹腔注射 吸入吸入 舌下舌下 直肠直肠 肌注肌注 皮注皮注 口服口服 皮肤皮肤静脉注射静脉注射 用于急救，昏迷病人，剂用于急救，昏迷病人，剂量易控制，易出现不良反量易控制，易出现不良反应，应注意注射速度应，应注意注射速度 直接注入血液，无吸直接注入血液，无吸收过程，起效快收过程，起效快皮下注射、肌肉注射皮

8、下注射、肌肉注射 经毛细血管壁吸收经毛细血管壁吸收吸收迅速而完全，受吸收迅速而完全，受剂型和局部血流影响剂型和局部血流影响剂型：青霉素剂型：青霉素G G（水剂）（水剂） 普鲁卡普鲁卡因青霉素因青霉素 苄星青苄星青霉素霉素休克病人能否采取皮休克病人能否采取皮下注射或肌肉注射的下注射或肌肉注射的给药方式？为什么？给药方式？为什么？舌下给药舌下给药经口腔粘膜的毛细经口腔粘膜的毛细血管吸收血管吸收可避免首过效应和可避免首过效应和胃酸破坏。胃酸破坏。从胃肠粘膜吸收从胃肠粘膜吸收最常用，方便、经济最常用，方便、经济和安全，但吸收慢而和安全，但吸收慢而不规则，受首过消除不规则，受首过消除等许多因素影响。等许

9、多因素影响。口服给药口服给药经直肠粘膜吸收经直肠粘膜吸收无首过效应，应用于无首过效应，应用于不能口服或注射的病不能口服或注射的病人及对胃有强烈刺激人及对胃有强烈刺激或首过消除大的药物。或首过消除大的药物。直肠给药直肠给药经呼吸道粘膜吸收经呼吸道粘膜吸收雾化吸入，吸收迅速，雾化吸入，吸收迅速，用于小分子、脂溶性，用于小分子、脂溶性，挥发性的药物或气体挥发性的药物或气体呼吸道给药呼吸道给药经皮吸收经皮吸收脂溶性药物可以缓慢脂溶性药物可以缓慢吸收。透皮吸收促进吸收。透皮吸收促进剂如氮酮可促进吸收剂如氮酮可促进吸收经皮给药经皮给药3 3）药物剂型）药物剂型生物利用度生物利用度 溶液溶液 混悬剂混悬剂

10、胶胶囊囊 片剂片剂 包衣片剂包衣片剂4 4）首过消除）首过消除 first-pass elimination 药物进入体循环前药物进入体循环前首先经肝、胃肠道破首先经肝、胃肠道破坏而使其进入血循环坏而使其进入血循环的药量减少的药量减少口腔粘膜口腔粘膜胃粘膜胃粘膜肠粘膜肠粘膜直肠粘膜直肠粘膜肝脏肝脏首过消除首过消除肝肠肝肠循环循环门静脉门静脉胆管胆管血循环药物从血循环药物从血循环 器官组织器官组织 d( (二）分布二）分布distribution影响药物分布的因素影响药物分布的因素1.药物理化性质药物理化性质 分子量、分子量、 脂溶性、解离度、脂溶性、解离度、PHPH2.2.器官血流量器官血流量

11、3.3.药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合4.4.细胞膜屏障细胞膜屏障 血脑血脑 胎盘胎盘分子量小，油分子量小，油/ /水分水分配系数大，非解离型配系数大，非解离型易分布易分布 器官血流量越多，药物分器官血流量越多，药物分布也越多布也越多 肝肝 肾、脑、心肾、脑、心 肌肉、皮肤肌肉、皮肤 脂肪结缔组织脂肪结缔组织 再分布再分布: : redistribution药物药物血浆血浆蛋白蛋白结合型结合型药物药物+有活性，有活性，可转运可转运暂时丧失活性，暂时丧失活性，储存型不被转运储存型不被转运血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率竞争性置换竞争性置换 双香豆素双香豆素 保泰松保泰松 （三）代谢（三）代谢

12、metabolism 生物转化生物转化 biotransformation 药药物物 极性极性 水溶性水溶性 酶酶排泄排泄结合结合化学结化学结构改变构改变( (生物转生物转化化, ,代谢代谢) ) 活活化化失失活活氧化氧化还原还原水解水解酶酶药物代谢酶药物代谢酶 肝药酶肝药酶1.1.选择性低选择性低2.2.个体差异大个体差异大3.3.变异性变异性 可被诱导或抑制可被诱导或抑制酶诱导剂酶诱导剂( (enzyme inducer) ) 使酶活性使酶活性 如苯巴比妥如苯巴比妥酶抑制剂酶抑制剂( (enzyme inhibiter) ) 使酶活性使酶活性 如西米替丁如西米替丁药酶诱导剂药酶诱导剂: :

13、使肝药酶使肝药酶活性增强或合成加速，活性增强或合成加速，可加速自身或合用药可加速自身或合用药物的代谢，使药效降物的代谢，使药效降低，产生耐受性及停低，产生耐受性及停药敏化现象等。药敏化现象等。药酶抑制剂药酶抑制剂: :抑制肝抑制肝药酶活性，减慢合用药酶活性，减慢合用药物在肝内的生物转药物在肝内的生物转化，使其血药浓度增化，使其血药浓度增高，作用加强，甚至高，作用加强，甚至出现毒性反应。出现毒性反应。（四）排泄（四）排泄 excretion药物的药物的排泄排泄重吸收重吸收: :脂溶性高、极性低、脂溶性高、极性低、 非解离型多，重吸收非解离型多，重吸收 PH: PH: 改变疗效或排出改变疗效或排出

14、( (链霉素链霉素PHPH , ,抗菌作用抗菌作用 ) ) 肾肾脏脏滤过滤过: : 被动转运被动转运分泌分泌: : 主动转运主动转运 竞争性抑制竞争性抑制. .药物经肾浓缩，在药物经肾浓缩，在尿中浓度很高，可治尿中浓度很高，可治疗泌尿道感染，疗泌尿道感染，( (如链如链霉素霉素) )或不良反应或不良反应( (如如磺胺药肾脏损害磺胺药肾脏损害) )意义意义 : :. .改变改变PHPH可使疗效可使疗效增加或排出增加增加或排出增加, ,如如碱化尿液可使氨基苷碱化尿液可使氨基苷类的抗菌作用增强类的抗菌作用增强, ,巴比妥类中毒时巴比妥类中毒时, ,碱碱化尿液可加速其排出化尿液可加速其排出. .肾功能

15、不良时，肾功能不良时，慎用或禁用经肾慎用或禁用经肾排泄的药物排泄的药物 2 2胆汁胆汁: : 四环素、利福四环素、利福 平、红霉素治疗胆道感染平、红霉素治疗胆道感染 重吸收重吸收 肝肠循环肝肠循环 药物自胆汁药物自胆汁 肠肠 门静脉门静脉 血循环血循环 意义意义: :. . 治疗胆道感治疗胆道感染。染。 . .有肝肠循环药有肝肠循环药物，作用明显延长，中物，作用明显延长，中止肝肠循环，促进药物止肝肠循环，促进药物排出，可解毒排出，可解毒( (如如 强心苷强心苷) )。 3.3.其它其它: : 肺、乳汁、唾液肺、乳汁、唾液肺肺 挥发性药物挥发性药物乳汁乳汁 偏酸性，弱碱性药偏酸性，弱碱性药物物(

16、 (吗啡、丙基硫氧嘧啶吗啡、丙基硫氧嘧啶) )易自乳汁排出，哺乳期妇易自乳汁排出，哺乳期妇女慎用或禁用。女慎用或禁用。第二节第二节 速率过程速率过程 rate process动力学过程动力学过程kinetic process一、体内药量变化的时间过程一、体内药量变化的时间过程临床上常用药时曲线表示临床上常用药时曲线表示血浓度血浓度( (药效药效) )随时间变化随时间变化的关系的关系曲线包括潜伏期、高峰期、曲线包括潜伏期、高峰期、持续期和残留期。持续期和残留期。有效浓度有效浓度效效应应达峰浓度Cmax维持时间维持时间药时曲线药时曲线代谢排泄代谢排泄吸吸收收分分布布曲线的各点是药物在曲线的各点是药

17、物在体内吸收、分布与消体内吸收、分布与消除平衡的结果除平衡的结果. .曲线下面积曲线下面积AUC 表示表示药物进入体循环药量药物进入体循环药量 药物消除过程中血药浓度是药物消除过程中血药浓度是一个随时间而变化的动力学一个随时间而变化的动力学过程过程 变化的速率是核心问题变化的速率是核心问题 消除过程中血药浓度的衰减消除过程中血药浓度的衰减规律规律消除动力学消除动力学 elimination kinetics 一级速率一级速率( (恒比消除恒比消除 first-order kinetics) : ) : 药物消除药物消除( (转运转运) )的速率与血的速率与血药浓度的一次方成正比，可药浓度的一次

18、方成正比，可用数学公式用数学公式dc/dt= -KC表示表示是大多数药物的消除方式。是大多数药物的消除方式。二、速率类型二、速率类型零级零级速率速率( (恒量消除恒量消除 zero-order kinetics): ): 药物消除药物消除( (转运转运) )的速率与血的速率与血药浓度的零次方成正比，药浓度的零次方成正比，dc/dtdc/dt= -K= -K，是体内药量超，是体内药量超过机体消除能力极限时的消过机体消除能力极限时的消除方式。除方式。速率类型速率类型一级动力学一级动力学 恒比消除恒比消除 0.2/0.2/h h时间时间 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 浓度浓度100

19、 80 64 51.2 41 32.8 100 80 64 51.2 41 32.8 mg/ml1000 800 640 512 410 3281000 800 640 512 410 328零级动力学零级动力学 恒量消除恒量消除 2020mg/hmg/h时间时间 0 1 2 3 4 50 1 2 3 4 5浓度浓度100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 mg/ml1000 980 960 940 920 1000 980 960 940 920 900 900 t t1/21/2浓度浓度100 2.5100 2.5 h h 1000 50 h1000 50 h

20、t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2一级与零级消除比较一级与零级消除比较类类型型一一级级衰衰减减方方式式 半半衰衰期期肝肝药药酶酶零零级级血浓血浓度下度下降降消除消除药量药量/ /时间时间 给给药药剂剂量量不良不良反应反应发生发生率率恒恒比比不饱不饱和和不不变变快快少少小小低低恒恒量量饱和饱和变变 慢慢多多大大高高三、药动学模型（自学）三、药动学模型（自学） 房室是一个假设的空间房室是一个假设的空间 目的是使生物系统简单化，目的是使生物系统简单化，便于分析药物在体内过程便于分析药物在体内过程 多数药物符合二室模型多数药物符合二室模型四、药动学参数及其意义四、药动学参数及其意义1.生

21、物利用度生物利用度bioavailability，F 绝对生物绝对生物利用度利用度F相对生物相对生物利用度利用度FAUC(血管外给药）血管外给药）=AUC(血管内给药）血管内给药）AUC(供试药）供试药）AUC(对照药）对照药）100%100%100%100% 特点及意义特点及意义: : 1).F 1).F受制剂受制剂( (晶型、赋形晶型、赋形剂、生产工艺等剂、生产工艺等) ) 、膜通透性、膜通透性、首过效应等影响。首过效应等影响。 2).F2).F影响血药浓度，从而影响血药浓度，从而影响药效和毒性。影响药效和毒性。 3).3).是评价制剂优劣的主是评价制剂优劣的主要参数之一。要参数之一。 生

22、物利用度生物利用度F2.表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution Vd)理论上药物均匀分布应占理论上药物均匀分布应占有的容积有的容积VdVd(L/Kg)(L/Kg)D(D(体内药量体内药量)/)/C(C(血药浓度血药浓度) ) 意义意义: :1 1、了解药物在体内分布、了解药物在体内分布2 2、计算体内药物总量或计算体内药物总量或给药量给药量 A A（药物总量）（药物总量）CoCoVdVdOther tissue sinkse.g. adiposeHydrophilic,and high MW or protein-boundHydrophili

23、c, low MW or freeHydrophobic, Low MW or free 45 L1020 L40 LCapillary walls/endothelium in peripheryCellmembranesCellsBrainInterstitial fluidof tissuesCirculation.40 L3.3.半衰期半衰期 ( plasma half-life, t1/2) 血浆药物浓度下降一半血浆药物浓度下降一半所需的时间所需的时间1.1.反映药物消除快慢反映药物消除快慢2.2.按半衰期给药经按半衰期给药经5 5个个t t1/21/2血药浓度达到稳态血药浓度达到稳

24、态, ,一次一次用药后经用药后经5 5个个t t1/21/2体内药量体内药量消除消除95%95%3.3.药物分类，决定给药间药物分类，决定给药间隔时间隔时间4.4.肝肾功能肝肾功能 t t1/21/21 12 20.50.50.750.750.8750.8750.940.940.970.97多次给药的多次给药的药时曲线药时曲线 连连续续给给药药的的药药时时曲曲线线血血浆浆药药物物浓浓度度剂量剂量 间隔时间间隔时间A 剂量改变剂量改变 间隔时间不变间隔时间不变B 剂量不变剂量不变 间隔时间改变间隔时间改变C 单位时间给药单位时间给药 量不变量不变 D 首剂加倍首剂加倍1.1.给药间隔时间不变，给

25、药剂量影给药间隔时间不变，给药剂量影响响CssCss的高低和波动大小，但达的高低和波动大小，但达CssCss的时间不变。的时间不变。2. 2. 每日总量不变，达每日总量不变，达CssCss时间和坪时间和坪值高低均不变，缩短给药间隔，可值高低均不变，缩短给药间隔，可减少血药浓度波动。减少血药浓度波动。3.3.首剂加倍，可在一个首剂加倍，可在一个t1/2 t1/2 达达CssCss 。4.4.给药间隔给药间隔t1/2t1/2,t1/2,血药浓度波动大，血药浓度波动大，有相当时间血浓度过低不起作用。有相当时间血浓度过低不起作用。 影响药物作用的因素影响药物作用的因素 第四章第四章药物方面药物方面 剂

26、量、剂型、生物利用度、剂量、剂型、生物利用度、给药途径、给药方法给药途径、给药方法( (时时间、次数间、次数 联合用药及药物相互作联合用药及药物相互作用用机体方面机体方面 1 1 生理因素生理因素 年令性别，年令性别， 肝肾功能肝肾功能2 2 心理因素心理因素 精神因素、精神因素、 营养状态营养状态3 3 病理状态病理状态 疾病疾病4 4 遗传因素遗传因素 代谢酶异常代谢酶异常 个体差异个体差异5 5 昼夜节律昼夜节律 体温、血压、体温、血压、 激素、酶的活性激素、酶的活性6 6 机体对药物反应性改变机体对药物反应性改变 耐受性耐受性 、依赖性、耐药性、依赖性、耐药性耐受性：耐受性：连续用药后

27、，机连续用药后，机体对药物反应体对药物反应快速耐受性快速耐受性: :短期内产生，短期内产生，耐药性：耐药性：也称抗药性，病也称抗药性，病原体及肿瘤细胞对化学治原体及肿瘤细胞对化学治疗药物的敏感性降低。疗药物的敏感性降低。依赖性依赖性: : 连续用药后病人连续用药后病人对药物产生依赖对药物产生依赖, , 包括精包括精神上的依赖神上的依赖( (习惯性习惯性) )和躯和躯体性依赖，也称体性依赖，也称成瘾性，成瘾性，停药后会出现严重的生理停药后会出现严重的生理机能紊乱，产生戒断现象机能紊乱，产生戒断现象思考题思考题 1.1.药物转运的基本规律及药物转运的基本规律及特点，可受哪些因素的影响特点，可受哪些

28、因素的影响? ? 2. 2.何为首过消除？对临床何为首过消除？对临床用药有何意义？用药有何意义？ 3.3.影响药物吸收、分布的影响药物吸收、分布的因素是什么？并举例说明。因素是什么？并举例说明。4.4.何为肝药酶？酶诱导剂和抑何为肝药酶？酶诱导剂和抑制剂有何临床意义。制剂有何临床意义。5.5.药物在体内转运和转化速率药物在体内转运和转化速率的类型及其特点是什么？的类型及其特点是什么？6.6.简述药动学的参数及其临床简述药动学的参数及其临床意义。意义。药物浓度药物浓度mg/mlmg/ml清除率清除率ml/minml/min消除速率消除速率RE RE 药量药量/ /时间时间消除消除率率ERER)

29、) 时间时间( (分分) )0 01 11 12 2100mg100mlC=11010ml1 110=1010=10mg 100-90 100-90 /100=0.1/100=0.190mg100mlC=0. 981mg100mlC=0. 8172.9mg100mlC=0.72 92 23 33 34 41010ml1010ml1010ml0.90.910=910=9mg 1 110=1010=10mg 1 110=1010=10mg 90-81 90-81 /90=0.1/90=0.181-81-72.9/81=0.172.9/81=0.172.9-65.6 72.9-65.6 /72.9=0.1/72.9=0.1