重组蛋白质药物研究现状及进展课件.pptx

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1、42Part免疫学与生物技术重组蛋白质药物研究现状及进展汇报人：CONTENTS一 概概 述述二 医药生物技术及生物技术药物医药生物技术及生物技术药物三 蛋白质药物发展的历史沿革及分类蛋白质药物发展的历史沿革及分类四 重组蛋白质药物的修饰重组蛋白质药物的修饰目录一、概述生物技术（生物技术（biotechnologybiotechnology）是以生命科学为基础，用先进）是以生命科学为基础，用先进的科学原理和工程技术为手段，应用生物体（微生物、动植的科学原理和工程技术为手段，应用生物体（微生物、动植物组织）或其组成部分来加工生物材料，为人类生产所需的物组织）或其组成部分来加工生物材料，为人类生产

2、所需的产品或达到某种目的的技术。产品或达到某种目的的技术。 生物生物 传统生物技术：酿酒、制醋等传统生物技术：酿酒、制醋等 技术技术 工业生物发酵技术：抗生物发酵、工业生物发酵技术：抗生物发酵、aaaa发酵等发酵等 分类分类 ：基因基因/蛋白质蛋白质/ /细胞细胞/ /酶酶/ /发酵工程。发酵工程。二、医药生物技术及生物技术药物生物技术疫苗生物技术疫苗2重组蛋白质药物重组蛋白质药物和治疗性标本和治疗性标本13基因药物基因药物及基因治疗及基因治疗细胞治疗及干细胞治疗细胞治疗及干细胞治疗42131、重组蛋白质药物和治疗性抗体从疾病发生机制角度分析，当体内行使特定功能的任何蛋白发生突变从疾病发生机制

3、角度分析，当体内行使特定功能的任何蛋白发生突变或异常时，或当机体某种蛋白浓度过高或过低时，都会导致相应疾病或异常时，或当机体某种蛋白浓度过高或过低时，都会导致相应疾病的发生。的发生。广义的蛋白质药物包括所有化学本质为蛋白质的产品：生长因子广义的蛋白质药物包括所有化学本质为蛋白质的产品：生长因子/细胞细胞因子、激素、抗体及抗体相关分子、部分疫苗等。因子、激素、抗体及抗体相关分子、部分疫苗等。临床应用方面，治疗性蛋白已经为各种威胁人类生命的重大疾病提供临床应用方面，治疗性蛋白已经为各种威胁人类生命的重大疾病提供了必需的治疗，如胰岛素（糖尿病）、促红细胞生成素（肾衰竭）、了必需的治疗，如胰岛素（糖尿

4、病）、促红细胞生成素（肾衰竭）、IFN（肝炎）等。（肝炎）等。2、生物技术疫苗目前新疫苗开发面临巨大挑战：目前新疫苗开发面临巨大挑战： （1）医学上高度需要但技术上可行性较低的矛盾困扰着治疗性疫苗）医学上高度需要但技术上可行性较低的矛盾困扰着治疗性疫苗的进展，也对已知致病原的预防性疫苗研制成功构成障碍。的进展，也对已知致病原的预防性疫苗研制成功构成障碍。 （2）疫苗多为病原体组分、病毒样颗粒或大分子蛋白，且单产品生）疫苗多为病原体组分、病毒样颗粒或大分子蛋白，且单产品生产量较大。产量较大。 （3）目前应用的预防性疫苗的使用对象是健康人群，多用于儿童。）目前应用的预防性疫苗的使用对象是健康人群，

5、多用于儿童。在法规上也不断提出更高要求。在法规上也不断提出更高要求。3、基因药物及基因治疗基因基因 药物也称为核酸药物，泛指化学本质为核酸具有基因活性的产品，药物也称为核酸药物，泛指化学本质为核酸具有基因活性的产品，如基因治疗、反义寡核苷酸、非编码如基因治疗、反义寡核苷酸、非编码RNA等。等。基因治疗是指将基因治疗是指将 正常基因或有治疗作用的基因导入人体以纠正基因缺正常基因或有治疗作用的基因导入人体以纠正基因缺陷或发挥治疗作用的新疗法，包括陷或发挥治疗作用的新疗法，包括基因导入基因导入、基因置换、基因矫正。、基因置换、基因矫正。反义反义RNA指与指与mRNA互补，能抑制与疾病发生直接相关基因

6、表达的互补，能抑制与疾病发生直接相关基因表达的RNA。反义。反义RNA可以封闭基因表达，特异性强、操作简单、安全性好、可以封闭基因表达，特异性强、操作简单、安全性好、靶基因范围广等特点，能够治疗基因突变或基因过度表达导致的基本。靶基因范围广等特点，能够治疗基因突变或基因过度表达导致的基本。非编码非编码RNA是实验室中强大的实验工具。利用具有同源性是实验室中强大的实验工具。利用具有同源性的双链的双链RNA（dsRNA）诱导序列特异性目标基因的沉寂，）诱导序列特异性目标基因的沉寂，迅速阻断基因活性。迅速阻断基因活性。常用的常用的ncRNA包括：小干扰包括：小干扰RNA（siRNA）、短发夹）、短发

7、夹RNA（shRNA）和微小）和微小RNA（miRNA）。）。4 4、细胞治疗及干细胞治疗、细胞治疗及干细胞治疗与小分子化合物药物及大分子蛋白类药物相比，细胞治疗产品的大批与小分子化合物药物及大分子蛋白类药物相比，细胞治疗产品的大批量制备及可控性、进入体内的分布及安全性评价面临很大困难。量制备及可控性、进入体内的分布及安全性评价面临很大困难。干细胞如胚胎干细胞及可诱导的多能干细胞，有多种来源，如胚胎、干细胞如胚胎干细胞及可诱导的多能干细胞，有多种来源，如胚胎、脐带血、成人骨髓和外周组织等。脐带血、成人骨髓和外周组织等。1、干细胞强大的功能及多能发育、干细胞强大的功能及多能发育性给人类提供了广阔

8、思维；性给人类提供了广阔思维；2、其发育的不可预知性，特别是体内致、其发育的不可预知性，特别是体内致瘤性使人们担心其风险。瘤性使人们担心其风险。三、蛋白质药物发展的历史沿革及分类较早的蛋白质治疗产品主要来源于包括人或某些特定动物较早的蛋白质治疗产品主要来源于包括人或某些特定动物的血浆、体液或组织，代表性的如下：的血浆、体液或组织，代表性的如下： 与抗毒素相关的免疫血清疗法与抗毒素相关的免疫血清疗法 2 与内分泌激素相关与内分泌激素相关 3 与人血浆蛋白成分相关与人血浆蛋白成分相关 4 与促进造血及免疫调节相关与促进造血及免疫调节相关 5 与凝血酶或代谢酶相关与凝血酶或代谢酶相关11 1、应用蛋

9、白质的酶活性及调节活应用蛋白质的酶活性及调节活性进行治疗的蛋白质药物性进行治疗的蛋白质药物2 2、有特殊靶向活性的蛋白质治疗、有特殊靶向活性的蛋白质治疗药物药物4 4、用于诊断的重组蛋白质药物、用于诊断的重组蛋白质药物重组蛋白质药物的分类3 3、重组蛋白质疫苗、重组蛋白质疫苗四、重组蛋白质药物的生产重组蛋白质药物的修饰包括基因水平的生物学修饰、蛋白质水平的化重组蛋白质药物的修饰包括基因水平的生物学修饰、蛋白质水平的化学修饰。学修饰。（一）基因水平的生物学修饰（一）基因水平的生物学修饰基因组水平的生物学修饰是指对表达载体目标基因的基因组水平的生物学修饰是指对表达载体目标基因的DNA碱基进行定点碱

10、基进行定点突变、置换或删除，再通过工程细胞生物合成，达到对重组蛋白质的突变、置换或删除，再通过工程细胞生物合成，达到对重组蛋白质的氨基酸序列修改的目的。氨基酸序列修改的目的。 （二）蛋白质水平的化学修饰（二）蛋白质水平的化学修饰蛋白质水平的化学修饰是指利用化学手段对蛋白质直接进行的修饰。最蛋白质水平的化学修饰是指利用化学手段对蛋白质直接进行的修饰。最常见的是蛋白质的聚乙二醇交联（常见的是蛋白质的聚乙二醇交联（PEG化）。化）。PEG修饰蛋白是将活化的修饰蛋白是将活化的PEG分子链合到蛋白质分子表面，从而影响蛋分子链合到蛋白质分子表面，从而影响蛋白质的空间结构，最终导致蛋白质各种生物化学性质的概

11、念。白质的空间结构，最终导致蛋白质各种生物化学性质的概念。PEG修饰蛋白质技术的特点（1 1）半衰期延长半衰期延长：PEGPEG与蛋白质结合后，与蛋白质结合后，PEGPEG大分子的共价偶联，大分子的共价偶联，修饰产物分子量增加。药物在体内停留时间长，实现长效。修饰产物分子量增加。药物在体内停留时间长，实现长效。（2 2）安全性好安全性好：对：对PEG-4000PEG-4000的毒性研究显示，将该聚合物制成的毒性研究显示，将该聚合物制成10%10%的溶液，最高剂量是正常剂量的的溶液，最高剂量是正常剂量的10001000倍时，对小鼠兔等都是安全的。倍时，对小鼠兔等都是安全的。（3 3）PEGPEG

12、修饰物的免疫原性低修饰物的免疫原性低：PEGPEG本身免疫原性极地，与蛋白质本身免疫原性极地，与蛋白质药物结合后，修饰产物的免疫原性也降低，可减少药物与自身抗体药物结合后，修饰产物的免疫原性也降低，可减少药物与自身抗体的中和反应，减少药物通过免疫反应被清除的机会。的中和反应，减少药物通过免疫反应被清除的机会。（4 4）蛋白质与蛋白质与PEGPEG结合后，其蛋白质分子及构象并无实质性破坏结合后，其蛋白质分子及构象并无实质性破坏。生物相似药生物相似药仿制药，也称通用名药，指与商品名药在剂量、安全性和药力、质量、仿制药，也称通用名药，指与商品名药在剂量、安全性和药力、质量、作用以及适应症上相同的一种

13、仿制品。作用以及适应症上相同的一种仿制品。美国美国FDAFDA文件指出，能够获得文件指出，能够获得FDAFDA批准的仿制药必须满足以下条件：批准的仿制药必须满足以下条件： 和被仿制产品含有相同的生物活性成分和被仿制产品含有相同的生物活性成分 2 2 和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致 3 3 生物等效生物等效 4 4 质量符合相同的要求质量符合相同的要求 5 5 生产的生产的GMPGMP标准和被仿制产品同样严格标准和被仿制产品同样严格 仿制药的前提是专利过期，因此，也称非专利药或专利过期药。仿制药的前提是专利过期，因此，也称非专利药或专利过期药。1